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En este número de Revista Española de Cardiología, Navas et al.1 presentan una importante serie de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), de los cuales se estudia el estado genético en relación con los principales genes de la HAP, BMPR2, KCNK3 y TBX4, y la posible influencia de las mutaciones detectadas en su estado clínico. En 2000, en un consorcio internacional de HAP, se identificó el BMPR2 como el principal gen predisponente de la HAP y desde entonces se han identificado y recogido más de 300 mutaciones en extensos estudios colaborativos2,3. En este estudio se informa de nuevas mutaciones en BMPR2, lo que no es sorprendente porque hasta ahora se habían realizado pocas investigaciones sobre este gen en España. Además, las mutaciones descritas previamente están dispersas por toda la secuencia de codificación del gen, con ciertas características concretas descritas sobre las mutaciones localizadas en la cola citoplásmica del receptor4. Es interesante señalar que la tasa de mutación perjudicial en BMPR2 encontrada en las formas familiares de HAP es menor que la observada en estudios europeos publicados (el 50 frente al 84%)5 y se han detectado las mutaciones con los mismos métodos que los utilizados en otros centros europeos. Esta serie de pacientes incluye formas de HAP pediátrica y del adulto (aunque en el artículo no se dan detalles sobre la distribución por edades). Las formas pediátricas de HAP también se pueden relacionar con mutaciones en ACVRL1 responsables de la telangiectasia hemorrágica hereditaria y la enfermedad puede pasar inadvertida en el momento de presentación de la HAP en la infancia; algunos autores han identificado familias con una forma no identificada de telangiectasia hemorrágica hereditaria que causa HAP en la infancia6. Esta diferencia también se puede deber a los criterios usados para definir las formas familiares.

Algunos autores también han examinado genes recientemente identificados en relación con la HAP. Se encontró una mutación en KCNK3 (alias Task-1) después de la secuenciación inicial del exoma en un caso no resuelto de HAP familiar y en investigaciones posteriores de HAP familiar e idiopática7. Este fue el primer gen involucrado en la HAP que no pertenece a la vía de señalización de proteínas morfogenéticas óseas dado que KCNK3 es un canal de potasio de 2 poros, dependiente del pH. Todas las mutaciones missense o mutaciones de aminoácido descritas inicialmente se encontraron en el bucle extracelular o en el dominio N-terminal intracelular del canal. La media de edad de inicio de la HAP en los pacientes portadores de variantes del KCNK3 en la actual serie es de 17,5 ± 10 años, lo que sugiere un inicio en la infancia en, al menos, 1 de cada 3 pacientes portadores. Las 2 variantes missense probablemente afectan, según el análisis informático, la función del gen. Aún es más sorprendente que uno de los portadores sea homocigoto a la mutación missense y presente una forma grave de enfermedad aunque no se indica la edad de inicio. Esta observación es realmente excepcional y debería impulsar a llevar a cabo investigaciones clínicas y farmacológicas del paciente para comprender mejor el papel del canal en la HAP. En ratones, la alteración bialélica del gen Task-1 no es mortal porque las subunidades del Task-3 compensan la ausencia de la subunidad Task-18. El estudio de Navas et al.1 es el primero que describe variantes missense en la HAP desde la descripción de las mutaciones en KCNK3 en 2013.

Es interesante señalar que las 3 variantes de TBX4 también se observaron en esta amplia serie de pacientes con HAP. Las variantes de TBX4 identificadas son variantes missense o una inserción en el marco de un único aminoácido que no se pueden considerar mutaciones que causan la enfermedad hasta que se realicen estudios funcionales que permitan demostrar la función del factor de transcripción mutado, por lo menos in vitro. No es probable que las 2 variantes missense tengan un efecto funcional según el análisis informático por diversos algoritmos. Las mutaciones en TBX4 se encuentran con mayor frecuencia en la hipertensión pulmonar pediátrica según los resultados publicados por Kerstjens-Frederikse et al.9. En efecto, las mutaciones de pérdida de función en TBX4, responsables del síndrome de la rótula pequeña, se encuentran con una frecuencia bastante más baja en la HAP del adulto que en la forma pediátrica y se desconoce la causa de esta diferencia. Los pacientes con HAP portadores de las variantes del TBX4 en este estudio no mostraron signos clínicos ni radiológicos de síndrome de la rótula pequeña, lo que no indica un efecto perjudicial funcional de estas variantes.

El estado basal clínico y hemodinámico, y la tasa de supervivencia de los pacientes con HAP incluidos en este estudio se recogieron cuidadosamente y se analizaron en relación con los genotipos de los pacientes y el tipo de HAP, idiopática (HAPi) frente a hereditaria. Este estudio confirma la edad de inicio más joven en la HAP hereditaria, en concreto entre portadores de mutaciones en BMPR2. Por desgracia, no se dispuso de parámetros clínicos y hemodinámicos durante el periodo de seguimiento.

Los parámetros hemodinámicos en portadores de mutaciones en BMPR2 tienden a ser más graves que en los no portadores, como observaron Evans et al.10 en un reciente y extenso metanálisis, pero, debido al tamaño de la muestra de pacientes en esta serie, las diferencias no fueron significativas, probablemente por una falta de potencia.

El porcentaje de pacientes con HAPi que respondieron de forma inmediata en este estudio, el 39% de la población con HAPi, contrasta claramente con el porcentaje de alrededor del 12% publicado en la bibliografía médica11. Esta diferencia puede deberse a los criterios utilizados para definir la respuesta inmediata, lo cual debería aclararse para determinar si existe la posibilidad de otra razón para esta diferencia. Sin embargo, se observó una tasa de pacientes con respuesta inmediata más baja en este estudio entre los portadores de la mutación en BMPR2, lo que coincide con los datos publicados12.

Debido al limitado número de pacientes en cada categoría de mutación, es difícil sacar conclusiones sólidas sobre la correlación genotipo/fenotipo, ya que la falta de diferencia se podría deber a una débil potencia estadística. Además, la incertidumbre acerca de la importancia patológica de las variantes en TBX4 y KCNK3 impide cualquier interpretación sólida.

Se pueden sacar algunas lecciones de este artículo y de otros estudios publicados recientemente.

Para identificar el gen causal es importante realizar, cuando sea posible, una investigación genética completa en pacientes con HAP, incluidos los genes BMPR2, KCNK3, TBX4 y ACVRL1, estos 2 últimos más importantes en la HAP pediátrica, como ya se ha mencionado. Además, se debe realizar un amplio cribado de mutaciones mediante el diseño de grandes paneles de secuenciación que cubran todos los genes involucrados en la HAP, también los raramente involucrados, como caveolina 1 y Smad913. También es importante estudiar sistemáticamente el gen EIF2AK4, al menos en formas pediátricas de hipertensión pulmonar, porque los signos de enfermedad venooclusiva pulmonar pueden pasar inadvertidos para establecer el diagnóstico correcto y evitar las complicaciones del tratamiento inadecuado14. También es importante para el consejo genético de los padres porque la enfermedad venooclusiva pulmonar es una enfermedad recesiva.

Dada la creciente gravedad de la evolución clínica en portadores de mutaciones, encontrar una mutación perjudicial debería animar a los profesionales a seleccionar un tratamiento eficaz y controlado.

Estos resultados también revelan la necesidad de colaboraciones internacionales para recopilar mutaciones y comparar perfiles clínicos con objeto de mejorar el conocimiento de la enfermedad y las correlaciones entre genotipo y fenotipo.