La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema médico que sigue constituyendo un gran desafío, con un número cada vez mayor de casos y que encarece considerablemente los costes invertidos en atención médica. A pesar del irrefutable progreso obtenido en el manejo actual de pacientes con IC, tanto la mortalidad como la morbilidad debidas a esta dolencia son aún de magnitudes inaceptables, razón que justifica completamente la investigación en nuevas terapias. De forma paralela, algunos medicamentos ampliamente conocidos en la actualidad se utilizan en la práctica diaria a pesar de la falta de evidencia de ensayos clínicos a gran escala, con base en la firme convicción entre los facultativos de que pueden funcionar en pacientes con IC. Los anticoagulantes orales (ACO) son uno de los mejores ejemplos de tratamiento adyuvante en la IC, y su uso se remonta a hace más de 60 años. En los estudios observacionales europeos más recientes, se utilizaron ACO en el 43% de los pacientes con IC crónica estable1 y en el 39% de los pacientes a los que se dio el alta tras un episodio de descompensación2. De hecho, la afirmación hecha en 19503 de que los pacientes con IC congestiva son más propensos a sufrir complicaciones tromboembólicas (TE) que aumentan la morbilidad y la mortalidad causadas por la enfermedad fue el detonante para la introducción entonces de los ACO en el tratamiento de pacientes con IC, afirmación que sigue siendo todavía de gran actualidad. Desde entonces, hemos acumulado pruebas firmes de estudios epidemiológicos y fisiopatológicos que vinculan el síndrome de IC a un riesgo mayor de eventos TE desde una perspectiva clínica amplia, como el accidente cerebrovascular isquémico, la embolia pulmonar y otras complicaciones TE venosas o arteriales como el infarto agudo de miocardio y la muerte súbita cardiaca4, 5.

Los estudios epidemiológicos confirman de manera bastante uniforme el riesgo cada vez mayor de accidentes cerebrovasculares entre los pacientes de IC si se los compara con la población general. Un metaanálisis reciente de 26 estudios describe una incidencia de accidente cerebrovascular isquémico en el primer año de diagnóstico de IC de 18/1.000 personas, que es de 47/1.000 personas a los 5 años6. Al parecer, otros estudios confirman también un riesgo particularmente alto de accidente cerebrovascular durante la fase inicial tras el diagnóstico de IC4. Se estima que la IC ocupa el segundo lugar como causa de accidente cerebrovascular isquémico, después de la fibrilación auricular (FA), y causa más de 60.000 accidentes cerebrovasculares al año en Estados Unidos4. De acuerdo con la clasificación etiológica del accidente cerebral isquémico, tanto la IC sintomática con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida como el infarto de miocardio previo con FEVI reducida y la cardiomiopatía dilatada se consideran comorbilidades asociadas a alto riesgo de accidente cerebrovascular embólico (con un riesgo anual > 2%)7. El accidente cerebrovascular siempre se asocia a un resultado nefasto en estas poblaciones y la IC también aumenta el riesgo de complicaciones TE venosas. La trombosis venosa profunda puede estar presente en una proporción que oscila entre el 10 y el 20% de los pacientes con IC hospitalizados que no reciben profilaxis. Los fallecimientos relacionados con la IC se deben a embolia pulmonar en hasta un 10% de los casos8. Cabe destacar que muchos de los fallecimientos por IC que se clasifican inicialmente como muerte súbita e inesperada pueden tener su causa en una nueva oclusión coronaria debida a TE. En el estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), se indica que el infarto de miocardio confirmado en autopsia fue la causa del 40% del total de los casos de muerte súbita9. Aunque el riesgo de complicaciones TE está vinculado a la gravedad de la IC (y en particular en el caso de la FEVI reducida), hay análisis recientes de ensayos clínicos que reclutaron un espectro completo de pacientes con IC que parecen indicar que el índice de mortalidad debida a accidente cerebrovascular y relacionada con accidente cerebrovascular podría no tener relación con la magnitud del deterioro de la FEVI10. Quedaría por establecer en futuros estudios si los pacientes con supuesta IC y FEVI conservada también tienen alto riesgo de sufrir complicaciones TE.

La fisiopatología del aumento del riesgo de eventos TE en pacientes con IC se vincula tradicionalmente a tres elementos que constituyen la «tríada de Virchow»: anomalías en el flujo sanguíneo, en las paredes de los vasos sanguíneos y en los constituyentes sanguíneos5. La activación neuroendocrina típica del síndrome de IC puede contribuir también a alteraciones reológicas5. Recientemente se ha descrito una alta prevalencia de anemia y déficit de hierro entre los pacientes con IC11, lo que además puede predisponer a la trombosis12. Entre los mecanismos potenciales que subyacen a dicha asociación, los siguientes pueden desempeñar un papel importante en el síndrome de IC: la trombocitosis reactiva relacionada con déficit de hierro; el alto contenido de eritropoyetina presente a menudo en pacientes anémicos con IC y déficit de hierro, asociado a su vez al riesgo de trombosis, y el aumento de la agregación plaquetaria debido al estrés oxidativo y el estado de hipercoagulación asociado a la anemia12. Teniendo en cuenta todo esto, podríamos plantear la hipótesis de que el alto riesgo de trombosis puede ser un factor adicional que explique la alta morbimortalidad entre los pacientes con IC con déficit de hierro, así como los efectos beneficiosos de la reposición de hierro en esta población13.

Se puede concluir que los eventos TE, con una tasa anual de un 1-4%, deberían considerarse complicaciones clínicas relevantes en pacientes con IC, ya que causan un número considerable de eventos mórbidos que pueden empeorar los resultados en los pacientes. Por eso, muchos facultativos están tentados a iniciar el tratamiento con ACO para prevenir tales eventos, incluso aunque no esté debidamente respaldado por los resultados obtenidos en ensayos clínicos.

Las recientes guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)14 sobre el manejo de la IC recomiendan la administración de ACO a pacientes con IC sin contraindicaciones para anticoagulación que tengan FA permanente, persistente o paroxística. De forma similar, la nueva guía de la ESC sobre el manejo de la FA considera que la presencia de IC y FEVI reducida supone un factor de riesgo de accidente cerebrovascular y tromboembolia, y la terapia con ACO está generalmente indicada cuando hay FA15. Sin embargo, en la evaluación inicial deberían utilizarse siempre las escalas CHA2DS2-VASc y HAS-BLED para establecer la relación riesgo-beneficio entre iniciar y no iniciar el tratamiento con ACO15. Por otro lado, en pacientes con ritmo sinusal, la decisión es a menudo difícil, y las guías recomiendan la administración de ACO sólo en el caso de trombo intracardiaco o evidencia de tromboembolia sistémica14. En la práctica clínica, sin embargo, los ACO se administran con mayor asiduidad: entre el 10 y el 30% de los pacientes con IC sin FA reciben este tratamiento16. Debido a las potenciales complicaciones relacionadas con la administración de ACO y la falta de datos concluyentes obtenidos en los ensayos clínicos publicados hasta el momento, cualquier intento de investigar el problema de la eficacia de los ACO es oportuno y clínicamente relevante.

El estudio realizado por Avellana et al17 es de especial interés en este caso, puesto que refleja la situación real de la práctica diaria. Los autores estudian una cohorte de gran tamaño de pacientes no seleccionados con IC y FEVI reducida, incluidos en una red de investigación bien organizada y adecuadamente controlados y tratados. El estudio muestra que, de los pacientes con ritmo sinusal y sin indicaciones convencionales que apuntaran a la necesidad de administrar ACO, el 26% se encontraba en tratamiento con ACO. Además, es importante prestar atención a diversos hallazgos del estudio.

En primer lugar, la prescripción de ACO variaba enormemente entre los centros que participaron en el registro (algunos abandonaron completamente los ACO y otros los usaron en más del 50% de los casos), lo que refleja de nuevo una gran variedad de opiniones entre los facultativos en activo respecto a una terapia que no está recomendada por la ESC.

En segundo lugar, los pacientes a los que se administró ACO tenían la enfermedad ligeramente más avanzada, pero, sorprendentemente, menor prevalencia de hipertensión y diabetes, factores vasculares ampliamente reconocidos y tradicionalmente vinculados al alto riesgo de TE. Esto, «paradójicamente», dio lugar a una puntuación inferior en la escala CHA2DS2-VASC en los pacientes a los que se administró ACO, lo que indicaría que esta escala no es aún un factor clave para decidir si se suministran o no anticoagulantes a los pacientes en la práctica clínica. Por otro lado, se debe recordar que las dos escalas recomendadas en la actualidad para respaldar la necesidad de ACO (CHADS2 y CHA2DS2-VASC) se desarrollaron inicialmente para individuos con FA y nunca se han validado debidamente en pacientes con IC en ritmo sinusal. Puede ser que, para muchos facultativos, un ventrículo izquierdo dilatado que no se contrae debidamente, a menudo con un agrandamiento de la aurícula izquierda junto con síntomas de IC de moderada a grave, sea un indicio más importante para administrar anticoagulantes que otros factores vasculares debidamente establecidos. Con este fin, un estudio publicado recientemente por Pullicino et al18 evaluó cuál de los factores de riesgo vascular puede identificar a un subgrupo de pacientes con IC sin FA con una tasa de accidentes cerebrovasculares lo suficientemente alta para justificar la utilización de ACO. Los antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, diabetes y presión arterial sistólica alta (aunque no de hipertensión) se correlacionaron de manera independiente con una tasa elevada de accidentes cerebrovasculares, pero ni la edad ni el sexo parecían ser factores de riesgo18. La coincidencia de IC con accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio y diabetes previos comportaba un incremento de 6 veces en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero curiosamente la incidencia absoluta de accidente cerebrovascular en este subgrupo era de 2,4/100 pacientes-años, lo que en la opinión de los autores no justificaría totalmente el uso de anticoagulación18. Se necesitan más estudios para identificar prospectivamente los factores de riesgo de todas las complicaciones TE en pacientes con IC y así determinar de manera óptima un subgrupo que pueda beneficiarse de la administración de ACO.

Por último, cabe destacar por su primordial importancia que en este estudio los ACO no parecen tener ningún efecto favorable en la morbimortalidad. Aunque los pacientes en tratamiento con anticoagulantes tenían un riesgo menor de la variable compuesta de muerte cardiaca, trasplante cardiaco, revascularización coronaria y hospitalización cardiovascular, las tasas de mortalidad (incluida la tasa por muerte súbita) y accidente cerebrovascular fueron similares en pacientes con y sin tratamiento (tras utilizar la puntuación de propensión como covariable de ajuste)17. Los autores concluyen que sus resultados no respaldan la necesidad del uso generalizado de ACO en pacientes con IC y FEVI reducida en ritmo sinusal sin más indicaciones17. Estos resultados coinciden con los previamente publicados en tres ensayos clínicos aleatorizados: WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure), WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure) y HELAS (Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure)19, 20, 21. Ninguno de estos estudios indicaba resultados favorables a los ACO en pacientes con IC en ritmo sinusal, pero como se hicieron a pequeña escala (WASH, HELAS) o se interrumpieron prematuramente debido a un reclutamiento lento (WATCH)19, 20, 21, no se puede extraer conclusiones definitivas. En este contexto, los resultados del ensayo WARCEF (Warfarin versus Aspirin in patients with Reduced Cardiac Ejection Fraction), recientemente presentado, son de especial relevancia, por lo que procedemos a tratarlos brevemente22.

El objetivo del estudio WARCEF era comparar la eficacia de ácido acetilsalicílico (AAS) o la warfarina en cuanto al objetivo principal de muerte, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral en pacientes con IC, FEVI < 35% y ritmo sinusal22. El estudio utilizó un diseño a doble ciego y con doble simulación. A todos los pacientes se les administró warfarina o AAS, además de placebo de AAS o warfarina. El AAS se administró diariamente en una dosis de 325mg, y la dosis de warfarina se ajustó para mantener la razón internacional normalizada en 2-3,5. Un total de 2.305 pacientes participaron en el ensayo (media de edad, 61 años; el 80% varones, la mayoría en clase funcional II y III de la New York Heart Association; FEVI media del 25%). Se siguió a los pacientes durante un total de 4.045 pacientes-años en el grupo de la warfarina y 4.033 pacientes-años en el grupo del ácido acetilsalicílico. El seguimiento medio fue de 3,5 (1-6) años. Es importante destacar que los pacientes recibieron un tratamiento farmacológico óptimo y casi todos recibieron inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II y bloqueadores beta. No hubo diferencia significativa en la tasa de eventos del objetivo principal compuesto entre la warfarina (7,47%/año) y el AAS (7,93%/año) (hazard ratio [HR] = 0,93; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,79-1,10; p=0,40)22. Sin embargo, un análisis de la HR durante el seguimiento reveló un beneficio progresivo para la warfarina, que llegó a ser significativo a los 4 años. No hubo diferencia en la mortalidad de los dos grupos, pero la warfarina disminuyó significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico (warfarina, 0,72%/año; AAA, 1,36%/año; HR=0,52; IC95%, 0,33-0,82; p=0,005). La tasa de hemorragia grave fue superior entre los sujetos a los que se administró warfarina, principalmente por complicaciones gastrointestinales, pero no hubo una diferencia significativa con respecto a las hemorragias intracerebrales o intracraneales22. En definitiva, parece que los resultados obtenidos en el ensayo WARCEF no justificarían el uso generalizado de ACO en pacientes con IC en ritmo sinusal y FEVI muy deteriorada. Sin embargo, es prudente considerar que los ACO pueden ser beneficiosos para algunos subgrupos de pacientes con IC en particular. De cualquier manera, esperamos con gran interés posteriores análisis e informes sobre este trascendental ensayo.

La introducción en la práctica clínica de tres nuevos ACO (dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina, y rivaroxabán y apixabán, inhibidores orales del factor X activado), que tienen perfil de seguridad y farmacocinética favorables y además no requieren sistemáticamente supervisión de la coagulación, parece dar paso a una nueva etapa en la prevención de complicaciones TE. Los ensayos clínicos aleatorizados a gran escala que se han llevado a cabo recientemente han suministrado pruebas concluyentes de que estos ACO no son inferiores (rivaroxabán) o incluso son superiores (dabigatrán, apixabán) a la warfarina en la prevención de accidentes cerebrovasculares y embolia sistémica en pacientes con FA, sin un riesgo excesivo de complicaciones hemorrágicas graves23. Sin embargo, la experiencia acumulada con estos medicamentos en pacientes con IC todavía es muy escasa y se limita más que nada a pacientes con FA. Por otra parte, es necesario utilizarlos con cautela en pacientes con insuficiencia renal (especialmente en la población con IC) y hasta ahora no hay disponible ningún antídoto. Aunque parecen ofrecer una alternativa muy atractiva a los antagonistas de la vitamina K, antes de realizar recomendaciones se requiere la realización de estudios centrados en pacientes con IC.

El estudio de Avellana et al17 es una contribución importante al problema clínicamente actual y relevante de cómo prevenir los eventos TE en pacientes con IC. No cabe la menor duda de que se debe administrar ACO a los pacientes con FA, pero encontrar una solución para pacientes en ritmo sinusal y sin antecedentes de FA ya es más complicado. En líneas generales, tomando como base la información actualmente disponible, no se puede aconsejar el uso generalizado de ACO, pero la decisión final siempre deberá ser individualizada, comparando cuidadosamente todos los beneficios y factores de riesgo de TE con el riesgo potencial de dicho tratamiento.

El Dr. Ponikowski ha sido miembro del Consejo de Bayer. El Dr. Ponikowski y la Dra. Jankowska han recibido retribuciones de Pfizer y Boehringer por su participación en conferencias.

Agradecimientos

Este trabajo se financió con la beca NN 519654340 del Centro Nacional para la Ciencia, Polonia.

Autor para correspondencia: Department of Heart Diseases, Wroclaw Medical University, ul. Weigla 5, 50-981 Wroclaw, Polonia. piotrponikowski@4wsk.pl