INTRODUCCION

Los pacientes intervenidos de cirugía cardiaca bajo circulación extracorpórea (CEC) con isquemia miocárdica global por pinzamiento aórtico presentan grados variables de disfunción ventricular transitoria en el postoperatorio inmediato en ausencia de infarto de miocardio1,2. Esta disfunción ventricular transitoria después de la CEC puede provocar un síndrome de bajo gasto cardiaco en el postoperatorio. La prevalencia del síndrome de bajo gasto postoperatorio es del 10% en los pacientes intervenidos. La tasa de mortalidad de los sujetos que desarrollan síndrome de bajo gasto alcanza el 17%3.

El tratamiento del síndrome de bajo gasto postoperatorio por disfunción miocárdica transitoria incluye la administración de fármacos inotrópicos positivos y vasodilatadores, el empleo del balón de contrapulsación y la utilización de dispositivos mecánicos de asistencia circulatoria2.

Los agentes inotrópicos más utilizados son los betaadrenérgicos y los inhibidores de la fosfodiesterasa III/IV4. Recientemente se ha introducido el levosimendán, un fármaco inotrópico positivo perteneciente al grupo de agentes que aumentan la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio5. La utilidad del levosimendán para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca se basa en un doble mecanismo de acción: la mejoría de la contractilidad miocárdica por sensibilización de la troponina C al calcio y la vasodilatación arterial y venosa sistémica, pulmonar y coronaria por activación de los canales del potasio ATP-sensibles de la fibra muscular lisa5. El levosimendán aumenta el gasto cardiaco, el flujo coronario y renal, y la frecuencia cardiaca (FC), y disminuye la precarga y la poscarga; ejerce un efecto antiarrítmico y es capaz de revertir el aturdimiento miocárdico5-10.

Varios estudios han demostrado la eficacia del levosimendán, tanto en la insuficiencia cardiaca de presentación aguda como en la insuficiencia cardiaca crónica descompensada8,11-13. La experiencia con levosimendán para el tratamiento del bajo gasto después de la CEC se limita a series cortas u observaciones clínicas aisladas, y no se han realizado estudios comparativos frente a otros fármacos inotrópicos8,14-18.

El objetivo primario del presente estudio es comparar a corto plazo los efectos hemodinámicos del levosimendán frente a la dobutamina en un grupo de pacientes con bajo gasto postoperatorio después de la CEC. Los objetivos secundarios son valorar la eficacia y la seguridad de ambos tratamientos, expresados como número de pacientes que normalizaron el índice cardiaco y número de sujetos excluidos del estudio por persistencia del cuadro de bajo gasto o aparición de efectos secundarios del tratamiento.

MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado y abierto en pacientes con bajo gasto después de cirugía cardiaca con CEC. A efectos del presente estudio se consideró bajo gasto postoperatorio a todo índice cardiaco < 2,2 l/min/m² con presión capilar pulmonar > 15 mmHg a pesar de un adecuado control del ritmo y en ausencia de isquemia miocárdica, disfunción valvular o taponamiento cardiaco.

Entre mayo de 2002 y noviembre de 2004 se incluyó en el estudio a un total de 50 pacientes consecutivos intervenidos con CEC que presentaron criterios de bajo gasto en las 4 h siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica. En todos los sujetos se obtuvo el consentimiento informado preoperatorio para participar en el estudio tras la aprobación del Comité Ético del centro y la posterior aprobación del Comité Ético de Investigación Clínica de Galicia. Se registraron los datos demográficos, el diagnóstico preoperatorio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo determinada mediante ecocardiografía transtorácica durante la semana previa a la intervención y la técnica quirúrgica realizada.

En los pacientes incluidos en el estudio, las técnicas anestésica y quirúrgica fueron similares. Durante la inducción se colocó un catéter de Swan-Ganz con determinación de gasto cardiaco continuo y saturación venosa mixta (Opti-Q CCO/SvO2, Abbott Laboratories, IL, Estados Unidos). La intervención quirúrgica se llevó a cabo con CEC e isquemia miocárdica global por pinzamiento aórtico y paro electromecánico del corazón mediante solución de cardioplejía fría hemática hiperpotasémica intermitente. Finalizada la intervención, los pacientes fueron trasladados a la unidad de reanimación posquirúrgica.

Los 50 pacientes con bajo gasto postoperatorio fueron divididos en 2 grupos de 25 sujetos. Un grupo recibió dobutamina (Dobutamina Abbott, EFG, Madrid, España) (grupo dobutamina, n = 25) en infusión continua de 7,5 μg/kg/min durante 24 h. Otro grupo recibió levosimendán (Simdax, Spoo, Finlandia) (grupo levosimendán, n = 25) en dosis de carga de 12 μg/kg en 15-20 min, seguido de una infusión de 0,2 μg/kg/min durante 24 h.

Se consideró que no cumplieron el protocolo de tratamiento inotrópico los pacientes que presentaron al menos uno de los siguientes eventos: a) reducción de la dosis o supresión del fármaco por efectos secundarios; b) continuación del tratamiento durante más de 24 h por la persistencia de los parámetros de bajo gasto, y c) necesidad de asociar otros fármacos inotrópicos o vasoactivos. La administración de digoxina, fluidoterapia y derivados hemáticos o diuréticos no se consideró como una falta de cumplimiento del protocolo.

Los datos hemodinámicos de los pacientes que no completaron el protocolo de tratamiento no fueron analizados en el estudio estadístico comparativo.

Tanto en los pacientes del grupo levosimendán como en los del grupo dobutamina se controlaron, de forma continua y durante las primeras 48 h del postoperatorio, la FC, la presión arterial media, la presión venosa central, la presión arterial pulmonar media, la presión capilar pulmonar, el gasto cardiaco, la saturación venosa mixta de oxígeno y la diuresis horaria. Se registró la presencia de arritmias en ambos grupos.

Inmediatamente antes de iniciar el tratamiento inotrópico y transcurridas 6, 12, 24 y 48 h se calcularon los siguientes parámetros: resistencia vascular sistémica, resistencia pulmonar arteriolar, volumen sistólico (VS), aporte y consumo de oxígeno.

El estudio estadístico se realizó mediante el programa SPSS de Windows, versión 10 (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). Los resultados numéricos se presentan como valor medio ± desviación estándar (DE). Se utilizaron las pruebas de la t de Student y de Mann-Whitney para comparar los valores medios observados. Los valores de p < 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. El tamaño de la muestra se determinó aplicando como criterio la obtención de un incremento del índice cardiaco > 20% respecto al valor basal después de 24 h de tratamiento, para un error α del 5% y un error β del 20%.

RESULTADOS

Cinco pacientes (20%) del grupo dobutamina fueron excluidos en las primeras 6 h de inicio del estudio. Las causas de exclusión fueron: persistencia de parámetros de bajo gasto que obligaron a incrementar la dosis de dobutamina o a asociar otro inotrópico (4 casos) e hipotensión arterial que precisó administración de fármacos vasoconstrictores (un caso). En los 20 pacientes que completaron el estudio se registró un fallecimiento en el postoperatorio tardío (> 15 días) por complicaciones respiratorias.

Cuatro pacientes (16%) del grupo levosimendán fueron excluidos del estudio durante la primera hora del tratamiento. La causa de exclusión fue la presencia de hipotensión arterial que obligó a reducir o suspender la perfusión de levosimendán y administrar agentes vasoconstrictores y otros inotrópicos positivos. En los 21 pacientes que completaron el protocolo se observó un fallecimiento tardío (> 15 días) por complicaciones respiratorias.

En la tabla 1 se muestran los datos clínicos y demográficos de todos los pacientes incluidos inicialmente en el estudio y, por separado, los parámetros correspondientes a los sujetos excluidos y a los que completaron el protocolo de tratamiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ellos.

Tanto la dobutamina como el levosimendán en las dosis administradas en este estudio indujeron un aumento estadísticamente significativo de la FC y el índice cardiaco (figs. 1 y 2). Sin embargo, este incremento fue superior y más prolongado en el grupo tratado con levosimendán. En la tabla 2 se presentan los valores de FC, índice cardiaco y VS en los pacientes que cumplieron el protocolo de estudio registrados basalmente, esto es, antes de comenzar el tratamiento inotrópico y transcurridas 6, 12, 24 y 48 h de instaurar la perfusión.

Fig. 1. Evolución del índice cardiaco durante el estudio. Dobutamina: grupo dobutamina; levosimendán: grupo levosimendán. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos.

Fig. 2.Evolución de la frecuencia cardiaca durante el estudio. Dobutamina: grupo dobutamina; levosimendán: grupo levosimendán. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos.

El levosimendán ejerció un efecto vasodilatador pulmonar y sistémico que se tradujo en una reducción de las resistencias y las presiones que incluso se mantuvo después de interrumpirse la administración del fármaco, mientras que la dobutamina no provocó cambios significativos (fig. 3). En la tabla 3 se representan los valores de presión arterial sistémica y pulmonar, venosa central y capilar pulmonar, así como las resistencias sistémica y pulmonar en situación basal y a las 6, 12, 24 y 48 h.

Fig. 3. Evolución de la presión arterial media durante el estudio. Dobutamina: grupo dobutamina; levosimendán: grupo levosimendán. *Diferencia estadísticamente significativa entre los grupos.

Tanto la dobutamina como el levosimendán aumentaron la saturación de oxígeno en la sangre venosa mixta; este incremento fue superior y más prolongado en los pacientes que recibieron levosimendán. En la tabla 4 se exponen los valores de saturación de oxígeno en sangre venosa mixta, aporte y consumo de oxígeno en los sujetos que completaron el protocolo de tratamiento.

Se observó la presencia de fibrilación auricular postoperatoria en 4 pacientes del grupo dobutamina y en 3 del grupo levosimendán (tabla 1). No se registraron arritmias ventriculares malignas en ningún paciente.

DISCUSION

El síndrome de bajo gasto postoperatorio por disfunción ventricular transitoria después de la CEC se caracteriza por un período inicial de mejoría de la función ventricular durante la primera hora después de finalizar la CEC, seguido de un deterioro que es máximo a las 4-5 h del postoperatorio y una recuperación paulatina que suele ser completa transcurridas 24 h1.

La disfunción miocárdica transitoria ocasionada por la isquemia debida al pinzamiento aórtico seguida de reperfusión constituye la base del aturdimiento miocárdico postoperatorio, en el que están involucrados la depleción de fosfatos de alta energía, la sobrecarga de calcio intracelular, la generación de radicales libres y las alteraciones de la microcirculación coronaria2.

El miocardio aturdido por isquemia-reperfusión responde al tratamiento con inotrópicos positivos, por lo que éstos constituyen el tratamiento de primera elección del síndrome de bajo gasto postoperatorio1,3,4.

Los agonistas betaadrenérgicos y los inhibidores de la fosfodiesterasa III/IV proporcionan mejoría hemodinámica precoz, pero favorecen la isquemia miocárdica y las arritmias e incrementan la mortalidad a medio plazo en pacientes no quirúrgicos con insuficiencia cardiaca5,19,20. Sin embargo, su uso en la cirugía cardiaca es habitual, ya que otros fármacos ­vasodilatadores o bloqueadores beta­ pueden estar contraindicados debido a la inestabilidad hemodinámica del postoperatorio inmediato2. El aturdimiento miocárdico, los agentes anestésicos y la vasodilatación e hipertermia secundarias a la respuesta inflamatoria asociada a la CEC contribuyen a esta inestabilidad21.

Hay pocos estudios sobre el uso del levosimendán en el postoperatorio de la cirugía cardiaca14-17. La dosis de carga y mantenimiento de levosimendán que utilizamos está dentro de los márgenes terapéuticos recomendados por la Sociedad Europea de Cardiología22. Optamos por una perfusión de 0,2 μg/kg/min, que corresponde al rango alto, porque el diseño de nuestro estudio se realizó en el último trimestre de 2001, cuando los trabajos preliminares contemplaban la administración de dosis más elevadas11 que en la actualidad22.

En nuestro estudio se ha elegido la dobutamina como inotrópico de control, ya que su efecto en el síndrome de bajo gasto después de la CEC ha sido descrito detalladamente22-24. La dosis de dobutamina que hemos utilizado es inferior a la utilizada por algunos autores23, similar a la de otros trabajos8,24-26, dentro del rango recomendado por la Sociedad Europea de Cardiología22 y superior a la utilizada en otros estudios27,28. Se optó por la dosis de 7,5 μg/kg/min porque es de uso habitual y similar a la empleada en los estudios en los que se comparan los efectos hemodinámicos del levosimendán con la dobutamina8.

El levosimendán y la dobutamina normalizaron el índice cardiaco, aunque el levosimendán proporcionó valores superiores. Sin embargo, el índice cardiaco en el grupo levosimendán aumentó más lentamente que en el grupo dobutamina. Esta respuesta retardada ha sido descrita en pacientes no quirúrgicos8. En otros estudios se ha observado que tanto en sujetos sin insuficiencia cardiaca como en enfermos intervenidos con CEC el aumento del índice cardiaco después de administrar levosimendán es más precoz7,16.

La mejoría del índice cardiaco tras el uso de levosimendán se debe a 2 mecanismos: a la vasodilatación evidente que produce (tabla 3) y al aumento de la contractilidad5. Esta disminución de las RVS no se compensa en algunos casos con el aumento del índice cardiaco y produce hipotensión. La administración de una dosis de carga es la causa de la mayor parte de esos episodios de hipotensión, a lo que contribuye el estado de vasodilatación debido a la respuesta inflamatoria después de la CEC21. Se ha publicado que el levosimendán disminuye de forma importante la concentración plasmática de citocinas proinflamatorias en el paciente con insuficiencia cardiaca crónica29. Sin embargo, este hecho no ha sido demostrado en pacientes quirúrgicos con CEC30.

Algunos trabajos han descrito la utilización del levosimendán en perfusión continua y sin dosis de carga para prevenir la hipotensión en pacientes quirúrgicos con bajo gasto y disfunción ventricular31.

En nuestro estudio valoramos siempre la presión arterial, en especial la presión arterial media (PAM). Esto se debe a que todos nuestros enfermos tienen insertado un catéter intraarterial que permite analizar de modo continuo la presión arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) y PAM. Por otro lado, la PAS y la PAD presentan variaciones continuas latido a latido, mientras que la PAM permanece más estable. Además, es frecuente un estado de vasodilatación sistémica secundario a la respuesta inflamatoria postoperatoria que se acompaña de una reducción de la PAD. Estos hechos determinan que la PAM guarde una relación más estrecha con la presión de perfusión, especialmente miocárdica, y sea utilizada de manera sistemática en el postoperatorio de cirugía cardiaca.

No hemos valorado la contractilidad en el postoperatorio, únicamente la hemos evaluado en el preoperatorio (tabla 1). La forma habitual de evaluar la contractilidad en la clínica es la valoración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mediante la realización de ecocardiografía. No realizamos esta técnica en el postoperatorio, puesto que la esternotomía reciente y la presencia de drenajes mediastínicos y a veces pleurales dificultan mucho la realización de la ecocardiografía transtorácica; no utilizamos la ecocardiografía transesofágica porque la mayor parte de nuestros enfermos estaban extubados a la finalización del estudio, y en el postoperatorio inmediato, en enfermos conscientes, extubados y sin grandes alteraciones hemodinámicas, la ecocardiografía esofágica está contraindicada.

La FC es un parámetro importante en el enfermo sometido a una cirugía cardiaca. Ambos fármacos aumentaron la FC. Sin embargo, el levosimendán provocó un incremento mayor y más prolongado en el tiempo, que se mantuvo incluso 24 h después de suspender el tratamiento. Por el contrario, la taquicardización inducida por la dobutamina cesó inmediatamente después de ser suprimida. La persistencia de los efectos del levosimendán se debe a las propiedades farmacocinéticas de sus metabolitos, en especial la molécula OR-1896, que posee un perfil farmacodinámico idéntico al de levosimendán, con una semivida aproximada de 80 h y una duración de acción de 2 semanas5,6,8,31,32.

El levosimendán provocó una reducción precoz y mantenida de las presiones sistémica, pulmonar, venosa central y capilar pulmonar paralela al descenso de las resistencias sistémica y pulmonar arteriolar. Al igual que otros autores, no observamos una acción selectiva de vasodilatación pulmonar15,33.

La precarga de ambos ventrículos disminuyó significativamente en el grupo levosimendán desde el inicio del tratamiento. Este efecto se acompañó durante las primeras horas de una reducción del VS, por lo que el aumento inicial del índice cardiaco es dependiente de la frecuencia. Probablemente, la vasodilatación arterial y venosa, unida a la extravasación de líquido al intersticio debida a la reducción de la presión coloido-oncótica y al aumento de la permeabilidad por la respuesta inflamatoria post-CEC, condiciona una hipovolemia relativa que explica la reducción inicial del volumen sistólico. El aumento precoz del índice cardiaco sin cambios en el volumen sistólico ha sido previamente descrito en sujetos tratados con levosimendán7. Transcurridas las primeras horas de tratamiento se observa un incremento significativo del volumen sistólico, debido al aumento de contractilidad y a la reposición de volemia, que contribuye a un mayor incremento del índice cardiaco.

La presencia de fibrilación auricular postoperatoria fue similar en ambos grupos (tabla 1), aunque el reducido número de sujetos no permitió mostrar diferencias estadísticamente significativas.

En cuanto a los parámetros de oxigenación, el aporte de oxígeno aumentó en ambos grupos de modo paralelo al índice cardiaco, mientras que el consumo de oxígeno no se modificó significativamente. Este hecho puede deberse a que los enfermos incluidos en el estudio presentaban parámetros de bajo gasto, pero ninguno presentaba isquemia tisular.

CONCLUSIONES

La dobutamina y el levosimendán son fármacos eficaces para tratar el síndrome de bajo gasto después de la cirugía cardiaca. Ambos fármacos aumentan la FC. El aumento del gasto inducido por levosimendán responde a un triple mecanismo vasodilatador, inotrópico y cronotrópico positivo que se mantiene después de la supresión del fármaco. El efecto vasodilatador del levosimendán es inespecífico y administrado en bolo puede provocar hipotensión. La hipotensión arterial inducida por el levosimendán podría evitarse con la eliminación de la dosis de carga, mientras que los efectos hemodinámicos favorables se podrían obtener comenzando con una infusión continua.

Véase editorial en págs. 309-12

Correspondencia: Dr. J. Álvarez.

Servicio de Anestesiología. Hospital Clínico Universitario.

Travesía Choupana, s/n. 15706 Santiago de Compostela. España.

Correo electrónico: julian.alvarez.escudero@sergas.es

Recibido el 13 de julio de 2005.

Aceptado para su publicación el 26 de enero de 2006.