La adipocyte fatty acid-binding protein (FABP4) o aP2 se expresa predominantemente en el tejido adiposo y es una de las proteínas más abundantes en el citoplasma de adipocitos y macrófagos1. En modelos animales, se ha observado que el déficit de FABP4 se asocia a una reducción de la lipólisis2 y protege de la hiperinsulinemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en modelos de obesidad inducida3, así como de la aterosclerosis en modelos de ratones con hipercolesterolemia4. Además, Furuhashi et al5 demostraron que un inhibidor de la FABP4 mejora el control de la diabetes mellitus tipo 2 y protege de la aterosclerosis en los ratones deficientes en apolipoproteína (apo) E. En el ser humano, se ha detectado FABP4 en la circulación6, pero todavía no se ha establecido claramente su función biológica. Las concentraciones de FABP4 circulante se asocian a variables antropométricas y a la distribución de la grasa corporal y están aumentadas en los sujetos con sobrepeso u obesidad, en comparación con las personas delgadas6. Paradójicamente, las concentraciones circulantes de FABP4 aumentan cuando se produce una pérdida profunda de masa adiposa inducida por la cirugía bariátrica7. Se ha propuesto que la FABP4 es un marcador del aumento de actividad lipolítica en esta situación. Además, se ha señalado que las concentraciones de FABP4 son un factor predictivo de la aparición de diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico, independiente de la obesidad y la resistencia a la insulina8, 9. Hay evidencias indirectas de que la FABP4 circulante podría intervenir en la resistencia a la insulina y la dislipemia aterógena y fomentar la inflamación10, 11. El aumento de la FABP4 circulante se ha asociado con un engrosamiento de íntima-media carotídea12, el número de arterias coronarias estenóticas13 y una mayor carga de placa coronaria evaluada mediante ecografía endovascular14. Además, una variante genética de la FABP4 se ha asociado a una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular (CV)15.

Teniendo en cuenta que las concentraciones plasmáticas altas de FABP4 podrían contribuir a producir alteraciones metabólicas y vasculares, está justificado investigar los mecanismos asociados con las reducciones de las concentraciones plasmáticas de FABP4. Son escasos los estudios que han abordado los efectos de los fármacos en las concentraciones circulantes de FABP4. En diabéticos, el tratamiento con tiazolidinedionas se ha relacionado con un aumento de las concentraciones de FABP415. El tratamiento con fenofibrato carece de efecto16, mientras que la administración de atorvastatina reduce las concentraciones de FABP4 en hiperlipémicos17. Pese a haberse observado que la FABP4 parece estar estrechamente relacionada con la adiposidad y la distribución de la grasa, los datos sobre las repercusiones que los cambios de estilo de vida tienen en la FABP4 son escasos. Se han demostrado reducciones de la FABP4 durante el periodo precoz de reinicio de la alimentación de mujeres con anorexia nerviosa, en paralelo con el aumento de peso y la ganancia simultánea de masa adiposa18. Un estudio19 ha propuesto que los cambios de las concentraciones de FABP4 permiten diferenciar entre la pérdida de peso corporal permanente y la transitoria en respuesta a la restricción de la dieta. Sólo en dos estudios, llevados a cabo en asiáticas sanas20 y niños obesos21, se ha investigado de manera prospectiva el impacto que la actividad física (AF) y la dieta tienen en la FABP4, y en ellos se ha demostrado que la reducción de peso está relacionada con la reducción de la FABP4. Sin embargo, en un estudio similar realizado en mujeres obesas con síndrome del ovario poliquístico, no se produjeron efectos en las concentraciones circulantes de FABP422.

Los niveles de AF en tiempo de ocio son bajos en los países del sur de Europa23, y se ha demostrado que el sedentarismo y la obesidad abdominal se asocian a un aumento del riesgo CV24. No se han realizado estudios sobre el efecto de un cambio integral de estilo de vida en las concentraciones de FABP4 en varones y mujeres adultos con riesgo CV elevado. Teniendo en cuenta el efecto de la FABP4 en los procesos metabólicos y vasculares, las acciones terapéuticas que lograran reducir su concentración tendrían gran interés clínico.

Se incluyó en el estudio a 140 pacientes, 105 varones y 35 mujeres, de 22 a 79 años de edad, con obesidad abdominal y un aumento del riesgo CV total, que acudían a una unidad de medicina vascular y metabolismo de nuestro hospital y participaban en un estudio prospectivo sobre el efecto de los cambios terapéuticos del estilo de vida en el riesgo CV25. Se recomendó a los pacientes que aplicaran un cambio terapéutico del estilo de vida centrado en el aumento de la AF durante el ocio, una nutrición adecuada y dejar de fumar. Se realizó una evaluación antes y después de un periodo de intervención de 1 año. Los criterios de inclusión fueron la presencia de obesidad abdominal (≥ 102cm en los varones; ≥ 88cm en las mujeres) y un aumento del riesgo CV total debido a diabetes mellitus tipo 2 o un riesgo CV total de entre el 5 y el 20% según la puntuación del Framingham Risk Score a 10 años. No se incluyó a los pacientes con antecedentes de enfermedad CV previa, neoplasia u otra enfermedad crónica grave. El tratamiento farmacológico habitual se mantuvo o se modificó según fuera necesario en función de las indicaciones clínicas.

Se realizó una evaluación completa con exploración física, antropometría, analítica de bioquímica general y examen vascular, antes y después del periodo de intervención, y se determinaron las concentraciones plasmáticas de FABP4 antes y después del seguimiento de 1 año. El estudio fue aprobado por el comité ético del hospital y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Se recomendó a los pacientes que siguieran una dieta de tipo mediterráneo. Se evaluó la dieta mediante cuestionarios de frecuencia de consumo y registros de recuerdo de 24 h durante 3 días. La AF en tiempo de ocio se evaluó con el cuestionario de Minnesota validado, adaptado para la población española, en la situación basal y tras 1 año de seguimiento. Se recomendó a todos los participantes que aumentaran su AF realizando actividades aeróbicas de intensidad baja a moderada durante 30-45 min, cinco veces por semana. Las actividades recomendadas fueron caminar a un ritmo moderado, bicicleta estática o nadar de forma recreativa. La AF se expresó en equivalentes metabólicos hora por semana (MET·h/sem). Los niveles de AF total se clasificaron como bajos (< 20 MET·h/sem), moderados (20-40 METh/sem) o altos (> 40 MET·h/sem) antes y después del seguimiento. Se clasificó a los pacientes en tres grupos según los cambios del nivel de AF tras el periodo de seguimiento correspondieran a aumento, mantenimiento o reducción de la AF.

El tabaquismo se determinó mediante cuestionarios estándar cuando estaba indicado. Se recomendó a los fumadores que dejaran de consumir tabaco y se les proporcionó apoyo farmacológico y psicológico en caso necesario. Se realizaron visitas de seguimiento médicas y de un dietista a intervalos de 4 meses.

Las concentraciones plasmáticas de FABP4 se determinaron con kits de ELISA comerciales (Bio Vendor Laboratory Medicine Inc., Brno, República Checa). La precisión de este análisis tiene unos coeficientes de variación del 5,3% la intraanalítica y del 3,9% la interanalítica. Los anticuerpos utilizados en el ELISA de FABP4 humana tienen alta especificidad para la FABP4 humana, sin que haya una reactividad cruzada detectable frente a FABP1, FABP2, FABP3 o FABP5 humanas.

Los parámetros bioquímicos estándar se determinaron con los métodos habituales. Se efectuaron determinaciones de colesterol, triglicéridos, apo A-1, apo B-100 y valores directos de colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad y colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad con el empleo de análisis enzimáticos e inmunoturbidimétricos (Spinreact, SA, España) adaptados al autoanalizador Cobas Mira Plus (Roche Diagnostics, España).

Las pruebas estadísticas y los correspondientes valores de p fueron bilaterales. En todos los casos, se consideró estadísticamente significativo un valor de p<0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, Estados Unidos). La normalidad de la distribución se evaluó con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se realizó una transformación logarítmica antes de los análisis cuando las variables presentaban una distribución asimétrica. Se utilizaron pruebas de correlación de Spearman para analizar las asociaciones bivariables entre los cambios de la FABP4 y los cambios de otras variables. Se utilizaron pruebas de correlación bivariables parciales para introducir un ajuste de las asociaciones bivariables en función de los cambios del peso o del índice de masa corporal. Los datos correspondientes a la evaluación basal y el seguimiento a 1 año se presentan en forma de media±desviación estándar o mediana [percentiles 25-75] para las variables continuas con distribución normal y para las variables continuas con distribución asimétrica, respectivamente, y en forma de frecuencias para las variables discretas. Las diferencias intragrupales observadas en las determinaciones de las variables realizadas antes y después del periodo de intervención se analizaron con una prueba no paramétrica para datos apareados, de Wilcoxon o de la χ2, según fuera apropiado. Los cambios de las variables se calcularon con los valores obtenidos en el seguimiento a 1 año menos los valores basales. Los efectos de la intervención en diferentes variables continuas comparando diferentes grupos se evaluaron mediante la comparación de los cambios de las variables con pruebas de la U de Mann-Whitney. Se utilizó un ANOVA para las comparaciones de la FABP4 entre fumadores y no fumadores en la situación basal.

Se realizaron análisis de regresión lineal múltiples escalonada retrógrada para identificar los cambios en variables que tenían una asociación significativa independiente con los cambios de la FABP4. No se incluyeron en el mismo modelo variables con un grado de asociación elevado (r>0,700; p<0,05). Los modelos incluyeron los cambios de la FABP4 como variable dependiente y los cambios de la apo A-1, los cambios de la AF y los cambios de las variables antropométricas como variables independientes. El modelo aceptado fue el que mostraba el valor más alto de R2 ajustada y el menor número de variables incluidas. Los parámetros finales se obtuvieron introduciendo las variables elegidas en un análisis lineal de regresión múltiple. Presentamos los valores del coeficiente B y su intervalo de confianza del 95% (IC95%).

En la Tabla 1 se presentan los valores basales y posteriores a la intervención de los parámetros antropométricos, AF, consumo de energía, lípidos y tratamiento farmacológico de los pacientes, distribuidos según la categoría de cambio de AF en la que se encontraban estos. Observamos que los cambios de las concentraciones de FABP4 circulante estaban inversamente relacionados con los cambios de la AF en el conjunto del grupo (r=−0,171; p=0,044) (Figura 1). Además, esta asociación entre AF y FABP4 se intensificó al excluir a los participantes sin cambios de la AF (r=−0,348; p=0,024) (Figura 1). Los incrementos de la FABP4 mostraron una correlación positiva con los incrementos de peso (r=0,211; p=0,012), perímetro de cintura (r=0,190; p=0,024) e índice de masa corporal (r=0,213; p=0,011) en el conjunto de todos los participantes. La asociación entre las reducciones de AF y FABP4 fue muy inferior, pero conservó la significación estadística tras introducir un ajuste respecto a los cambios del peso (r=−0,167; p=0,050) y el índice de masa corporal (r=−0,184; p=0,030). Los cambios de las concentraciones de FABP4 mostraron también correlación inversa con los cambios de las concentraciones de apo A-1 (r=−0,201; p=0,017) y correlación positiva con los cambios de las concentraciones de insulina (r=0,207; p=0,014) en el conjunto de todos los participantes. Todas estas asociaciones desaparecían en el grupo de pacientes con un aumento de la AF. Sin embargo, el grupo sin aumento de la AF mantuvo las asociaciones positivas entre los cambios de la FABP4 y los cambios de la insulina y las variables antropométricas.

Tabla 1. Características de los participantes en la situación basal y tras la intervención de 1 año en las distintas categorías de cambio de la actividad física

AF: actividad física; cHDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad; E: energía; MET·h/sem: equivalente metabólico hora por semana.

Los valores corresponden a media±DE o mediana [rango intercuartil] o frecuencias.

*p<0,05 para la comparación de los parámetros evaluados en la situación basal y en el seguimiento mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon para muestras apareadas en el caso de las variables continuas o mediante la prueba de la χ2 en el caso de las variables discretas, en cada categoría de evolución de la AF.

Figura 1. Asociación de los cambios de las concentraciones circulantes de FABP4 (valor de FABP4 en el seguimiento a 1 año menos valor de FABP4 basal) con los cambios de la actividad física (valor de MET·h/sem en el seguimiento a 1 año menos valor de MET·h/sem basal). Línea roja: participantes con cambios en la actividad física (n=42). Línea azul: todos los participantes (n=140). AF: actividad física; FABP4: adipocyte fatty acid-binding protein; MET·h/sem: equivalente metabólico hora por semana.

En la Figura 2 se presentan los cambios de las concentraciones circulantes de FABP4 en relación con las tres categorías establecidas según la modificación de la AF. El aumento de la AF redujo significativamente las concentraciones de FABP4 en comparación con el mantenimiento o incluso la reducción de la AF. Además, con independencia de las concentraciones iniciales de AF, el aumento de la AF, en comparación con la disminución, se asoció a una reducción media de 10,3 unidades en las concentraciones de FABP4 (p<0,015). La reducción de las concentraciones de FABP4 observada en el grupo con aumento de AF mostró asociación directa con la reducción de las concentraciones de apo B-100 (r=0,491; p=0,017) y colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (r=0,539; p=0,008).

Figura 2. Diagrama de barras en el que se muestran los cambios de las concentraciones circulantes de FABP4 (valor de FABP4 en el seguimiento a 1 año menos valor de FABP4 basal) en los grupos de pacientes con reducción (n=19), mantenimiento (n=98) o aumento (n=23) de la actividad física. AF: actividad física; FABP4: adipocyte fatty acid-binding protein. *p<0,05 para las comparaciones entre las distintas categorías de evolución de la actividad física.

Tal como se esperaba, en el grupo con reducción de la AF, el peso y el índice de masa corporal aumentaron significativamente (p=0,002 y p=0,020, respectivamente), y la misma tendencia se observó para el perímetro de cintura (p=0,123) (Tabla 1). Estos parámetros no se modificaron en el grupo con mantenimiento de la AF, mientras que en el grupo con reducción de la AF, el perímetro de cintura, el peso y el índice de masa corporal se redujeron significativamente (p=0,009, p=0,003 y p=0,004, respectivamente) (Tabla 1). Además, el aumento de los MET·h/sem presentó correlación inversa con las variaciones del peso (r=−0,407; p<0,001), el perímetro de cintura (r=−0,359; p<0,001) y el índice de masa corporal (r=−0,405; p<0,001). Sin embargo, en los pacientes con reducción del peso sin cambios de la AF (el grupo de AF mantenida), no se observaron cambios de las concentraciones circulantes de FABP4 tras el periodo de intervención (30,6 [IC95%, 25,9-35,2] μg/l en el seguimiento realizado a 1 año frente a 31,3 [IC95%, 27-35,6] μg/l en la situación basal; p=0,556). Los pacientes que aumentaron la AF sin cambio del peso presentaron una reducción de las concentraciones circulantes de FABP4 tras el periodo de intervención (28 [IC95%, 8,5-47,5] μg/l en el seguimiento realizado a 1 año frente a 34,7 [IC95%, 9,7-59,8] μg/l en la situación basal; p=0,046). El consumo calórico total no se modificó durante el estudio, con independencia del grupo de AF (Tabla 1). Los parámetros de la dieta no se asociaron significativamente a las modificaciones de la FABP4 (datos no presentados).

No hubo diferencias en las concentraciones de FABP4 entre fumadores y no fumadores (29,2 [IC95%, 24,9-33,4] frente a 29,6 [IC-95%, 26,7-32,5] μg/l; p=0,605) en la situación basal, y el hecho de dejar de fumar no se asoció a cambios en las concentraciones de FABP4 (p=0,541).

Por último, se realizó un análisis de regresión múltiple escalonado para evaluar los factores independientes predictivos del cambio de las concentraciones de FABP4. En el conjunto de todos los participantes, los cambios de la apo A-1 y la AF fueron los factores independientes asociados a los cambios de FABP4 (B=−0,166 [IC95%, −0,333 a −0,001], p=0,050, y B=−0,116 [IC95%, −0,212 a −0,019], p=0,019, respectivamente). Al excluir de los análisis a los participantes sin cambios en la AF, los cambios de la apo A-1 y la AF fueron también los factores independientes asociados a los cambios de FABP4 (B=−0,409 [IC95%, −0,812 a −0,006], p=0,016 y B=−0,206 [IC95%, −0,371 a −0,040], p=0,047, respectivamente). Los cambios de la AF fueron el principal factor contribuyente (15%) a los cambios de la FABP4. En todos los casos, los modelos generados mostraron que los cambios en cualquiera de los parámetros antropométricos medidos no se asociaban significativamente a los cambios de la FABP4.

Este estudio es el primero que muestra que un aumento de la AF, con independencia de la reducción de peso, durante un programa de cambio de estilo de vida terapéutico, conduce a una reducción de la FABP4 circulante en pacientes con riesgo CV. La reducción de peso se asoció también a una disminución de la FABP4. Los cambios en otros componentes del cambio de estilo de vida terapéutico, como tabaquismo y dieta, no contribuyeron a producir modificaciones de la FABP4. Nuestro grupo, al igual que otros, ha presentado ya datos que indican que la FABP4 se asocia a la masa adiposa corporal6, 11. Se ha señalado que los cambios de la FABP4 reflejarían la dinámica de la masa adiposa y el estado nutricional7, 18, 19. Dado que la AF se asoció también a una reducción del peso corporal en nuestro estudio, sería lógico considerar que la influencia de la AF en las concentraciones de FABP4 podría producirse a través de una reducción de la masa adiposa. Sin embargo, en nuestro estudio, la correlación inversa entre AF y FABP4 persistió tras introducir un ajuste respecto a la reducción del peso corporal. Además, los participantes en los que hubo una reducción del peso sin aumento de la AF no presentaron una modificación de las concentraciones de FABP4 y, a la inversa, los pacientes que aumentaron su AF sin alcanzar una reducción significativa del peso presentaron una disminución de las concentraciones de FABP4. En un análisis de regresión, sólo el cambio de la AF, de manera independiente de los cambios del peso, el perímetro de cintura y el índice de masa corporal, fue el factor determinante de los cambios de FABP4. Así pues, consideramos que el aumento de la AF reduce la FABP4 de manera independiente y adicional al efecto de la reducción de peso. En consonancia con nuestros resultados, Choi et al20 y también Reinher et al21 han puesto de manifiesto una reducción de las concentraciones de FABP4 tras el entrenamiento físico y la reducción de peso en un grupo de mujeres y de niños con obesidad, respectivamente, mientras que Möhlig et al22 no observaron cambios de la FABP4 después de una intervención de 4 meses sobre el estilo de vida en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Además, la FABP4 aumentó en el grupo con reducción de la AF, a pesar de que en este grupo hubo un aumento significativo del tratamiento con estatinas.

Los mecanismos por los que se producen los cambios de la FABP4 circulante continúan siendo desconocidos. Es interesante señalar que se ha observado que el entrenamiento de ejercicio de resistencia se asocia a un aumento de la acumulación de FABP4 en las fibras del músculo esquelético24, 26, probablemente como consecuencia de un aumento de la lipólisis en el tejido o tal vez porque una mayor retención de FABP4 en el tejido pueda comportar su reducción en el plasma.

Tal como se esperaba, las variaciones de la FABP4 mostraron una correlación directa con los aumentos de la grasa corporal y los parámetros de la función de la insulina. Es interesante observar que, en los pacientes con un aumento de la AF, estas correlaciones desaparecían, mientras que se observaban asociaciones intensas entre los cambios de la FABP4 y las variaciones del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad y la apo B-100. La asociación entre FABP4 y metabolismo lipídico se ha descrito ya con anterioridad. Nosotros hemos descrito una asociación entre la FABP4 y la dislipemia aterógena en pacientes con diabetes mellitus tipo 210.

Conocer los mecanismos que regulan las reducciones de la FABP4 circulante, como el aumento de la AF y la reducción del peso, permitirá introducir nuevas estrategias terapéuticas para prevenir el riesgo metabólico y vascular en los pacientes obesos.

El tamaño muestral del estudio es pequeño, lo cual impide una mejor participación de la AF en los efectos bioquímicos observados, debido a la limitación existente al realizar un análisis multivariable exhaustivo.

Este trabajo se financió mediante subvenciones del Fondo de Investigación Sanitaria (PI051954 y PI081409) y CIBER en Diabetes y Trastornos Metabólicos Asociados (ISCIII, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid, España).

Ninguno.

Recibido 6 Mayo 2011

Aceptado 18 Septiembre 2011

Autor para correspondencia: Unitat de Recerca de Lípids i Arteriosclerosi, Universitat Rovira i Virgili, Sant Llorenç 21, 43201 Reus, Tarragona, España. luis.masana@urv.cat