ES-BempeDACS es un ensayo clínico independiente diseñado y conducido por investigadores, sin participación de la industria farmacéutica. Se engloba dentro de un diseño pragmático, controlado, prospectivo, aleatorizado y sin enmascaramiento, pero con evaluación ciega de los objetivos (diseño PROBE).

La detección de los pacientes candidatos se realizará durante las primeras 72 h del ingreso hospitalario por IAM con o sin elevación del ST. Los pacientes que cumplan los criterios de inclusión (y no cumplan ningún criterio de exclusión) serán invitados a participar. Los pacientes pueden ser seleccionados después del alta hospitalaria siempre y cuando la aleatorización se produzca en las 72 h siguientes al inicio de los síntomas.

Se selecciona a los pacientes durante su hospitalización por un IAM. Durante esta (sin superar las primeras 72 h desde el inicio del IAM) y tras firmar el consentimiento informado, se aleatoriza a los pacientes 1:1 a 1 de los siguientes 2 grupos de tratamiento:

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  Grupo de intervención: tratamiento con una dosis oral única diaria de AB 180 mg+EZ 10 mg (combinados en un solo comprimido), además del tratamiento convencional con estatina de alta potencia a dosis máxima.

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  Grupo de control: no se trata con AB (práctica clínica diaria con estatina de alta potencia±EZ 10 mg).

La aleatorización está centralizada en una plataforma específica del estudio disponible a través una web o una aplicación específica para móviles. La aleatorización sigue el diseño de bloques permutados, teniendo en cuenta 3 variables (sexo [varón o mujer], terapia hipolipemiante basal con/sin estatina de alta potencia a dosis máxima y cLDL ≥ 100mg/dl), con distintos tamaños de bloque para asegurar la continua equivalencia del tamaño de cada grupo, estratificándose asimismo por centro.

Cualquier cambio de grupo podrá ser llevado a cabo por el médico responsable de la atención al paciente, bajo su responsabilidad. Se pedirá a los pacientes y a sus médicos responsables que contacten con el centro de coordinación central para comentar el cambio de grupo antes de tomar la decisión. El médico responsable del paciente tomará siempre todas las decisiones, pero solo se animará a hacerlo si hay una clara indicación para ello.

Los cambios de grupo se anotarán junto con el principal motivo que ha llevado a este cambio. Como el principal criterio de valoración del estudio se basa en el principio de «intención de tratar», se analizará a los pacientes según la aleatorización, con independencia de los cambios de grupo. El análisis a posteriori tendrá en cuenta los cambios de grupo y analizará a los pacientes que se mantengan en el grupo de la aleatorización original durante todo el seguimiento del estudio (vide infra los grupos preespecificados).

Aparte de la terapia con AB/EZ (o control), los pacientes serán tratados de acuerdo con las recomendaciones actuales y según el juicio del médico responsable. De cada paciente se recogerá información de las variables demográficas y basales que se consideran de relevancia clínica para el posterior análisis de resultados del estudio (tabla 1).

El objetivo primario es el porcentaje de pacientes que alcancen cLDL <55mg/dl a 8 semanas de tratamiento. Como objetivos secundarios se establecen: a) cambio absoluto del cLDL a 8 semanas del tratamiento; b) cambio porcentual del colesterol no-HDL basal a 8 semanas del tratamiento; c) cambio porcentual del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos basales a 8 semanas del tratamiento; d) eventos cardiovasculares a 12 meses: síndrome coronario agudo; revascularización coronaria no programada; ictus isquémico; muerte por cualquier causa y muerte cardiovascular.

La medicación del estudio incluye AB 180mg y EZ 10mg que se administran por vía oral en un comprimido único. El promotor (Sociedad Española de Cardiología) aporta el fármaco y lo cederá a los centros participantes para la administración a los pacientes. El paciente se mantendrá con el tratamiento asignado durante todo el periodo de estudio (8 semanas) siempre que no se produzca un cambio de grupo. Una vez finalizadas las 8 semanas, el tratamiento del estudio se finalizará. Se continuará con la medicación que su médico responsable considere la más adecuada para la enfermedad del paciente. Ni el investigador ni el promotor adquieren compromiso alguno de mantener dicho tratamiento fuera de este estudio.

El seguimiento consistirá en llamadas telefónicas y revisión de los registros médicos de los pacientes (tabla 2). El seguimiento se centralizará a través del centro coordinador, y se evaluará el estado de salud (estado vital e ingresos hospitalarios/asistencias a urgencias) y adherencia al «grupo» del estudio (AB/EZ frente a no AB/EZ). En caso de que el paciente presente algún evento, incluido cualquier ingreso hospitalario o asistencia a urgencias, se contactará con el investigador local para que revise la historia clínica del paciente. Una vez que un investigador local identifique que un paciente ha sido ingresado por cualquier evento potencialmente relevante para el estudio, el investigador responsable de recopilar la información (informe de hospitalización, pruebas, etc.) se encargará de enviarlo seudoanonimizado al centro coordinador para proceder al proceso cegado de adjudicación de eventos. Los seguimientos se realizarán en 2 periodos de tiempo: a las 8 semanas y a los 12 meses del inicio de la aleatorización.

El tamaño muestral de este estudio se basa en el porcentaje de pacientes que alcanzarán valores de cLDL <55mg/dl. Se prevé que el porcentaje del objetivo principal (cLDL <55mg/dl) sea del 30% en el grupo de control y del 50% en el grupo de AB/EZ; es decir, el 40,3% de la población total del estudio). Para reducir las posibilidades de tener un estudio con poca potencia a causa de un porcentaje de cLDL <55mg/dl inferior al previsto, se realizará un análisis cegado del porcentaje general de cLDL <55mg/dl a las 6 semanas en lugar de a las 8 semanas (fecha prevista de cierre de la inclusión). Se prevé que en ese momento al menos 140 pacientes hayan completado el seguimiento de 8 semanas. En el caso de que el porcentaje global de cLDL <55mg/dl sea inferior al 40%, el comité de supervisión de seguridad de los datos del estudio debatirá la posibilidad de recalcular el tamaño muestral de acuerdo con el porcentaje real encontrado, y el presidente decidirá si es necesario aumentar el tamaño muestral (y, por lo tanto, ampliar el periodo de selección). El número de pacientes se determinó para la valoración del objetivo primario, con una muestra estimada de 206 pacientes, una potencia del 80% y un porcentaje previsto de sujetos perdidos/retirados del 10%.

Se realizarán 2 análisis intermedios tanto del objetivo primario como de los objetivos secundarios cuando se hayan validado el 33% (n=68) y el 66% (n=136) de los controles analíticos realizados a las 8 semanas del tratamiento. Las reglas de detención para el análisis de la eficacia se basarán en el enfoque estadístico de Haybittle-Peto, con un valor total de alfa de 0,05. Los análisis de seguridad se realizarán aplicando métodos de estadística descriptiva a los datos y se acompañarán del cálculo de los intervalos de confianza. No se predefinirán reglas de detención estadística formales para los datos de seguridad.

Se usarán los paquetes estadísticos SPSS 25 y Stata MP64 versión 14. Los análisis del objetivo de eficacia y los objetivos de seguridad se llevarán a cabo en el «grupo completo de análisis», siguiendo el principio de «análisis por intención de tratar»; el grupo de intervención se comparará con el grupo de control. Con el fin de preservar las ventajas de la aleatorización y minimizar el sesgo, el análisis por intención de tratar se aplicará también en la evaluación del objetivo de seguridad relativo a la ocurrencia de eventos a 12 meses comparando el grupo de intervención con el de control.

Se calculará el porcentaje de pacientes con cLDL <55mg/dl a las 8 semanas de seguimiento en cada grupo de tratamiento con la división del número de pacientes con cLDL <55mg/dl entre el total de pacientes que conforman cada grupo. La comparación entre ambos porcentajes se realizará con el método de la χ2 de Pearson para datos independientes. Los valores perdidos de cLDL (y de otras variables continuas) se aplicarán mediante imputación múltiple con el método de Rubin. Se usará el comando «mi impute mvn» de Stata7. Este comando emplea un método iterativo basado en cadenas de Markov para la generación de múltiples conjuntos de datos imputados, asumiendo un modelo normal multivariante subyacente. Este comando está diseñado para ajustarse a patrones monotónicos y arbitrarios de datos perdidos. Para datos asimétricos, se usará la transformación logarítmicamente antes del proceso de imputación. En la determinación del número del conjunto de datos imputados se tendrá en cuenta el porcentaje de datos perdidos con respecto al total de datos disponibles. El número de conjuntos de datos a imputar será al menos tan grande como el porcentaje de sujetos con datos perdidos, lo cual daría lugar a estimaciones con una variabilidad menor (es decir, el error Montecarlo será bajo). Hoy es habitual utilizar entre 20 y 100 conjuntos de datos imputados. En este estudio, el número de conjuntos de datos a imputar será de 10 inicialmente. Con el fin de garantizar que el modelo de imputación fuera lo suficientemente general para abarcar los análisis posteriores, se incluirán en el modelo de imputación la variable de resultado de interés, las interacciones y las covariables correlacionadas con las variables con datos faltantes. Las potenciales variables independientes en los modelos multivariantes de imputación serán las asociadas estadísticamente (p <0,05) a la variable dependiente (p. ej., cLDL) en el análisis univariable, además de las variables de reconocida asociación en la literatura con la variable dependiente de interés con independencia de su significación estadística en este estudio. Todas las variables que compondrán el modelo de imputación se incluirán en el modelo de análisis de resultados.

El cambio porcentual en el colesterol no-HDL, el cHDL y los triglicéridos en la semana 8 se analizará mediante el método de análisis de covarianza (ANCOVA). El modelo ANCOVA incluirá el tratamiento y el estrato de aleatorización como factores, y el valor basal de la variable de interés como covariable. Se evaluarán los supuestos del modelo ANCOVA y si estos supuestos se violan gravemente, se realizará un enfoque alternativo no paramétrico.

Para explorar mejor el efecto del tratamiento en circunstancias ideales (enfoque explicativo), los análisis de los objetivos primario y secundarios se realizarán también en el conjunto de datos del «grupo por protocolo». Se aplicarán los mismos métodos ya descritos.

El objetivo de seguridad evaluado por el cambio de las cifras de transaminasas, bilirrubina, CPK y ácido úrico se examinará comparando con los basales la media de esos parámetros, por grupo de tratamiento, en la semana 8. Se empleará para esa comparación el test de la t de Student para datos independientes.

En relación con el análisis de eventos a 12 meses, el último día de seguimiento se censurarán los datos de todos los pacientes que no hayan experimentado ningún acontecimiento. Los datos de los pacientes que hayan abandonado el seguimiento se considerarán datos censurados desde el día del abandono. Dado que la incidencia de eventos como el síndrome coronario agudo, revascularización coronaria no programada, ictus isquémico y muerte cardiovascular compite con la muerte por cualquier causa, se utilizará el análisis de riesgos competitivos para proporcionar una estimación más precisa del riesgo de estos eventos8. El análisis de riesgos competitivos se realizará en la evaluación de todos los eventos (síndrome coronario agudo, revascularización coronaria no programada, ictus isquémico y muerte cardiovascular), excepto en la evaluación de la muerte por cualquier causa. La causa de muerte (CV frente a no-CV) se establecerá según la definición de Hicks et al.9.

Los valores de significación estadística y de sub-hazard ratio con sus respectivos intervalos de confianza del 95% (IC95%) se calcularán y estimarán mediante mil replicaciones bootstrap (remuestreo con reposición). Se estimará la incidencia de cada evento específico y se representará las curvas de supervivencia expresada como función de incidencia acumulada, que proporciona estimaciones más precisas que el método de Kaplan-Meier en el contexto de un seguimiento de un periodo relativamente largo como el establecido en este estudio10. Para el análisis de mortalidad por cualquier causa se emplearán la regresión de Cox y las curvas de Kaplan-Meier.

Debido al proceso de aleatorización y el tamaño muestral del ensayo, no se espera que haya desequilibrios importantes de las covariables entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, con objetivos exploratorios, se calcularán las diferencias estandarizadas. Los factores pronósticos conocidos cuya diferencia estandarizada sea> 0,1 se incluirán en el modelo multivariante de riesgo competitivos de Fine y Gray (se usará el modelo de Cox para la mortalidad por cualquier causa). En todas las pruebas, se utilizarán valores de p bilaterales con un nivel de significación alfa ≤ 0,05.

Todos los análisis de subgrupos se llevarán a cabo utilizando modelos de interacción basados en el modelo del análisis principal, incluyendo como factores el subgrupo en cuestión y la interacción subgrupo-tratamiento, y se obtendrán los estadísticos de cada subgrupo y el valor de p de la interacción. Los subgrupos que analizar serían: mujeres frente a varones; tratamiento basal con frente a sin estatina de alta potencia hipolipemiante; tratamiento basal con frente a sin EZ, y cLDL basal ≥ 100mg/dl.

Los participantes y sus familias recibirán información detallada sobre los riesgos y los posibles beneficios de la participación en el estudio. Los documentos de consentimiento han sido aprobados por el CEIm de referencia (CEIm-G). Todos los participantes firmarán el documento de consentimiento informado antes de participar en el estudio. Se protegerán los derechos y el bienestar de los participantes subrayando que la calidad de la atención médica que recibirán no se verá afectada negativamente si rechazan participar en este estudio.

Se trata de un ensayo clínico con un diseño pragmático, iniciado y conducido por los propios investigadores. Este diseño, aunque supone una mayor generalización de los resultados al no tener unos criterios de inclusión y exclusión tan estrictos, conlleva un menor control cualitativo en la recogida de los datos y en el seguimiento, que se espera suplir con la elevada motivación del equipo investigador. Por otro lado, el cálculo del tamaño muestral está fundamentalmente centrado en el objetivo principal (porcentaje de pacientes con cLDL <55mg/dl a las 8 semanas del IAM). El resto de los análisis de eventos clínicos y de seguridad son solamente generadores de hipótesis, ya que el estudio carece de potencia para extraer resultados concluyentes.