INTRODUCCIÓN

El estiramiento modifica las propiedades electrofisiológicas cardiacas, tanto en el tejido auricular como en el ventricular, debido a alteraciones de las corrientes iónicas celulares por activación y/o apertura de canales sensibles al estiramiento (CAE)1. Debido a la gran variedad de canales iónicos mecanosensibles, no se ha identificado hasta el momento una sustancia que los bloquee todos. El antibiótico aminoglucósido estreptomicina, aunque tampoco es específico, se ha descrito como un bloqueador de los CAE que reduce la aparición de arritmias inducidas por causas mecánicas2,3. La activación miocárdica durante la fibrilación ventricular (FV) depende de las propiedades electrofisiológicas, y por este motivo el estiramiento modifica también las características de la activación durante la arritmia4, aunque los mecanismos de los cambios no están claramente establecidos. En el presente trabajo se ha estudiado si las modificaciones del patrón de activación miocárdico durante la FV producidas por el estiramiento son contrarrestadas por la estreptomicina.

MÉTODOS

Preparación experimental

Los experimentos se han realizado siguiendo las normas del Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre utilización de animales con fines científicos.

Se han utilizado 16 preparaciones de corazón aislado y perfundido de conejo, siguiendo la metodología descrita en anteriores publicaciones5,6. Se ha empleado un dispositivo en forma de L, introducido en la cavidad ventricular izquierda, para producir un estiramiento local de la pared libre del ventrículo izquierdo (fig. 1). Los registros se han obtenido mediante dos electrodos múltiples situados en el epicardio del ventrículo izquierdo, uno en la zona sometida al estiramiento local (ZE) y otro en una zona no modificada (ZNE), con 121 y 119 electrodos unipolares respectivamente.

Fig. 1. Esquema del dispositivo para producir el estiramiento local, con los multielectrodos epicárdicos en las dos zonas de estudio. VI (ANT): ventrículo izquierdo anterior; VI (PST): ventrículo izquierdo posterior; ZE: zona modificada por el estiramiento; ZNE: zona no modificada.

Se han realizado dos series de experimentos siguiendo un mismo protocolo (basal-aplicación del estiramiento-retirada) con la diferencia de la ausencia (serie A, n = 8) o presencia (serie B, n = 8) de la estreptomicina (200 μmol) en el líquido de perfusión desde el inicio de la preparación.

Datos analizados

Una vez inducida la FV mediante sobrestimulación, se ha mantenido la perfusión y, en ambas series, se han determinado la frecuencia dominante (FrD) de la FV (método de Welch5,6) (fig. 2), los intervalos VV entre las activaciones ventriculares sucesivas y el período refractario funcional, antes (período de 5 min), durante (10 min) y después (10 min) del estiramiento local de la pared ventricular (incremento longitudinal del 12%).

Fig. 2. Espectros de potencia de la fibrilación ventricular obtenidos en la zona modificada de un experimento de cada serie basalmente y durante el estiramiento. FrD: frecuencia dominante (Hz); PSD: densidad del espectro de potencia; u.a.: unidades normalizadas.

Cálculos estadísticos

Los datos se han presentado como media ± desviación estándar. Las comparaciones se han efectuado utilizando el modelo general lineal con medidas repetidas, considerando como factor de los sujetos las fases del experimento, como factor entre sujetos si se usó estreptomicina o no, y como prueba post-hoc la de Bonferroni (p < 0,05, diferencias significativas).

RESULTADOS

Efectos de la estreptomicina en las variaciones de la FrD producidas por el estiramiento

En la serie A, la FrD ha aumentado significativamente en la ZE (p = 0,002), mientras que no aumentó en la ZNE (análisis general, prueba de contraste intrasujetos, factor «fases del experimento»). Las diferencias entre ambas zonas han sido significativas desde los minutos 2 a 6 del estiramiento (fig. 3).

Fig. 3. Frecuencia dominante durante la fibrilación ventricular (media ± desviación estándar) obtenida cada minuto en las zonas modificada y no modificada en la serie A (arriba) y en la serie B (abajo). E1 a E10: estiramiento; FrD: frecuencia dominante (Hz); P1 a P10: tras estiramiento; ZE: zona modificada por el estiramiento; ZNE: zona no modificada. *ZE frente a ZNE, p < 0,05.

En la serie B, la influencia del factor «fases del experimento» también ha sido significativa en la ZE (p = 0,001) y no lo ha sido en la ZNE. Las diferencias entre ambas zonas han sido significativas en los minutos 2 a 4 del estiramiento.

Al comparar ambas series, en la B (estreptomicina) la FrD ha sido menor que en la A en ambas zonas (análisis general, diferencias entre sujetos: ZNE, p = 0,027; ZE, p = 0,016).

Efectos de la estreptomicina en las variaciones de los intervalos VV durante la FV producidas por el estiramiento

En la serie A, los intervalos VV son menores durante el estiramiento en la ZE, tanto respecto a los basales (p = 0,04) como respecto a después del estiramiento (p = 0,018), mientras que en la ZNE no ha habido variaciones significativas (prueba de contraste intrasujetos, factor «fases del experimento») (tabla 1).

TABLA 1.Valores de los intervalos interventriculares (media ± desviación estándar) durante la fibrilación ventricular, obtenidos en la zona modificada por el estiramiento y la zona no modificada durante la situación basal, a los 5 min de aplicar el estiramiento y a los 10 min de suprimirlo, en ambas series experimentales

En la serie B los intervalos VV también son inferiores durante el estiramiento en la ZE, respecto a los basales (p = 0,002) y después del estiramiento (p = 0,004) (prueba de contraste intrasujetos, factor «fases del experimento»).

Al comparar ambas series, en la B (estreptomicina) los intervalos VV han sido mayores que en la serie A en ambas zonas (diferencias entre sujetos: ZNE, p = 0,004; ZE, p = 0,001).

Efectos de la estreptomicina en las modificaciones de los parámetros electrofisiológicos producidos por el estiramiento

En la serie A, también en la ZE los períodos refractarios durante la FV han sido menores durante el estiramiento (p = 0,026 respecto a los basales y p = 0,045 respecto a después del estiramiento), mientras que no han variado en la ZNE (tabla 2).

TABLA 2.Valores medios ± desviación estándar del período refractario funcional ventricular durante la fibrilación ventricular obtenidos en la zona modificada por el estiramiento y en la zona no modificada, en situación basal, a los 5 min de aplicar el estiramiento y a los 10 min de suprimirlo, en ambas series experimentales

En la serie B este parámetro ha disminuido durante el estiramiento en la ZE (p = 0,01 respecto a los basales y p = 0,001 respecto a después del estiramiento) y tampoco ha variado en la ZNE.

Con la acción de la estreptomicina (serie B), los valores han sido mayores en la ZNE y las diferencias no han alcanzado significación estadística en la ZE (diferencias entre sujetos: ZNE, p = 0,047; ZE, p = 0,075).

DISCUSIÓN

El principal hallazgo del trabajo es que la estreptomicina ha disminuido los efectos del estiramiento durante la FV y ha mostrado un efecto enlentecedor de la FV tanto durante el estiramiento como en su ausencia. Los resultados observados se han obtenido utilizando concentraciones altas que se encuentran por encima de las concentraciones terapéuticas utilizadas en el ser humano, ya que han sido las descritas para evitar las modificaciones producidas por el estiramiento3.

Garnier et al7 encontraron que, en miocitos ventriculares, la estreptomicina inhibía el aumento de la concentración intracelular de calcio inducido por el estiramiento, por lo que el resultado de una disminución en estas concentraciones sería una de las causas de la disminución de las arritmias inducidas por el estiramiento en presencia de la estreptomicina. Estos autores describieron que la estreptomicina no tenía efecto en los canales de calcio tipo L y Eckard et al3, al utilizar el verapamilo como un bloqueador específico del calcio, no observaron los resultados obtenidos con la estreptomicina, lo que demuestra que sus efectos se debieron a la acción de bloqueo de los canales iónicos mecanosensibles. A esta investigación, el presente estudio ha añadido la información sobre las acciones de la estreptomicina en el miocardio no sometido a ninguna manipulación, ya que, además de atenuar los efectos del estiramiento, ha mostrado un efecto enlentecedor de la FV en ausencia de estiramiento. Los efectos electrofisiológicos propios de la estreptomicina podrían explicar las modificaciones de la fibrilación ventricular observadas en el presente trabajo, en la situación control y en la zona no modificada por el estiramiento.

En el posible efecto antiarrítmico de la estreptomicina también podría estar implicada su inhibición de la producción de inositol trifosfato. Así, Du et al8 vieron que diferentes sustancias, entre ellas la estreptomicina y la gentamicina, inhibían la liberación de inositol trifosfato durante la reperfusión, e incluso que la gentamicina intravenosa suprimía el inicio de las arritmias. Este es un mecanismo paralelo, en el que probablemente esté implicado el adenosintrifosfato.

Por otra parte, Bauty et al9 y Sung et al10 han señalado que durante el estiramiento actúan otros mecanismos además de la activación de los CAE. Este hecho podría estar relacionado con la persistencia de modificaciones de la FV producidas por el estiramiento en la ZE, a pesar de la utilización de estreptomicina a concentraciones altas.

En conclusión, la estreptomicina ha atenuado las modificaciones electrofisiológicas y de la activación miocárdica durante la FV producidas por el estiramiento y ha tenido efecto directo en la refractariedad y la frecuencia de activación durante la FV.

AGRADECIMIENTOS

A César Avellaneda y a Camilo Gómez por su ayuda en la preparación de los electrodos y del dispositivo para el estiramiento y a Rosa Cibrián en el análisis estadístico.

Este trabajo ha sido financiado mediante las ayudas otorgadas por el Ministerio de Sanidad (FIS expediente PI06/0758 y RETIC RD06/0003/0010 REDINSCOR) y la Sociedad Española de Cardiología (SEC 2004).

Correspondencia: Dr. F.J. Chorro Gascó.

Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario.

Avda. Blasco Ibañez, 17. 46010 Valencia. España.

Correo electrónico: Francisco.J.Chorro@uv.es

Recibido el 16 de octubre de 2006.

Aceptado para su publicación el 12 de septiembre de 2007.