Se realizó un estudio prospectivo, iniciado por los investigadores, multicéntrico, llevado a cabo en 3 centros de referencia terciarios entre enero de 2020 y noviembre de 2023. Se incluyó prospectivamente a pacientes consecutivos a los que se les practicó una coronariografía invasiva y un TFC completo. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las recomendaciones de la Declaración de Helsinki sobre investigación clínica; lo aprobó el comité de ética correspondiente (Hospital General Universitario de Valencia, España) y todas las instituciones participantes lo avalaron.

Los criterios de inclusión fueron pacientes con síndrome coronario crónico derivados a una coronariografía invasiva debido a síntomas de angina, ya fuera con sospecha de isquemia, ya con una isquemia documentada en pruebas no invasivas previas, que presentaban una enfermedad coronaria no obstructiva y a los que se les practicó un TFC invasivo como parte de su estudio diagnóstico.

La enfermedad coronaria no obstructiva se definió como la presencia de arterias coronarias normales o de una estenosis ≤ 50% del diámetro de la arteria coronaria medida mediante análisis coronario cuantitativo. Se incluyó también la estenosis coronaria> 50% si se había obtenido una evaluación funcional negativa (confirmada por índices basados en la presión, según correspondiera, definidos como una reserva fraccional de flujo> 0,80 o una razón de presión no hiperémica> 0,89). En los vasos con enfermedad coronaria funcionalmente obstructiva, definida como una reserva fraccional de flujo ≤ 0,80 o una razón de presión no hiperémica <0,89, se recomendó una intervención coronaria percutánea de acuerdo con las directrices de práctica clínica vigentes en el momento de la intervención1,8. La decisión final sobre la revascularización se dejó a criterio del operador.

Los criterios de exclusión fueron la presencia de síndromes coronarios agudos, valvulopatía al menos moderada, cualquier miocardiopatía estructural o una elevación de los marcadores de necrosis cardiaca. También se excluyó a los pacientes a los que se les había diagnosticado endotipos combinados tras un TFC invasivo (n=38), dado que los mecanismos solapados y el curso clínico heterogéneo impiden una estratificación pronóstica exacta.

Se realizó una coronariografía invasiva con técnicas estándares; la vía de acceso preferida fue la radial en 301 pacientes (98%). Tras practicar una coronariografía invasiva diagnóstica y descartar una enfermedad coronaria obstructiva, se llevó a cabo un TFC durante la misma intervención.

Según los resultados del TFC invasivo, los pacientes se clasificaron en 4 endotipos, siguiendo lo establecido en el documento de consenso de expertos de la EAPCI6 y en los criterios COVADIS10,11:

• 1.

  DMV: definida como una RFC <2,5 o un IRM ≥ 25.

• 2.

  Espasmo epicárdico: definido como una constricción focal o difusa del diámetro coronario epicárdico ≥ 90% durante la prueba de ACol con reproducción de síntomas reconocibles de angina y cambios isquémicos en el electrocardiograma (depresión o elevación del segmento ST> 0,1mV) en al menos 2 derivaciones contiguas.

• 3.

  Espasmo microvascular (EM): diagnosticado cuando se reproducían síntomas reconocibles de angina con cambios isquémicos en el electrocardiograma en ausencia de constricción o con una reducción del diámetro <90% durante la prueba de ACol.

• 4.

  TFC negativo (TFC-N): caracterizado por la ausencia de cualquier disfunción coronaria, con resultados normales en las vías independientes del endotelio (RFC ≥ 2,5 e IRM <25) y de las dependientes del endotelio (prueba de ACol normal).

Los pacientes con DMV también se subclasificaron en 3 subendotipos según los valores de RFC e IRM: DMV funcional: RFC <2,5 e IRM <25; DMV estructural: RFC <2,5 e IRM ≥ 25, e IRM elevado aislado: RFC ≥ 2,5 e IRM ≥ 25.

Tras la clasificación en endotipos, el inicio del tratamiento médico específico se basó en las directrices clínicas vigentes1,6.

El criterio de valoración principal fue la combinación del número total de infartos agudos de miocardio (IAM), visitas en el servicio de urgencias por dolor torácico, ingresos hospitalarios por angina de pecho o insuficiencia cardiaca.

El IAM se definió según la cuarta definición universal y se subclasificó dependiendo del tipo12. Se tuvieron en cuenta las visitas en el servicio de urgencias por dolor torácico agudo, si se sospechaba un origen coronario y un cardiólogo evaluaba al paciente. La hospitalización por insuficiencia cardiaca se definió como una hospitalización de> 24horas con cualquiera de los siguientes signos o síntomas: empeoramiento de la disnea, fatiga, sobrecarga de líquidos, edema pulmonar, presión venosa elevada y necesidad de diuréticos o inotrópicos intravenosos. Para clasificar el episodio como ingreso por insuficiencia cardiaca era necesario que un experto local la confirmara.

Todos los episodios se identificaron y cuantificaron mediante el examen de los registros de asistencia de los pacientes, incluidos los ingresos hospitalarios y las visitas al servicio de urgencias. A los investigadores encargados de la adjudicación (validación) de los criterios de valoración se les ocultaron las exposiciones de los pacientes.

Las variables continuas se presentan en forma de media±desviación estándar según su distribución, que se verificó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y la inspección visual de los gráficos Q-Q. Todas las variables cualitativas se presentan en forma de número y frecuencia relativa (porcentaje). Las variables continuas se compararon mediante un análisis de variancia unidireccional, y las variables dicotómicas, con pruebas de χ2 o pruebas exactas de Fisher.

Se realizó un análisis descriptivo de los episodios recurrentes mediante el recuento del número de acontecimientos durante todo el seguimiento. Se calcularon las tasas brutas de incidencia (expresadas como número de episodios por cada 100 personas-año) para cada criterio de valoración en los diversos endotipos de INOCA. La regresión binomial negativa permitió evaluar la asociación entre los diferentes endotipos de INOCA y el número total de episodios durante todo el seguimiento. Dado que se cree que un aumento de los episodios adversos se asocia a un mayor riesgo de muerte posterior, se ha sugerido que cualquier análisis de criterios de valoración intermedios recurrentes también debería tener en cuenta la muerte como un acontecimiento terminal. Por consiguiente, se estimaron los coeficientes obtenidos con este método teniendo en cuenta la correlación positiva entre el criterio de valoración recurrente y la muerte como episodio terminal, vinculando las 2 ecuaciones simultáneas. La selección de covariables se realizó basándose en el conocimiento médico previo. Las covariables incluidas en los modelos finales de episodios recurrentes fueron las siguientes: edad, sexo, hipertensión, diabetes mellitus, dislipemia, enfermedad coronaria previa conocida y fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Para todos los análisis estadísticos, se consideró que un valor de p bilateral <0,05 era estadísticamente significativo. Todos los análisis de la supervivencia se realizaron con STATA 15.1 (StataCorp. 2015. Stata Statistical Software: Versión 14.1. College Station, StataCorp LP, Estados Unidos). Se utilizó el módulo ‘Bivcnto’ de Stata en los modelos de regresión multivariante para criterios de valoración de recuento bivariantes.

En este estudio multicéntrico, participaron 308 pacientes. Las características clínicas iniciales de la población del estudio se resumen en la tabla 1. La mediana de edad fue de 64 [57,0-71,5] años, y el 53,2% eran mujeres. Los factores de riesgo cardiovascular eran frecuentes: un 59,7% tenían hipertensión; un 61,4%, dislipemia; un 23,4%, diabetes, y un 18,8% eran fumadores habituales. El 22,4% de los pacientes presentaban antecedentes de enfermedad coronaria, definida como IAM o angina inestable previos, y en el 18,5% se había realizado anteriormente una intervención coronaria percutánea. No se notificaron casos de revascularización quirúrgica previa. En un total del 14,0% de los pacientes, se habían realizado previamente 2 o más intervenciones invasivas de coronariografía sin que se detectaran signos de enfermedad coronaria obstructiva.

Se clasificó a la población del estudio en 4 endotipos según los resultados del TFC: 75 pacientes (24,3%) presentaban un TFC-N; 141 (45,8%), una DMV; 66 (21,4%), un EE, y 26 (8,4%), un EM. Los pacientes con EM eran de una edad significativamente mayor y la hipertensión era más prevalente en el endotipo de DMV. Aunque no se encontraron diferencias significativas de sexo en los endotipos, el grupo de EM fue el que presentó una mayor proporción de mujeres (73,1%), lo que sugiere un posible patrón relacionado con el sexo que podría llegar a ser estadísticamente significativo en una cohorte más amplia. No se encontraron diferencias en cuanto a la presencia de diabetes, dislipemia o tabaquismo entre los distintos endotipos. Del mismo modo, no se observaron diferencias significativas en la tasa de miocardiopatía isquémica previa ni en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. El patrón de presentación de la angina fue similar en los diversos endotipos. Globalmente, el 57,8% de los pacientes presentaban angina de esfuerzo, mientras que el 41,5% explicaron la presencia de angina en reposo.

En todos los casos, la arteria evaluada tanto para la prueba de termodilución como para la de ACol fue la descendente anterior izquierda. Los resultados del TFC no revelaron diferencias significativas en los valores de reserva de flujo fraccional entre los distintos endotipos. La mediana de RFC y la del IRM fue de 3,9 y 13,5, respectivamente. Por lo que respecta al tratamiento médico, la tasa de prescripción de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina fue relativamente baja (46,6%), mientras que el uso de estatinas fue considerablemente mayor, y se observó en el 81,3% de los pacientes. Aproximadamente el 50% de los pacientes estaban en tratamiento con aspirina. Los pacientes con DMV estaban tratados con mayor frecuencia con bloqueadores beta (68%), mientras que los que presentaban endotipos espasmódicos recibían con mayor frecuencia antagonistas del calcio y nitratos. En los pacientes con EE, se habían prescrito antagonistas del calcio en el 99,3% de los casos. Ninguno de los pacientes estaba siendo tratado con una combinación de fármacos dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. El uso de ranolazina fue también más habitual en el tratamiento de los trastornos vasomotores. La prescripción de un tratamiento anticoagulante fue más frecuente en los pacientes con DMV (12%) en comparación con los que tenían otros endotipos. No se observaron otras diferencias significativas en el tratamiento médico entre los endotipos.

Se produjeron complicaciones relacionadas con el TFC invasivo en 16 pacientes (5,3%). Hubo complicaciones de carácter menor, incluido el inicio de una fibrilación auricular (n=7) y las bradiarritmias transitorias o el bloqueo auriculoventricular (n=8) en 15 (4,9%) pacientes. Se notificó una única complicación de carácter mayor (ictus isquémico que apareció poco después de la intervención), lo cual representa el 0,3% del total.

Durante una mediana de seguimiento de 1,8 [0,7-2,8] años, se registró un total de 93 episodios combinados (4 IAM, 77 visitas en el servicio de urgencias por dolor torácico, 11 reingresos hospitalarios por angina y 1 ingreso por insuficiencia cardiaca) en 48 pacientes (15,7%) (tabla 2). Se compararon las características iniciales de los pacientes con y sin episodios, y se observó una prevalencia significativamente mayor de angina en reposo en el primer grupo (el 56,2 frente al 38,8%; p=0,020), tal como se muestra en la tabla S1. No se observaron otras diferencias significativas. Es de destacar que los 4 episodios de IAM cumplían los criterios de infarto de miocardio sin lesiones coronarias obstructivas (MINOCA, por su sigla en inglés), con elevación de la troponina y síntomas isquémicos, pero sin nuevas lesiones obstructivas en la coronariografía invasiva (tabla S2). Es importante señalar que ninguno de estos episodios provocó una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Durante el seguimiento, se produjeron 3 muertes, ninguna de las cuales fue de origen cardiovascular. La incidencia acumulada del criterio de valoración principal combinado por 100 pacientes-año fue mayor en aquellos con DMV (35,3) o EM (31,0) y menor en aquellos con EE (12,9) y TFC-N (10,2), p=0,020. El aumento de la tasa de episodios observado en los pacientes con DMV o EM se debió principalmente a un mayor número de visitas al servicio de urgencias por dolor torácico (25,3, 27,1, 12,9 y 8,9 por cada 100 personas-año para la DMV, el EM, el EE y el TFC-N, respectivamente, p <0,001).

Tras el ajuste multivariable, en el que se incluyeron las variables de edad, sexo, diabetes, hipertensión, dislipemia, enfermedad renal crónica, antecedentes de enfermedad coronaria y fracción de eyección del ventrículo izquierdo, y en comparación con individuos con un TFC-N, el endotipo de DMV siguió estando asociado de forma independiente a un mayor riesgo de episodios del criterio de valoración combinado (RTI = 3,24; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,12-9,10; p=0,005) (figura 1). El EE y el EM no se asociaron a un mayor riesgo (RTI = 1,04; IC95%, 0,34-4,06, y RTI = 2,11; IC95%, 0,51-9,41, respectivamente; figura 2).

Figura 1.

Ilustración central. Impacto pronóstico de los endotipos INOCA/ANOCA tras el tratamiento médico estratificado guiado por el TFC. El TFC permite la clasificación por endotipos en los pacientes con ANOCA/INOCA. Tras un tratamiento médico personalizado, se observó un gradiente pronóstico, en el que la DMV constituía un predictor independiente de resultados adversos. ANOCA: angina sin enfermedad coronaria obstructiva; EC: enfermedad coronaria; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IAM: infarto agudo de miocardio; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; INOCA: isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva; RTI: razón de tasas de incidencia; SU: servicio de urgencias; TFC: test de función coronaria.

(0.82MB).

Figura 2.

Riesgo de episodios del criterio de valoración combinado en el espasmo microvascular, espasmo epicárdico y disfunción microvascular en comparación con un test de función coronaria negativo en modelos de regresión multivariantes para los criterios de valoración de recuento bivariantes.

(0.11MB).

La población con DMV se subdividió en 3 subendotipos: DMV estructural en 71 pacientes (23,0%), DMV funcional en 39 (12,6%) e IRM elevado aislado en 31 (10,0%). Los pacientes con DMV funcional y estructural no mostraron diferencias significativas en los valores de RFC: 1,7 (1,2-2,1) frente a 1,8 (1,5-2,2), respectivamente; p=0,673.

En el examen de toda la cohorte distribuida en los 6 endotipos coronarios predefinidos, la tasa más alta de episodios recurrentes se observó en los pacientes con DMV funcional (68,5 por cada 100 pacientes-año), seguidos de aquellos con EM y DMV estructural (30,6 y 27,0 por cada 100 pacientes-año, respectivamente). Las tasas más bajas se observaron en los pacientes con EE (12,9 por cada 100 pacientes-año), IRM elevado aislado (10,3) y TFC-N (10,2), como se muestra en la figura 3.

Figura 3.

Tasas brutas de incidencia del criterio de valoración combinado en los subendotipos de DMV, test de función coronaria negativos, espasmo microvascular y espasmo epicárdico. DMV: disfunción microvascular; IRM: índice de resistencia microcirculatorio; TFC: test de función coronaria. Comparación estadística basada en una regresión binomial negativa univariante.

(0.15MB).

Tras el ajuste multivariable, en comparación con el TFC-N, la DMV funcional fue el único endotipo que mostró una asociación independiente con un mayor riesgo (RTI = 6,74; IC95%, 2,17-21,0; figura 4).

Figura 4.

Riesgo de episodios del criterio de valoración combinado en subendotipos de DMV, espasmo microvascular y espasmo epicárdico en comparación con un test de función coronaria negativo en modelos de regresión multivariantes para los criterios de valoración de recuento bivariantes. gr2 DMV: disfunción microvascular; IRM: índice de resistencia microcirculatorio.

(0.13MB).

Tradicionalmente se ha considerado que, en los pacientes con ANOCA/INOCA, hay una elevada carga de síntomas, con una disminución de la calidad de vida y un mayor uso de recursos sanitarios3–5,14. Sin embargo, la mayoría de los estudios que evalúan el pronóstico en esta población se han centrado principalmente en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por su sigla en inglés), como la mortalidad, el IAM o la necesidad de revascularización. Radico et al.15 observaron una incidencia de mortalidad por cualquier causa y de IAM de 0,98 por cada 100 personas-año en un metanálisis en el que se incluyó a 35.039 pacientes con ANOCA. En cambio, la tasa de recidiva de la angina fue considerablemente mayor y alcanzó un valor de 8,24 por cada 100 personas-año. No obstante, este análisis de datos agrupados tenía varias limitaciones, atribuidas principalmente a la heterogeneidad de la población de pacientes incluida. Estos resultados concuerdan con los de un metanálisis más reciente realizado por Odanović et al.16, que incluyó 54 estudios, e indicó una incidencia combinada de muerte por cualquier causa e IAM de 1,0 (IC95%, 0,6-1,4) por cada 100 personas-año.

En el presente estudio, se utilizó un criterio de valoración combinado que reveló claramente un marcado gradiente del riesgo entre los endotipos. Aunque las visitas al servicio de urgencias por dolor torácico pueden considerarse un criterio de valoración «blando», representan una fuente importante de carga sintomática y de utilización de recursos, que es característica de los pacientes con ANOCA/INOCA. Los pacientes con DMV fueron los que mostraron la mayor incidencia acumulada de episodios del criterio de valoración combinado, con un aumento de 3 veces en la tasa de acontecimientos en comparación con los pacientes con TFC-N. A continuación, se situaban los pacientes con EM, que presentaron una incidencia ligeramente inferior, pero aun así elevada. Es posible que este comportamiento divergente entre los subtipos de ANOCA/INOCA refleje la gravedad subyacente de sus distintos mecanismos fisiopatológicos, y es probable que también se vea influido por la disponibilidad de tratamientos específicos para cada subtipo. La baja tasa de episodios en los pacientes con EE, con unos resultados casi comparables a los observados en aquellos con TFC-N, puede reflejar el beneficio que aportan los antagonistas del calcio como estrategia terapéutica específica en este subgrupo, en el que se usaron en el 99,3% de los sujetos. Odanović et al. observaron resultados similares16, ya que, en los pacientes con EE, la incidencia combinada de MACE fue como mínimo la mitad de la observada en aquellos con DMV (1,1 frente a 2,5 por cada 100 personas-año). En consonancia con estos resultados, en el estudio realizado por Seitz et al.17 se observó también una tasa muy baja de IAM tanto en el EE como en el EM, de alrededor del 0,1% anual. No obstante, el EM fue un factor predictivo independiente para la angina recurrente.

Pepine et al.18 describieron la asociación entre una RFC baja y un mal resultado clínico en un subanálisis del estudio WISE. Una RFC inferior a 2,32 fue el mejor umbral discriminatorio para los resultados adversos en esta cohorte de mujeres, y una RFC baja constituyó un predictor independiente para los MACE. Posteriormente, numerosos estudios han evaluado el impacto pronóstico de una RFC anómala en un amplio espectro de enfermedades cardiovasculares19. Hasta donde se sabe, este es el primer estudio en el que se evalúan los resultados clínicos a largo plazo en pacientes con ANOCA/INOCA tratados según su endotipo definido por el TFC, y se destaca la importancia pronóstica del tratamiento estratificado basado en la fisiopatología coronaria subyacente. En este estudio, se observó que la DMV era un predictor independiente del criterio de valoración combinado, y que ello se debía en gran medida a las visitas de urgencia por dolor torácico y las rehospitalizaciones relacionadas con la angina de pecho. En última instancia, la RFC indica la capacidad vasodilatadora de la microcirculación coronaria. Un deterioro de la RFC revela la incapacidad de la microcirculación de aumentar el flujo sanguíneo epicárdico, lo que, a su vez, puede provocar angina. A pesar del impacto clínico de la DMV, esta carece actualmente de un objetivo terapéutico específico, lo que puede llevar a una angina recurrente o resistente.

La repercusión clínica de una RFC reducida se puso aún más claramente de relieve cuando se examinaron los diferentes endotipos asociados a la DMV. Los actuales criterios diagnósticos para la DMV incluyen una RFC <2,5 o un IRM ≥ 25. Se ha propuesto una subclasificación en DMV estructural (RFC <2,5 e IRM ≥ 25) y DMV funcional (RFC <2,5 e IRM <25), lo cual resalta sus diferentes mecanismos etiológicos.

Se considera que la DMV estructural refleja alteraciones arquitectónicas en la microcirculación, incluida la rarefacción capilar y la obliteración arteriolar, lo que conduce a una disminución de la capacidad vasodilatadora de la microcirculación. Por el contrario, se cree que la DMV funcional es el resultado de un aumento de la demanda de oxígeno del miocardio o de una alteración de la autorregulación coronaria, lo que puede provocar un mayor flujo coronario en reposo a pesar de una carga de trabajo miocárdica estable y una función microcirculatoria conservada durante la vasodilatación máxima20.

En este contexto, Boerhout et al., en el registro ILIAS21, evaluaron las implicaciones pronósticas de la DMV estructural en comparación con la funcional en una cohorte de pacientes con ANOCA. Estos autores observaron que una RFC anómala (< 2,5) se asociaba a un mayor riesgo de MACE a 5 años (muerte por cualquier causa, IAM y revascularización por motivos clínicos) (hazard ratio [HR] = 2,05; IC95%, 1,47-2,87; p <0,005) y de fallo del vaso diana (FVD) a 5 años (muerte de causa cardiaca, IAM no atribuible a un vaso no diana) (HR = 2,27; IC95%, 1,47-3,49; p <0,005). Sin embargo, el parámetro microcirculatorio IRM no se asoció a los MACE ni al FVD a los 5 años de seguimiento.

Según esta evidencia, se clasificó la DMV en 3 subendotipos: estructural, funcional y con IRM elevado aislado, con el objetivo de ofrecer un marco pronóstico interpretable para la estratificación de los pacientes con ANOCA/INOCA. La DMV funcional fue la que se asoció a una mayor carga de episodios recurrentes (68,5 por cada 100 pacientes-año), con tasas de más del doble que las observadas en el EM y la DMV estructural. Por el contrario, un IRM elevado aislado mostró una tasa de episodios recurrentes (10,3 por cada 100 pacientes-año) comparable a la de los pacientes con una fisiología coronaria normal (10,2 por cada 100 pacientes-año), lo que sugiere un impacto pronóstico limitado. En el análisis multivariante, la DMV funcional fue el único predictor independiente del criterio de valoración combinado (RTI = 6,8; IC95%, 1,77-26,4), mientras que la DMV estructural mostró una tendencia a la significación, pero no alcanzó significación estadística (RTI = 2,6; IC95%, 0,8-8,6). Estos resultados revelan que el aumento del riesgo observado en pacientes con una RFC anormal era independiente de los valores del IRM, lo cual destaca la importancia pronóstica de una RFC baja. Boerhout et al.21 observaron que tanto la DMV funcional como la estructural eran predictores independientes de los MACE y del FVD a los 5 años de seguimiento. En cambio, en un reciente metanálisis de Al-Gully et al.22 que incluyó el registro ILIAS, se señaló que la DMV estructural se asociaba a un mayor riesgo tanto de MACE como de mortalidad por cualquier causa, mientras que la DMV funcional solo se asociaba a los MACE. Sin embargo, es importante destacar que la mortalidad por cualquier causa fue globalmente muy baja, con un promedio de alrededor del 4%, y solo se notificó en 2 de los estudios incluidos, lo que limita la solidez de estas conclusiones. De manera coherente con lo indicado por el presente estudio, Lee et al.23 observaron también que los pacientes con un IRM alto y una RFC baja eran los que tenían el peor pronóstico. Sin embargo, el resultado evaluado en su estudio fue un criterio de valoración combinado centrado en el paciente (muerte, IAM y revascularización), y el exceso de riesgo se debió principalmente a una mayor tasa de revascularización durante el seguimiento, más que a episodios directamente atribuibles a la disfunción microvascular coronaria. Esto difiere de los resultados del presente estudio, que se centraron en los resultados derivados de los síntomas.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional en el que podría haber sesgos ocultos. En segundo lugar, los valores de RFC e IRM se evaluaron exclusivamente mediante la técnica de termodilución en bolo, que puede tener una menor reproducibilidad. En tercer lugar, aunque generalmente se considera que la adenosina intravenosa proporciona una hiperemia máxima fiable, no se puede descartar por completo la posibilidad de una respuesta hiperémica deficiente en algunos casos. Esto podría haber llevado a una clasificación errónea de algunos pacientes como casos con DMV estructural, lo que aumentaría su prevalencia y contribuiría a su pronóstico relativamente favorable. En cuarto lugar, no se realizaron evaluaciones fisiológicas de la arteria coronaria derecha ni de la circunfleja izquierda. En quinto lugar, el tratamiento médico durante el seguimiento se individualizó según la persistencia de los síntomas, a criterio de cada médico responsable, lo que podría introducir un sesgo. En sexto lugar, no se dispuso de datos sobre los cambios en la calidad de vida o los síntomas. En séptimo lugar, el periodo de seguimiento fue relativamente corto (mediana de 1,8 años). Un seguimiento más prolongado podría dar lugar a un mayor número de episodios clínicos, lo que establecería aún más claramente las diferencias pronósticas observadas entre los endotipos. En octavo lugar, se excluyó a los pacientes con endotipos combinados. Aunque esta decisión limita la generalizabilidad de los resultados, su finalidad fue permitir una evaluación más clara de la importancia pronóstica de cada uno de los mecanismos. Los endotipos solapados pueden requerir estrategias de tratamiento distintas y presentar trayectorias clínicas heterogéneas que complican la estratificación exacta del riesgo. Se necesitarán futuros estudios diseñados específicamente para abordar este subgrupo. Por último, no se registró sistemáticamente la proporción del total de pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva en los que se realizó una coronariografía pero no se aplicó el TFC. Esto puede haber introducido un sesgo de selección y limita la representatividad de la muestra incluida.