INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) propicia el desarrollo acelerado de aterosclerosis coronaria y alteraciones cardiacas funcionales y estructurales1,2, como la disfunción microcirculatoria coronaria3,4, y la aparición de disfunción ventricular izquierda, que se manifiesta inicialmente como disfunción diastólica2.

La relación entre el deterioro de la función diastólica (FDVI) y la enfermedad coronaria en pacientes diabéticos se ha estudiado poco5. Se puede considerar como causas de ésta el efecto tóxico directo de la hiperglucemia en los miocitos6,7, la afección microcirculatoria8 y el carácter especialmente agresivo y difuso de la aterosclerosis en estos pacientes9. El presente estudio analiza la relación entre la FDVI del paciente diabético, valorada mediante ecocardiografía Doppler10-12, y la afección aterosclerótica y microcirculatoria, valoradas respectivamente con técnicas de imagen y fisiología intracoronarias, a efectos de superar las limitaciones inherentes a la valoración angiográfica o la determinación no invasiva de la reserva coronaria.

MÉTODOS

La población del estudio está constituida por pacientes diabéticos a los que se realizó una coronariografía como parte de un seguimiento programado tras revascularización percutánea o como parte de un procedimiento intervencionista. En ambos casos, el estudio de la microcirculación coronaria se realizó en la arteria descendente anterior (DA), no tratada previamente y libre de estenosis angiográficas significativas. Todos los pacientes incluidos en el estudio habían otorgado su consentimiento escrito para la realización de las pruebas reseñadas, no presentaban estenosis coronarias angiográficamente significativas (> 30% del diámetro) en la DA ni tampoco contraindicación para la administración de adenosina.

Cateterismo cardiaco

La coronariografía se realizó desde la arteria femoral con catéteres de 6 Fr, y se administraron 200 μg de nitroglicerina intracoronaria a efectos de vasodilatar los vasos epicárdicos. La instrumentación intracoronaria se realizó tras la administración de 5.000 UI de heparina sódica.

Cálculo y estimación de los parámetros fisiológicos intracoronarios

Las mediciones de velocidad de flujo coronario se realizaron a unos 20 mm del ostium de la DA utilizando una guía Doppler de 0,014" (Flowire, Cardiometrics, Rancho Cordova, Estados Unidos) y la interfaz correspondiente (FloMap). Se indujo hiperemia coronaria mediante infusión de 140 μg/ kg/min de adenosina en la vena femoral durante 2 min. Como la DA estaba libre de estenosis, se consideraron las mediciones de presión en el catéter guía como equivalentes a las de presión intracoronaria.

Para realizar el cálculo de índices de función microcirculatoria derivados de la relación entre presión y velocidad de flujo coronario, se realizó un registro digital del ECG, la presión aórtica y la velocidad de flujo utilizando un equipo externo, instalado a efectos del estudio, consistente en un conversor analógico-digital de 12 bits (DI-200 PGL, DataQ Instruments, Akron, Ohio, Estados Unidos) controlado por un programa específico (WinDaq 200, DataQ Instruments, Akron, Ohio) y un ordenador personal. La frecuencia de captura fue 125 Hz por canal. Se utilizaron los puertos analógicos de los distintos equipos para obtener señales de velocidad de flujo intracoronario instantáneas, presión y ECG. Tras el estudio se realizó un posprocesamiento de los registros obtenidos según el siguiente protocolo:

1. Selección de los datos correspondientes al estado de hiperemia máxima. Utilizando los programas WinDaq y Advanced Codas (DataQ Instr., Akron, Ohio) para la visualización gráfica del ECG, la presión y la velocidad de flujo registrados, se identificó el periodo de hiperemia máxima como aquel con velocidad intracoronaria más alta tras la infusión intravenosa de adenosina. Los datos correspondientes al intervalo de interés fueron transferidos a un ordenador para ulterior análisis.

2. Selección de datos correspondientes a la mesotelediástole. Utilizando el software de análisis estadístico y manejo de datos StatView® (Abacus Concepts, Inc.), se identificaron los intervalos de datos de presión y velocidad de flujo de interés para cada índice fisiológico. Para el cálculo de la pendiente de la relación presión-velocidad de flujo, se obtuvieron datos correspondientes a la mesotelediástole en hiperemia, siguiendo la metodología descrita por Di Mario et al13.

3. Cálculo de la pendiente de la relación diastólica presión-velocidad de flujo (PRDPVFh). Mediante análisis de regresión lineal se estableció la pendiente de la relación entre presión y velocidad de flujo coronarios durante el intervalo reseñado (expresada por el término b en la expresión general y = a + bx de la ecuación de regresión, y en cm/s/mmHg), así como el coeficiente de correlación r y el coeficiente de correlación al cuadrado o valor explicativo (r2), que expresan el grado de linealidad de la relación entre las mediciones de presión y velocidad de flujo en mesotelediástole (figs. 1 y 2).

Fig. 1. Grabación digital de las señales de ECG, presión y velocidad de flujo coronario, que muestra la relación entre las últimas dos variables (ciclos presión / velocidad de flujo). Los puntos A y B representan el comienzo de la mesodiástole y el final de la telediástole, respectivamente. Los datos correspondientes a este segmento fueron utilizados para el cálculo de la pendiente de la relación diastólica presión-velocidad de flujo en hiperemia y la presión de flujo 0.

4. Cálculo de la presión de flujo cero (Pf0). Se realizó a partir de la regresión lineal realizada para calcular PRPVFh, y es el valor de presión coronaria para el que el flujo es un valor = 0 (intersección de la recta de regresión con el eje de presión)13 (figs. 1 y 2).

Fig. 2. Registros gráficos del estudio Doppler convencional y tisular y representación gráfica de la relación presión / velocidad de flujo intracoronaria en dos pacientes (izquierda y derecha). Las mediciones de presión y flujo correspondientes a la mesotelediástole se representan en negro y la recta de regresión obtenida en el análisis de regresión lineal, en rojo. El coeficiente beta de la ecuación de regresión corresponde a la pendiente de la relación diastólica presión-velocidad de flujo en hiperemia (PRDPVFh); una menor pendiente se corresponde con menor conductancia coronaria (mayor afección microcirculatoria). El punto de intercepción de dicha recta con el eje de valores de presión corresponde a Pf0. A la izquierda se presentan gráficas obtenidas en uno de los pacientes estudiados con los siguientes valores: E/e' = 6,8; E/A = 0,67; PRDPVFh = 2,2 cm/s/mmHg; Pf0 = 41,74 mmHg. Los registros situados a la derecha, correspondientes a un paciente con mayor deterioro de la FDVI y con un estado microcirculatorio más alterado, muestran los siguientes valores: E/e' = 15,46; E/A = 0,5; PRDPVFh = 0,65 cm/s/mmHg; Pf0 = 33,35 mmHg.

5. Cálculo de la reserva de velocidad de flujo coronaria (RVFC). Se realizó a partir del cociente velocidad de flujo media en hiperemia / velocidad de flujo media basal.

6. Cálculo del índice de resistencia microcirculatoria (IRM). Se realizó a partir del cociente presión media / velocidad de flujo media, registradas durante hiperemia en tres ciclos cardiacos consecutivos14,15.

Ecografía intracoronaria y cuantificación del volumen de la placa de ateroma

Se utilizaron catéteres de ecografía intracoronaria (IVUS) de 40 MHz con rotación mecánica (Atlantis, Boston Scientific Corporation, Sunnyvale, California) y desplazamiento a 0,5 mm/s. Las imágenes fueron digitalizadas y analizadas cuantitativamente (EchoScan, Tomtec, Unterchleissheim, Alemania), con mediciones cada 0,3 mm en los 20 mm proximales de la rama DA. Se calcularon separadamente las áreas y los volúmenes totales del vaso y de la placa de ateroma, así como el porcentaje de estenosis de área resultante.

Evaluación ecocardiográfica de la función ventricular sistólica y diastólica

Antes del estudio intracoronario se realizó un estudio ecocardiográfico completo utilizando dos sistemas comercialmente disponibles (Hewlett-Packard 5500 y ENVISOR Philips). La estimación de diámetros ventriculares izquierdos, engrosamiento de la pared y fracción de eyección se realizó siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía16. En todos los pacientes se valoró la FDVI combinando técnicas Doppler convencionales y de Doppler tisular.

Utilizando Doppler pulsado y localizando el volumen de muestra a la altura de la punta de los velos de la válvula mitral en diástole, se realizaron registros de la velocidad del flujo transmitral precoz (E) y del flujo transmitral tardío (A) a una velocidad de 100 mm/s. Se calculó además el tiempo de desaceleración de la onda E (TDE), el tiempo de relajación isovolumétrica (TRVI) y la relación E/A. Se obtuvo el promedio de tres mediciones consecutivas. Para el cálculo de la velocidad de desplazamiento del anillo mitral (e') se utilizó la proyección apical de cuatro cámaras, localizando el volumen de muestra del Doppler pulsado (2 mm) en la porción septal del anillo mitral. Se midió el pico de velocidad diastólica temprana (e) para el cálculo de la relación E/e'.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresaron como media aritmética ± desviación estándar y las categóricas, en porcentajes. Se utilizó el test de Kolmogorov-Smirnov para comprobar la distribución normal de los valores continuos. La relación entre variables continuas se obtuvo mediante análisis de regresión lineal simple con cálculo del coeficiente de Pearson. Un valor de p < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

RESULTADOS

Población del estudio

Se incluyó inicialmente a un total de 17 pacientes diabéticos, y después se excluyó a 4 por una calidad deficiente del registro digital de parámetros fisiológicos. Se discuten a continuación los datos correspondientes a los 13 pacientes restantes.

La tabla 1 muestra las características basales de los pacientes. El 92% tenía DM2 diagnosticada 8 ± 3 años antes; 4 (30%) recibían tratamiento con insulina. El aclaramiento renal (Cockroft Gault) fue de 105,3 ± 26,23 ml/min. Se documentó una media de glucohemoglobina del 7,23% ± 1,12%.

Valoración de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo

La tabla 2 muestra los datos de la función ventricular izquierda. A pesar de que el 38% de la muestra analizada mostró alteraciones menores de la contractilidad miocárdica regional, todos los pacientes mostraron una función ventricular general conservada. De forma semicuantitativa, el 92% de los pacientes mostraron algún grado de disfunción diastólica, y el trastorno de relajación o disfunción diastólica de grado I fue el más frecuente.

Valoración de los índices de microcirculación coronaria y relación con la función diastólica del ventrículo izquierdo

La tabla 3 muestra los datos relativos a los índices de función microcirculatoria. Se estimó un excelente coeficiente de determinación (r2 = 0,84 ± 0,1) que garantizaba la linealidad de la relación entre presión aórtica y velocidad de flujo intracoronaria en mesotelediástole necesaria para calcular PRDPVFh y Pf0.

En la tabla 4 se muestra el resultado de la regresión lineal entre los índices de función microcirculatoria y FDVI. Se documentó una correlación positiva y estadísticamente significativa entre relación E/e' e IRM, mientras que la PRDPVFh mostró una correlación significativa e inversamente proporcional con la relación E/e (fig. 3). Por el contrario, el análisis de regresión no mostró relación entre dichos índices y la función diastólica estimada mediante la relación E/A. Los índices RVFC y Pf0 no mostraron correlación estadísticamente significativa con ninguno de los índices de FDVI.

Fig. 3. Análisis de regresión lineal de los dos índices Doppler de función diastólica utilizados (cocientes E/A y E/e') y de hemodinámica microcirculatoria —pendiente de la relación diastólica presión-velocidad de flujo en hiperemia (PRDPVFh) e índice de resistencia microcirculatoria (IRM)— en la población de estudio.

Valoración de la carga de ateroma coronario y su relación con la función diastólica del ventrículo izquierdo

La tabla 3 muestra los datos de ateromatosis coronaria estimada por IVUS. Pese a que la angiografía no mostraba estenosis evidentes, todos los pacientes tenían ateromatosis, con área de placa promedio y volumen de ateroma de 8,57 ± 1,55 mm2 y 184,7 ± 48,95 μl, respectivamente. En el análisis de regresión no se documentó una relación estadísticamente significativa entre los parámetros de ateromatosis y FDVI (tabla 4 y fig. 4).

Fig. 4. Análisis de regresión lineal de los dos índices Doppler de función diastólica utilizados (cocientes E/A y E/e') y el volumen de ateroma en los 20 mm proximales de la descendente anterior.

DISCUSIÓN

El presente estudio documentó en la población de pacientes diabéticos estudiados la existencia de relación entre las alteraciones de la FDVI y de la microcirculación y la posible falta de relación entre carga aterosclerótica y FDVI. Dado que la complejidad del estudio motivó la inclusión de un pequeño número de pacientes, nuestras observaciones pretenden fundamentalmente generar hipótesis con utilidad en futuros estudios.

Relación entre función diastólica del ventrículo izquierdo y microcirculación coronaria

Los estudios previos sobre microcirculación coronaria en la DM se han realizado fundamentalmente en el marco teórico de la RVFC5,18,19, valorada también con ecocardiografía transtorácica5,20. La RVFC presenta importantes limitaciones relacionadas con su uso: la primera estriba en su dependencia de una determinación de un flujo coronario de referencia basal, que puede estar alterada incluso por la propia DM21,22; la segunda radica en no utilizar selectivamente el flujo diastólico coronario, dominante en la perfusión ventricular izquierda23,24. Este hecho puede hacerla susceptible de interferencias por fenómenos sistólicos24-26. Por todo ello hemos utilizado índices de función micro-circulatoria derivados de la relación entre presión y flujo coronarios, ampliamente utilizados en fisiología experimental21,23,27. Como contrapartida a sus ventajas metodológicas, tienen el inconveniente de mayor complejidad y ausencia de sistemas comercialmente disponibles.

Aunque tanto la PRDPVFh como el IRM utilizados se calculan a partir de la presión y el flujo coronarios, conviene subrayar las diferencias existentes entre ambos índices. La PRDPVFh o conductancia coronaria13,28 se calcula con base en la linealidad de la relación entre presión y velocidad de flujo en la mesotelediástole, fase del ciclo cardiaco en que la resistencia se mantiene relativamente estable. Se evita así tanto la falta de linealidad protodiastólica (que resulta de cambios en la capacitancia) como el flujo sistólico, con lo que se supera las limitaciones de la RVFC ya comentadas29. El IRM resulta más sencillo de obtener pero, a diferencia de la PRDPVFh, proporciona una estimación general, menos específica, de la resistencia coronaria durante todo el ciclo cardiaco14,15. Otro índice utilizado en nuestro estudio es la Pf0, un parámetro procedente de la fisiología experimental30-32 que se ha aplicado en el campo clínico33,34. La Pf0 se define como el valor de presión intracoronaria, más alto que el de la presión venosa central, por debajo del cual se interrumpe el flujo coronario. Este fenómeno ha sido atribuido a fenómenos de cascada vascular31 o de capacitancia intramiocárdica32 y, a efectos prácticos, puede entenderse como la presión intersticial e intramiocárdica ejercida contra la microcirculación en diástole. Proporcionaría, por lo tanto, información específica sobre trastornos microcirculatorios secundarios a compresión extravascular diastólica.

Índices ecocardiográficos de función diastólica y microcirculación coronaria

La ecocardiografía Doppler se ha convertido en el método más utilizado para la valoración de la FDVI10-12 y es de particular utilidad en la cardiopatía diabética10. El cociente de flujos diastólicos transmitrales precoz y tardío (E/A) es uno de los primeros índices desarrollados para valorar la FDVI, pero su dependencia de las condiciones de precarga ventricular limita su utilidad en la práctica clínica10,15,17, especialmente en casos de disfunción diastólica de grado intermedio con patrón de seudonormalización35. La introducción de la velocidad pico del anillo mitral en protodiástole (e'), estimada mediante Doppler tisular pulsado como sustituto del flujo transmitral precoz A (cociente E/e'), ha permitido estimar la FDVI con mayor independencia de la precarga ventricular10,36.

Nuestro estudio documentó una relación estadísticamente significativa entre el cociente E/e' y los valores de PRDPVFh e IRM. Ello respaldaría la hipótesis de que la microcirculación coronaria está afectada en los estadios iniciales de disfunción diastólica asociada en pacientes con DM. El hecho de que sólo se estableciese una relación estadísticamente significativa entre el índice E/e' y no con el E/A podría deberse a la mayor sensibilidad y la independencia de la precarga ventricular ya reseñados y haría recomendable considerar la utilización del E/e' en futuros estudios relacionados con la FDVI y la microcirculación coronaria.

Relación entre el patrón de ateromatosis coronaria y los índices ecocardiográficos de disfunción diastólica

Los trabajos sobre la relación entre enfermedad aterosclerótica y disfunción diastólica basados en la evidencia angiográfica de aterosclerosis coronaria pueden subestimar el grado de ateromatosis debido al remodelado compensador coronario asociado a la aterogénesis37. En el presente estudio hemos utilizado la ecografía intracoronaria como la técnica óptima para valorar el grado de ateromatosis en el paciente diabético38. Nuestro análisis no encontró una correlación significativa entre el patrón de ateromatosis coronaria evaluado por IVUS y los índices ecocardiográficos de función diastólica.

Limitaciones del estudio

El carácter invasivo y la complejidad del estudio hacen que el número de pacientes analizados sea pequeño, lo que impone limitaciones a la realización de análisis multivariable. Los pacientes estudiados presentaban un grado variable de disfunción diastólica. Si bien el cálculo de la carga aterosclerótica se restringió al tercio proximal de la rama descendente anterior, cabe considerar que un análisis más extenso de la ateromatosis coronaria (p. ej., ramas pequeñas) podría mostrar alguna relación con la función diastólica. Cabe considerar que un análisis más extenso del patrón de ateromatosis coronaria podría mostrar alguna relación entre la extensión de la ateromatosis y la función diastólica. Se ha señalado que la extrapolación de la PfO a partir de una regresión lineal puede estar limitada por la existencia de una relación curvilínea en la gama baja de presión intracoronaria12, una limitación difícil de superar con la tecnología actual y que no ha impedido que dicho índice haya sido utilizado por otros autores32,33.

CONCLUSIONES

Los resultados del estudio respaldan la hipótesis de que en la DM la alteración de la FDVI obedece en parte a la enfermedad microcirculatoria en curso.

ABREVIATURAS

DM: diabetes mellitus.

FDVI: función diastólica del ventrículo izquierdo.

IRM: índice de resistencia microcirculatoria.

Pf0: presión de flujo cero.

PRDPVFh: pendiente de la relación diastólica presión - velocidad de flujo en hiperemia (conductancia coronaria).

RVFC: reserva de velocidad de flujo coronario.

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Este estudio se realizó con la ayuda de la beca de investigación

de la Sociedad Española de Cardiología títulada: «Valoración de la microcirculación coronaria en el paciente diabético con técnicas de fisiología intracoronaria: relación con la carga aterosclerótica en los vasos epicárdicos y la función ventricular izquierda».

Correspondencia: Dr. J. Escaned.

Instituto Cardiovascular.

Hospital Clínico San Carlos. Prof. Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. España.

Correo electrónico: escaned@secardiologia.es

Recibido el 16 de diciembre de 2008.

Aceptado para su publicación el 21 de julio de 2009.