Se realizó un estudio retrospectivo multicéntrico con la red de investigación TriNetX (TriNetX Research Network), una plataforma de investigación de ámbito federal de Estados Unidos que agrupa a más de 103 organizaciones de asistencia sanitaria, entre las que se encuentran importantes centros médicos académicos y grandes sistemas de salud integrados. Con el fin de preservar la confidencialidad de los asociados, no se publica la lista completa de instituciones debido a los acuerdos de intercambio de datos existentes. El seguimiento de los pacientes se lleva a cabo de forma retrospectiva mediante la vinculación de las historias clínicas electrónicas a lo largo del tiempo, utilizando identificadores de pacientes seudoanonimizados dentro de cada centro. En algunos casos, se utilizó una tokenización para vincular registros de diferentes fuentes de datos, incluidos los datos de solicitudes de reembolso. La plataforma reconstruye historias clínicas longitudinales y permite realizar análisis de tiempo hasta el episodio, censurando a los pacientes para el análisis tras su último acontecimiento médico registrado. Todos los datos están desidentificados y no se produce ningún contacto directo con los pacientes11. El presente análisis se llevó a cabo el 31 de marzo de 2025 con la herramienta TriNetX Compare Outcomes.

Se identificó a los pacientes adultos mayores de 18 años a los que se les practicó un TAVI entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de marzo de 2025, con el empleo de los códigos de procedimiento estandarizados. Anteriormente se ha demostrado la validez del uso de los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª revisión (CIE-10) para determinar los resultados clínicos en pacientes a los que se les ha practicado un TAVI. En un estudio de Butala et al.12, los datos basados en solicitudes de reembolso mostraron una concordancia excelente con los episodios validados («adjudicados») en ensayos clínicos para la mortalidad por cualquier causa (sensibilidad> 99,6%), y una sensibilidad moderada para identificar la lesión renal aguda (70,2%) y el infarto agudo de miocardio (IAM) (63,6%)12. Si bien en estudios anteriores se ha validado el uso de los códigos de la CIE-10 para registrar los resultados del TAVI en conjuntos de datos basados en solicitudes de reembolso, el presente análisis se basó en datos de historias clínicas electrónicas, que proporcionan una información clínica más completa y una mayor sensibilidad en la detección de los resultados9. Los resultados de Rahafrooz et al.13, que respaldaron este hecho, indicaron que los algoritmos basados en historias clínicas electrónicas alcanzaban una sensibilidad del 100% para la mortalidad y de hasta el 95% para las hospitalizaciones debidas a IC13. Se definieron 2 cohortes. La primera cohorte la formaron pacientes con un diagnóstico documentado de IC en los que se hubiera registrado por primera vez una prescripción de un inhibidor de SGLT2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina o ertugliflozina) con un inicio en el plazo de un mes antes o después de la intervención índice de TAVI. Este enfoque garantizaba que solo se incluyera a pacientes que no hubieran recibido tratamiento previo con iSGLT2 en el momento del TAVI. La segunda cohorte la formaron pacientes a los que se les practicó un TAVI, pero que no tenían antecedentes de exposición a iSGLT2 y contaban con un diagnóstico documentado de IC.

Como análisis secundario exploratorio, se comparó a los pacientes a los que se les prescribió un iSGLT2 con aquellos tratados con otros fármacos antihiperglucémicos en el plazo de un mes antes o después de la intervención de TAVI. La cohorte sin iSGLT2 la formaron pacientes a los que se les prescribió cualquiera de los siguientes medicamentos: exenatida, tolazamida, tolbutamida, linagliptina, alogliptina, acarbosa, clorpropamida, glimepirida, nateglinida, miglitol, pioglitazona, gliburida, glipizida, sitagliptina, metformina, repaglinida, rosiglitazona, saxagliptina, pramlintida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, tirzepatida, teplizumab o liraglutida. En la tabla S1 y la tabla S2, puede consultarse una lista detallada de los códigos de todos los diagnósticos, las intervenciones y la medicación utilizados para definir la población de estudio y los criterios de exposición.

La exposición de interés se definió como la prescripción de un iSGLT2 en los 30 días anteriores o posteriores a la intervención de TAVI. El episodio índice para ambas cohortes se definió como la fecha de la primera intervención de TAVI, y el seguimiento para todos los criterios de valoración comenzó un día después del acontecimiento índice. Los resultados clínicos se evaluaron 6 meses, 1 año y 5 años después del episodio índice. Las características demográficas se definieron mediante los códigos de la CIE-10 registrados en cualquier momento previo a la intervención de TAVI y hasta el mismo día de esta, de manera que el sistema utilizara automáticamente la medicación más reciente y los resultados de laboratorio disponibles en las historias clínicas de los pacientes.

El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa durante el periodo de seguimiento tras la intervención del TAVI índice. Los criterios de valoración secundarios fueron los siguientes: ingresos por IC aguda, hospitalizaciones o visitas en el servicio de urgencias (SU), fibrilación o aleteo auriculares, taquicardia ventricular, infarto de miocardio, ictus isquémico, lesión renal aguda, necesidad de diálisis y todos los contactos con el paciente por IC, tanto por manifestaciones agudas como crónicas. Todas las definiciones de los criterios de valoración y los códigos asociados se describen en la tabla S3.

Se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión en una relación 1:1 con el método del vecino más cercano (nearest-neighbour), sin reemplazo, y con un calibrado predeterminado estricto de 0,01 para equilibrar las características iniciales de las 2 cohortes. Esta combinación garantiza una alta comparabilidad de los pares emparejados, pero excluye a los pacientes tratados que no tienen un emparejamiento con un control de referencia adecuado. Los pacientes no emparejados solían tener perfiles clínicos extremos, y su exclusión minimiza los factores de confusión residuales, con lo que mejora la validez interna. Las variables incluidas en el modelo de puntuación de propensión abarcaban datos demográficos, comorbilidades, uso de medicamentos y valores de laboratorio pertinentes (tabla 1). El equilibrio de covariables antes y después del emparejamiento se evaluó utilizando diferencias medias estandarizadas. Se compararon los resultados de las cohortes emparejadas utilizando diferencias de riesgo, razones de riesgo y odds ratios (OR) con los intervalos de confianza del 95% (IC95%). Se realizaron análisis de tiempo hasta el episodio utilizando curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de orden logarítmico (log-rank). Los valores de hazard ratios (HR) con los IC95% se estimaron con una regresión de riesgos proporcionales de Cox. Para las variables continuas, como los valores de laboratorio, se realizaron comparaciones de grupos mediante pruebas t de Student. La significación estadística se definió como un valor de p bilateral <0,05.

Todos los análisis se llevaron a cabo dentro de la plataforma TriNetX Analytics. TriNetX conserva la falta de datos natural inherente a los datos de la práctica clínica real y no realiza imputaciones estadísticas. Si bien la plataforma aplica una derivación limitada (por ejemplo, estimar la filtración glomerular a partir de la creatinina y asignar fechas de contacto con el paciente) y mejora la integridad de los datos mediante procesamiento del lenguaje natural de las notas de los médicos, la responsabilidad del manejo de los datos faltantes recae en el investigador. En el presente análisis, las variables se seleccionaron en función de su pertinencia clínica y la disponibilidad de datos. La FE del ventrículo izquierdo se incluyó en el análisis principal, pero se excluyó de la comparación de subgrupos con otros antihiperglucémicos debido a que la documentación en el grupo de comparación era limitada.

Este estudio se basó en el uso de datos desidentificados y no implicó una interacción directa con personas participantes. En consecuencia, el estudio estuvo exento de la revisión por parte del comité de ética institucional, de conformidad con las normas del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos (45 CFR 46.104[d][4]).

Los datos utilizados para este análisis se obtuvieron a través de la red de investigación TriNetX con licencia institucional. Aunque los datos no están disponibles públicamente debido a acuerdos de licencia, el autor para correspondencia puede facilitarlos previa solicitud razonable y con el permiso de TriNetX.

Se identificó a un total de 58.193 adultos a los que se les practicó un TAVI entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de marzo de 2025. De ellos, 3.145 pacientes con un diagnóstico de IC recibieron tratamiento con un iSGLT2 en un plazo de 30 días respecto a la fecha de la intervención del TAVI índice. De estos pacientes, 3.022 se emparejaron en una relación 1:1 con 3.022 individuos con IC no tratados con iSGLT2, lo que dio como resultado una cohorte emparejada final de 6.044 sujetos. Antes del emparejamiento, los pacientes de la cohorte con iSGLT2 eran significativamente más jóvenes (media de edad de 75,2 frente a 78,6 años), era más probable que fueran varones (el 65,0 frente al 53,3%), y tenían una mayor prevalencia de diabetes (el 63,1 frente al 33,5%), hipertensión (el 87,3 frente al 82,9%), enfermedad renal crónica (el 44,4 frente al 33,3%), cardiopatía isquémica (el 83,3 frente al 74,8%) y enfermedad arterial periférica (el 52,8 frente al 49,7%).

En la cohorte con iSGLT2, era más probable que los pacientes recibieran tratamiento médico según las guías, con un mayor uso de bloqueadores beta (el 83,2 frente al 62,7%), inhibidores de la ECA (el 38,3 frente al 30,1%) y antagonistas de los receptores de la angiotensina (el 48,9 frente al 25,5%). Los datos de laboratorio mostraron que la cohorte tratada con iSGLT2 presentaba valores más elevados de hemoglobina A1c (el 6,7 frente al 6,1%), fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipo B) (NT-proBNP) (5.990 frente a 4.968 pg/ml) y una filtración glomerular más alta (61,8± 25,1 frente a 59,8±24,9). Además, tenían una FE del ventrículo izquierdo significativamente inferior (el 48,4 frente al 56,4%) (tabla S4). Tras el emparejamiento, las características iniciales estaban bien equilibradas (tabla 1).

Los grupos emparejados tenían una media de edad de 75,6±8,7 frente a 75,5±11,4 años (p=0,915), y una proporción similar de pacientes varones (el 64,4 frente al 63,6%; p=0,593). La distribución racial fue similar, de tal manera que los pacientes caucásicos eran la mayoría en ambas cohortes, con un 78,8 y un 78,2% (p=0,556), y los pacientes negros/afroestadounidenses constituían un 5,7 y un 5,9% (p=0,731) en las cohortes con iSGLT2 y sin iSGLT2, respectivamente. El perfil de comorbilidad tenía una distribución uniforme en las cohortes con iSGLT2 y sin iSGLT2, incluida la prevalencia de diabetes (el 62,4 frente al 64,5%; p=0,149), hipertensión (el 87,4 frente al 87,0%; p=0,746), enfermedad renal crónica (el 44,3 frente al 44,9%; p=0,365) y cardiopatía isquémica (el 83,2 frente al 83,4%; p=0,814). El uso de medicamentos al inicio del estudio fue similar en las cohortes con iSGLT2 y sin iSGLT2, incluido el de los bloqueadores beta (el 82,7 frente al 83,1%; p=0,537), inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (inhibidores de la ECA) o antagonistas de receptores de angiotensina (el 86,5 frente al 82,7%; p=0,681), diuréticos (el 85,3 frente al 85,2%; p=0,752) y estatinas (el 86,6 frente al 86,1%; p=0,655) (p> 0,05 en todos los casos). Los perfiles analíticos fueron en gran medida comparables, aunque la cohorte con iSGLT2 presentó cifras más elevadas de hemoglobina A1c (el 6,7±1,5% frente al 6,3±1,4%; p <0,001), una filtración glomerular mayor (61,5±24,8 frente a 57,2±28,4; p <0,001) y concentraciones inferiores de NT-proBNP (6.002,4±8.823,4 frente a 7.883,3±13.486,6 pg/ml; p <0,001). La FE del ventrículo izquierdo fue ligeramente inferior en la cohorte con iSGLT2 (el 48,6±17,6% frente al 52,1±14,8%; p <0,001). En los pacientes de la cohorte con iSGLT2, la duración media de seguimiento fue de 424,53 días, con una desviación estándar de 402,17 días. La mediana del seguimiento en esta cohorte fue de 334,50 días, y el rango intercuartílico, de 515 días. En la otra cohorte, la media de seguimiento fue de 497,17 días, con una desviación estándar de 468,46 días. La mediana del seguimiento de esta cohorte fue de 367 días, y el rango intercuartílico, de 607,50 días (figura S1).

Todas las diferencias medias estandarizadas fueron <0,1, lo cual indicaba un equilibrio satisfactorio de las covariables tras el emparejamiento.

El uso de iSGLT2 se asoció a una mortalidad por cualquier causa significativamente menor en todos los intervalos de seguimiento (tabla 2). A los 12 meses, la mortalidad por cualquier causa fue del 7,3% en la cohorte con iSGLT2 frente al 10,5% en la cohorte sin iSGLT2 (HR = 0,71; IC95%, 0,60-0,85; p <0,001). El efecto beneficioso persistió a los 5 años (el 10,7 frente al 20,6%; HR = 0,59; p <0,001) (figura 1). Las curvas de supervivencia se separaban de forma temprana y continuaban separadas durante todo el seguimiento, como indican las estimaciones de Kaplan-Meier a 5 años (figura 2).

Figura 1.

Ilustración central. Impacto de los inhibidores de SGLT2 en los resultados a largo plazo en pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con TAVI: un análisis de emparejamiento por propensión. Hosp.: hospitalizaciones; HR: hazard ratio; IAM: infarto agudo de miocardio; iSGLT2: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2; OR: odds ratio; SU: servicio de urgencias; TAVI: implante percutáneo de válvula aórtica.

(0.38MB).

Figura 2.

Curva de Kaplan-Meier para la mortalidad por cualquier causa hasta 5 años después del implante percutáneo de válvula aórtica en pacientes con insuficiencia cardiaca, basada en la cohorte emparejada. Prueba de orden logarítmico (log-rank): χ2=61,25, grados de libertad=1, p <0,001. iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

(0.16MB).

Los criterios de valoración secundarios se resumen en la tabla 3. Los episodios agudos de IC fueron más frecuentes en la cohorte con iSGLT2 poco después del TAVI. A los 3 meses, la tasa fue del 5,9% en comparación con el 4,2% en la cohorte sin iSGLT2 (OR=1,44; IC95%, 1,14-1,83; p=0,002). A los 6 meses, la diferencia seguía siendo significativa (el 5,5 frente al 4,3%; OR=1,32; IC95%, 1,03-1,68; p=0,027), pero no así a los 12 meses (el 7,3 frente al 6,2%; OR=1,20; IC95%, 0,98-1,46; p=0,082) ni a los 5 años (el 7,9 frente al 7,3%; OR=1,09; IC95%, 0,90-1,32; p=0,404).

El uso de iSGLT2 se asoció de manera uniforme con un menor número de visitas en el SU u hospitalizaciones en todos los puntos temporales de análisis. Las tasas de episodios fueron del 45,7 frente al 56,8% a los 12 meses (OR=0,64; IC95%, 0,58-0,71; p <0,001), y del 51,0 frente al 62,5% a los 5 años (OR=0,63; IC95%, 0,56-0,69; p <0,001).

Las tasas de taquicardia ventricular fueron menores en la cohorte con iSGLT2 en cada punto temporal de análisis, pero no alcanzaron significación estadística: el 4,3 frente al 4,8% a los 12 meses y el 5,6 frente al 6,4% a los 5 años (p> 0,05 en ambos casos).

La fibrilación o el aleteo auriculares se produjeron en proporciones similares en las cohortes. No se observaron diferencias significativas a los 12 meses (el 9,5 frente al 9,6%) ni a los 5 años (el 13,1 frente al 13,0%).

Las tasas de IAM fueron comparables a lo largo de 12 meses, pero difirieron a los 5 años. A los 12 meses, las tasas de IAM fueron comparables en los 2 grupos (el 9,6 frente al 10,6%; p=0,200). Sin embargo, a los 5 años, la cohorte con iSGLT2 presentó una incidencia significativamente menor de IAM en comparación con la del grupo sin iSGLT2 (el 12,0 frente al 14,4%; OR=0,81; IC95%, 0,70-0,94; p=0,007). Las tasas de ictus fueron similares a los 3 meses (el 4,2 frente al 4,1%) y a los 12 meses (el 6,4 frente al 6,3%), pero se observó una reducción a los 6 meses (el 4,8 frente al 6,1%; OR=0,79; IC95%, 0,62-0,99; p=0,041). Esta diferencia no se mantuvo a los 5 años (el 8,2 frente al 9,1%; OR=0,89; p=0,212).

Los criterios de valoración renales, incluida la lesión renal aguda y la necesidad de diálisis, no difirieron significativamente a los 6, 12 o 60 meses. A los 3 meses, se produjo una lesión renal aguda en el 12,4% de los pacientes de la cohorte con iSGLT2 frente al 11,7% de los de la cohorte sin iSGLT2 (OR=1,07; p=0,400), y la diferencia continúa siendo insignificante a lo largo del tiempo, de manera que se alcanzó un 22,6 frente a un 22,5% a los 5 años (OR=1,00; p=0,975). Del mismo modo, los episodios de diálisis fueron numéricamente inferiores en la cohorte con iSGLT2 a lo largo del seguimiento (el 0,7 frente a l1,0% a los 3 meses; el 2,0 frente al 2,5% a los 5 años), pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0,223 y p=0,222, respectivamente).

Análisis de subgrupos: antihiperglucémicos iSGLT2 y no iSGLT2

En una cohorte emparejada por propensión de 1.475 pacientes por cohorte, el uso de iSGLT2 se asoció a una mortalidad por cualquier causa significativamente menor a los 12 meses (el 7,6 frente al 10,4%; HR=0,78; IC95%, 0,61-0,99; p=0,044) y a los 5 años (el 11,3 frente al 20,2%; HR = 0,69; IC95%, 0,57-0,83; p <0,001) (tabla S5, figura S2). Las tasas de visitas al SU y hospitalizaciones se redujeron de manera uniforme en la cohorte con iSGLT2 en todos los puntos temporales de seguimiento, incluido el de 5 años (el 46,2 frente al 60,3%; OR=0,56; p <0,001).

La cohorte con iSGLT2 también mostró una menor incidencia a los 5 años de fibrilación o aleteo auriculares (el 11,7 frente al 16,2%; OR=0,69; p=0,011), IAM (el 11,2 frente al 15,1%; OR=0,71; p=0,002) e ictus (el 7,7 frente al 10,0%; OR=0,75; p=0,028). Los criterios de valoración renales fueron favorables al uso de los iSGLT2, con tasas significativamente más bajas de lesión renal aguda a los 6 meses (el 13,2 frente al 15,9%; OR=0,80; p=0,037), 12 meses (el 16,2 frente al 20,3%; OR=0,76; p=0,004) y 5 años (el 20,5 frente al 25,9%; OR=0,74; p=0,001), así como una disminución de las necesidades de diálisis a los 5 años (el 2,0 frente al 3,6%; OR=0,54; p=0,010) (tabla S6).

Este amplio estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico utiliza datos de historias clínicas electrónicas desidentificadas de 103 organizaciones sanitarias, lo que ofrece una evaluación integral y generalizable del uso de los iSGLT2 tras un TAVI en pacientes con IC. Entre los principales puntos fuertes del estudio se encuentran el tamaño considerable de la muestra, el seguimiento prolongado de hasta 5 años y la inclusión de variables de interés clínico, como la FE, los datos de laboratorio y el uso de medicación. La aplicación del emparejamiento por puntuación de propensión refuerza aún más la validez interna al mitigar la confusión derivada de las covariables medidas. Sin embargo, al igual que ocurre en todos los estudios observacionales, no se puede descartar por completo la posibilidad de que existan factores de confusión residuales derivados de variables no medidas o desconocidas. Concretamente, aunque la FE se incluyó en el análisis principal, se excluyó de la comparación de subgrupos con otros fármacos antihiperglucémicos debido a su disponibilidad limitada, lo que introdujo un posible sesgo relacionado con la gravedad de la IC. Dado que TriNetX no realiza imputaciones estadísticas, los datos faltantes deben abordarse mediante un diseño analítico. Aunque se utilizó un emparejamiento riguroso basado en las covariables disponibles, la posibilidad de confusión residual puede haber influido en los resultados. Además, los criterios de valoración se definieron con los códigos de diagnóstico de la CIE-10 y no se evaluaron de forma independiente, lo que aumenta la posibilidad de sesgo por clasificación errónea. Por otra parte, los resultados de la intervención determinados mediante ecocardiografía, como la insuficiencia aórtica residual, no pudieron evaluarse debido a la ausencia de datos de imagen estandarizados en las diversas instituciones participantes en la red TriNetX.

Se incluyó a pacientes que habían tenido una exposición documentada a iSGLT2 en los 30 días anteriores o posteriores a la intervención de TAVI índice, con el fin de reflejar mejor los patrones de prescripción de la práctica clínica real y optimizar la retención de la cohorte. El hecho de restringir la clasificación de la exposición únicamente al periodo posterior al TAVI habría reducido notablemente el tamaño de la cohorte expuesta y habría introducido un sesgo de selección favorable a los pacientes con pautas de medicación más estructuradas, como los participantes en ensayos clínicos. Si bien esta definición más amplia mejora la posibilidad de generalización, hay que reconocer que no refleja la adherencia a largo plazo ni la duración del tratamiento. Además, aunque no se pudo evaluar el abandono del tratamiento en el grupo de iSGLT2, todos los pacientes de la cohorte sin iSGLT2 permanecieron sin exposición a estos durante todo el periodo de seguimiento, lo que minimizó el riesgo de cambio para pasar al otro grupo de exposición. La realización de futuros estudios que examinen el uso longitudinal de medicamentos y los patrones de adherencia podría ayudar a aclarar la relación temporal entre la exposición a iSGLT2 y el beneficio clínico sostenido.

Por último, debido a las limitaciones de la plataforma, no fue posible realizar una evaluación directa de las pérdidas del seguimiento en la cohorte emparejada, lo que limitaría la capacidad de contabilizar con exactitud los datos longitudinales faltantes. A pesar de estas limitaciones, el estudio aporta evidencia útil basada en la práctica clínica real que respalda la asociación entre el uso de iSGLT2 y la mejora de los resultados en una población de alto riesgo tras el TAVI.