Este estudio es un ensayo descriptivo iniciado por los investigadores, pivotal, de prueba de concepto, multicéntrico y aleatorizado, promovido por la Sociedad Española de Cardiología y financiado por Orbus Neich (Países Bajos). El financiador y el promotor del estudio no intervinieron en modo alguno en el diseño del estudio, la gestión y el análisis de los datos o la elaboración del informe final.

Los criterios de inclusión y exclusión del estudio se detallan en «Métodos» del material adicional. En resumen, se aleatorizó a todos los pacientes con IAMCEST documentado y las características clínicas y anatómicas apropiadas para la inclusión en el estudio, en relación 1:1, al tratamiento con un SES bioactivo (COMBO) o un BES no polimérico (BioFreedom). Se incluyó a los pacientes en la aleatorización si presentaban un flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction ≥ 2 tras el paso de la guía, la predilatación o la tromboaspiración según el criterio del operador. Los tratamientos antiagregante plaquetario y antitrombótico se dejaron al criterio del operador, según los métodos ordinarios aplicados en cada centro participante. A los 6 meses se solicitó una nueva coronariografía para todos los pacientes incluidos en el estudio, según lo establecido en el protocolo. El estudio se llevó a cabo según lo establecido por la Declaración de Helsinki, y el protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de cada centro participante. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.

Se solicitó a los pacientes que suspendieran toda la medicación vasomotora como mínimo 24 h antes de la coronariografía. En el caso de abordaje radial, no se permitió la administración de fármacos vasomotores antes de la prueba vasomotora.

El protocolo de la intervención invasiva a los 6 meses constaba de 3 partes. En primer lugar, se llevaba a cabo una prueba vasomotora epicárdica de la ARI para evaluar las respuestas dependiente e independiente del endotelio en el segmento coronario distal. La función dependiente del endotelio se examinó mediante la infusión intracoronaria de acetilcolina en dosis incrementales de 10–6 y 10–4 M según lo indicado en publicaciones previas5. La infusión de acetilcolina se realizó a través de un microcatéter (Teleport, OrbusNeich, Países Bajos) a una distancia ≥ 5mm proximal al borde proximal del stent. La función independiente del endotelio se investigó mediante una inyección intracoronaria en bolo de 200 μg de nitroglicerina a través de un catéter guía. Puede consultarse una explicación detallada de la prueba vasomotora en «Métodos» del material adicional.

En segundo lugar, la evaluación de la función microvascular se llevaba a cabo con una guía intracoronaria específica para ello, dotada de sensores de presión y temperatura (PressureWire X Guidewire, Abbott, Estados Unidos). Según lo indicado en publicaciones previas5, se evaluaron el índice de resistencia microvascular, la reserva de flujo coronario y la reserva fraccional de flujo con una infusión intravenosa de adenosina (140μg/kg/min).

Por último, se obtenían imágenes de tomografía de coherencia óptica (OCT) con un catéter específico para ello (Dragonfly OPTIS, Abbott, Estados Unidos) utilizando procedimientos estándares.

El análisis angiográfico se llevó a cabo en un laboratorio central (BARCICORE-Lab, Barcelona, España) con un programa informático específico para el análisis de angiografía coronaria cuantitativa (CASS 5.9; Pie Medical BV, Países Bajos). Se ocultó a los evaluadores la asignación a los grupos de estudio.

Las respuestas vasomotoras del segmento coronario distal a los estímulos dependientes e independientes del endotelio se evaluaron teniendo en cuenta la variabilidad de las mediciones repetidas del diámetro medio de la luz en el laboratorio central. La diferencia de 2 desviaciones estándares entre las mediciones de angiografía cuantitativa de los segmentos coronarios emparejados es del 3,9%5,6. Por consiguiente, la respuesta vasoconstrictiva a la infusión de dosis bajas o altas de acetilcolina (que indica disfunción endotelial) se definió por una vasoconstricción observada a los 6 meses ≥ 4% del diámetro luminal medio basal. El segmento coronario distal se definió como el comprendido entre el borde del stent y una distancia de hasta 20-40mm basándose en puntos de referencia naturales. En la figura 1 se muestra la evaluación de los cambios vasomotores.

Figura 1.

Análisis por coronariografía cuantitativa del segmento distal. A-D: imágenes angiográficas de la prueba vasomotora a los 6 meses, basal, con distintas dosis de acetilcolina y con nitroglicerina. Los bordes del stent se indican con líneas amarillas. E-H: coronariografía cuantitativa de los segmentos distales emparejados entre diferentes fármacos vasomotores; en cada imagen se muestra el respectivo diámetro luminal medio de los segmentos emparejados. Ach: acetilcolina; NTG: nitroglicerina; QCA: coronariografía cuantitativa. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo.

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El análisis de OCT se llevó a cabo en un laboratorio central (BARCICORE-Lab, Barcelona, España) con un programa informático específico para dicho análisis (LightLab Imaging, Estados Unidos). Se pidió a 2 evaluadores, que no conocían el grupo de tratamiento asignado, que analizaran los siguientes resultados cualitativos de la OCT durante la totalidad del pullback (retirada) (a intervalos de 0,2mm) según lo indicado por un estudio previo7: patrón de neoíntima en el corte transversal con mayor área de neoíntima; observación de cortes con un cociente de struts sin recubrir respecto al total de struts del stent ≥ 30%; presencia de evaginaciones coronarias mayores y placas neoateroescleróticas. En la figura 2 se muestran los principales resultados de la OCT cualitativa observados en el estudio. Los datos de la OCT cuantitativa se analizaron cada 1mm según los métodos estándares del laboratorio central7. En el apartado «Métodos» del material adicional se presenta una descripción detallada del análisis de OCT cuantitativa.

Figura 2.

Principales resultados cualitativos de la tomografía de coherencia óptica. A: ausencia de neoíntima. B: neoíntima homogénea. C: neoíntima heterogénea. D: neoíntima en capas. E: RUTTS (cociente de struts sin recubrir respecto al total de struts del stent) ≥ 30%; los struts sin recubrir se indican con *. F: evaginación coronaria mayor. G: aposición incompleta del stent. H: placa neoateroesclerótica fibrolipídica.

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Este es un estudio inicial para generación de hipótesis; en consecuencia, no se realizó un cálculo del tamaño muestral, ya que no había datos previos relativos a la función endotelial de los SFA de nueva generación. Las variables discretas se presentan como recuento y porcentaje y las continuas, en forma de media ± desviación estándar. Las comparaciones de variables discretas se llevaron a cabo con la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher, según procediera. Las comparaciones de grupos en cuanto a las variables continuas se evaluaron con la prueba de la t de Student o las pruebas no paramétricas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis, según procediera. Las comparaciones del mismo parámetro en puntos temporales diferentes (como las de los cambios del diámetro luminal medio durante la prueba vasomotora) se realizaron con modelos lineales generalizados para medidas repetidas. Para el análisis a nivel de los struts en la OCT, se tuvo en cuenta el carácter agrupado de los datos de OCT y se utilizaron ecuaciones de estimación generalizada. Todos los struts se clasificaron en los siguientes tipos: con aposición y recubierto, con aposición y sin recubrir, mala aposición y recubierto, y mala aposición y sin recubrir. Cada tipo de strut se introdujo en el modelo como una variable dependiente, utilizando el modelo logístico binario. Cada modelo se elaboró introduciendo el tipo de stent como covariable y la identificación del paciente como variable del sujeto. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral < 0,05. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa informático SPSS, versión 20.0 (SPSS Inc, Estados Unidos).

Se incluyó a un total de 60 pacientes (31 con el SES bioactivo COMBO y 29 con el BES no polimérico BioFreedom) en 3 centros entre noviembre de 2018 y septiembre de 2019. No se documentaron eventos clínicos ni seguimientos angiográficos no programados en un plazo de 6 meses. Ocho pacientes rechazaron el seguimiento con coronariografía y se excluyó a 1 a causa de un tratamiento con quimioterapia en curso. Así pues, a los 6 meses se realizó el examen invasivo a 51 pacientes (25 con un SES bioactivo y 26 con un BES no polimérico) según lo establecido en el protocolo.

Un paciente mostró progresión de la enfermedad coronaria (estenosis del tronco coronario izquierdo) y se lo excluyó de los ulteriores exámenes invasivos. Otro paciente sufrió fibrilación auricular paroxística sintomática durante la infusión de acetilcolina, por lo cual no se estudiaron la prueba de la función microvascular y la imagen de OCT. En la figura 3 se muestra el diagrama de flujo del estudio.

Figura 3.

Diagrama de flujo del estudio. BES: stent liberador de biolimus; NTG: nitroglicerina; OCT: tomografía de coherencia óptica; SES: stent liberador de sirolimus. *A 1 paciente se le diagnosticó un cáncer de colon 1 mes después de la intervención inicial y se trató con quimioterapia durante el periodo de seguimiento angiográfico, por lo que se lo excluyó del seguimiento con angiografía invasiva.

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Las características clínicas basales y las características de la intervención se muestran en la tabla 1. Las características clínicas principales fueron similares en los 2 grupos. La mayoría de los pacientes presentaban oclusión completa de la ARI (el 54,8% de los tratados con SES bioactivo frente al 48,3% de los tratados con BES no polimérico; p=0,692). La ARI más frecuente fue la descendente anterior izquierda (el 48,4 frente al 44,8%; p=0,989).

El análisis angiográfico del segmento del stent se muestra en la tabla 2. Los resultados tras la intervención fueron similares en los 2 grupos. A los 6 meses, la pérdida de luz fue similar en ambos grupos (0,33 ± 0,31 frente a 0,36 ± 0,61mm; p=0,814). Se observó una reestenosis binaria en el 8,0 frente al 7,7% (p=0,967).

Pasaron la prueba vasomotora 49 pacientes (25 con SES bioactivo y 24 con BES no polimérico). Las respuestas vasomotoras dependientes e independientes del endotelio a los 6 meses se muestran en la tabla 3. Tanto el SES bioactivo como el BES no polimérico mostraron vasoconstricción a la infusión de acetilcolina en dosis bajas (el −8,3% ± 20,1% frente al −7,6% ± 14,2%; p = 0,890) y altas (el −16,0% ± 20,2% frente al −16,1% ± 21,6%; p = 0,983). La disfunción endotelial fue frecuente y se observó de manera similar en los 2 grupos (el 64,0 frente al 62,5%; p=0,913). Los cambios del diámetro luminal medio del segmento coronario distal a los 6 meses se presentan en la figura 4.

Figura 4.

Prueba vasomotora a los 6 meses. Cambios del diámetro luminal medio en la prueba vasomotora del segmento distal de la arteria responsable del infarto a los 6 meses. BES: stent liberador de biolimus; SES: stent liberador de sirolimus.

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En la tabla 4 se muestra la función microvascular a los 6 meses. El SES bioactivo y el BES no polimérico presentaron similares características funcionales en reposo. Los parámetros de microcirculación hiperémicos también fueron similares en los dos grupos y estuvieron dentro de los límites normales de referencia. Las medias de reserva de flujo coronario fueron 3,23 ± 1,77 y 3,23 ± 1,62 (p=0,992) y el índice de resistencia microvascular, 24,75 ± 16,84 y 21,30 ± 11,98 respectivamente (p=0,440).

Pasaron el examen de OCT 48 pacientes (23 con SES bioactivo y 25 con BES no polimérico). Los resultados de la OCT realizada a los 6 meses se muestran en la tabla 5. Todos los parámetros cualitativos y cuantitativos de la OCT fueron similares en ambos grupos y mostraron alto grado de cicatrización del stent a los 6 meses. Así, por ejemplo, el porcentaje de struts sin recubrir (el 2,3 frente al 3,2%; p=0,466), los pacientes con más del 5% de los struts sin recubrir (el 13,0 frente al 20,0%; p=0,518) y las evaginaciones coronarias mayores (el 7,1 frente al 5,6%; p=0,708) se observaron tan solo en unos pocos casos. Se identificó neoateroesclerosis en el stent en el 8,7 frente al 16,0% (p=0,445).

En primer lugar, para el presente estudio no se ha calculado el tamaño muestral. Por consiguiente, todas las comparaciones entre dispositivos son tan solo generadoras de hipótesis. En segundo lugar, para este estudio se reclutó a menos del 10% de los pacientes sometidos a ICP primaria durante el periodo de tiempo del estudio, por lo que la muestra no es representativa del total de pacientes no seleccionados (all comers) de la población con IAMCEST. En tercer lugar, la prueba vasomotora se llevó a cabo a los 6 meses. Aunque teóricamente ambos dispositivos del estudio han pasado por el periodo de cicatrización observado en los estudios preclínicos, es posible que los modelos humanos hayan tenido una cicatrización más lenta, con lo que la función endotelial con ambos dispositivos podría ser mejor en un seguimiento a más largo plazo. Por último, dada la metodología empleada en el presente estudio, no se evaluó la angina vasoespástica microvascular y epicárdica. Para prevenir las complicaciones asociadas con las pruebas de provocación vasoespásticas, como la oclusión de segmentos coronarios proximales, se decidió realizar selectivamente una infusión intracoronaria de acetilcolina a través de un microcatéter.