La población del estudio estuvo formada por pacientes consecutivos con IAMSEST tratados mediante ICP con cifras de troponina cardiaca (Tnc) estables (variación ≤ 20%) o decrecientes antes de la ICP, que se incluyeron prospectivamente en el registro observacional multicéntrico AMIPE (NCT03883711), todavía en curso, en centros del área metropolitana de Bolonia, en la región italiana de Emilia-Romaña, entre el 1 de enero de 2017 y el 30 de abril de 2023.

El diagnóstico de IAMSEST se basó en la cuarta actualización de la definición universal de infarto de miocardio y a los pacientes se les trató según las guías de práctica clínica de la ESC vigentes en el momento de su inclusión1,2,15,16. Hasta agosto de 2020, a los pacientes con IAMSEST con indicación de tratamiento invasivo se les recomendaba recibir un inhibidor del receptor P2Y12 lo antes posible tras el diagnóstico y antes de la coronariografía16. A partir de septiembre de 2020, las guías de práctica clínica actualizadas de la ESC sobre síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SCASEST) recomendaban iniciar un inhibidor del receptor P2Y12 solo después de que se definiera la anatomía coronaria1. Por consiguiente, se asignó a los pacientes incluidos entre enero de 2017 y agosto de 2020 que realmente recibieron un inhibidor del receptor P2Y12 antes de la coronariografía al grupo de pretratamiento, y a los inscritos entre septiembre de 2020 y abril de 2023 que no recibieron pretratamiento, al grupo sin pretratamiento.

Los criterios de exclusión del análisis eran los siguientes: falta de disponibilidad de mediciones seriadas de Tnc; cifras elevadas de Tnc previas a la ICP con una tendencia al alza constante (inestables, con una variación> 20%); pacientes ya tratados con inhibidores del receptor P2Y12 antes del ingreso; tiempo de administración del inhibidor del receptor P2Y12 no acorde con las recomendaciones de las guías de práctica clínica de la ESC en ese momento (por ejemplo, pacientes no tratados previamente antes de las guías de práctica clínica de SCASEST de 2020 o tratados previamente después de su publicación), y edad <18 años.

El comité de ética del centro aprobó el protocolo del estudio (número de registro: 600/2018/Oss/AOUBo), que se ajustó a los principios de la Declaración de Helsinki. Se informó a todos los pacientes sobre su participación y estos dieron su consentimiento para la publicación anónima de los datos científicos. Los detalles relativos a la recopilación de datos y los análisis de Tnc se pueden encontrar en los métodos del material adicional.

El pretratamiento se definió como la administración de un inhibidor del receptor P2Y12 antes de la coronariografía, en contraposición a la administración en la sala de hemodinámica después de la coronariografía5,17. Los pacientes tratados previamente recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300-600 mg, seguida de 75 mg al día) o ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de 90 mg 2 veces al día). Con base en los ensayos TRITON-TIMI 38 y ACCOAST, el prasugrel no se utilizó como parte de la estrategia de pretratamiento6,18. Tras la ICP, el cambio de un inhibidor del receptor P2Y12 a otro se dejó a criterio clínico y se llevó a cabo de conformidad con las recomendaciones de las guías y el consenso del Academic Research Consortium sobre la modulación del tratamiento antiplaquetario por aumento o reducción escalonada de la dosis1,2,16,19.

El criterio de valoración principal de la eficacia del estudio fue el IM tipo 4a. Según la cuarta definición universal del IM, se diagnosticó IM tipo 4a en los casos en que se produjo un aumento de la Tnc tras la ICP > 20%, con un valor absoluto tras la intervención de, por lo menos, 5 veces el límite superior del percentil 99, durante las 48horas posteriores a la intervención, en pacientes con Tnc inicial elevada que presentaban cifras de Tnc estables (variación ≤ 20%) o decrecientes, además de uno de los siguientes criterios: a) nuevos cambios isquémicos en el electrocardiograma; b) aparición de nuevas ondas Q patológicas; c) evidencia en las imágenes de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anomalía regional en el movimiento de la pared en un patrón compatible con una etiología isquémica, y d) hallazgos angiográficos compatibles con una complicación que limitara el flujo durante la intervención, como disección coronaria, pérdida de una rama lateral, flujo lento, trombo o embolización distal15.

El criterio de valoración principal de seguridad fue la hemorragia hospitalaria clínicamente importante, definida como los tipos 2, 3 y 5 del Bleeding Academic Research Consortium (BARC) (métodos del material adicional)20.

Dos expertos independientes, que desconocían el grupo de pretratamiento y que revisaron todos los datos clínicos, analíticos e instrumentales de la hospitalización inicial, evaluaron estos episodios. En caso de desacuerdo, un tercer revisor tomaba la decisión final.

Los criterios de valoración secundarios compuestos fueron: a) eventos clínicos adversos netos (NACE) hospitalarios, como mortalidad por cualquier causa, reinfarto (tipos 1, 2 y 4), ictus isquémico no mortal, y hemorragia de tipo 2, 3 y 5 según la clasificación BARC, y b) NACE a los 30 días, como mortalidad por cualquier causa, reinfarto (tipos 1, 2 y 4), ictus isquémico no mortal, hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) y hemorragia de tipo 2, 3 y 5 según la clasificación BARC.

Se realizó un seguimiento de los pacientes tras el alta mediante visitas ambulatorias o contacto telefónico utilizando un cuestionario estándar. Solo se incluyó el primer episodio en el cálculo de los NACE. Las definiciones de cada componente individual de los criterios de valoración secundarios se presentan en los métodos del material adicional.

La normalidad de la distribución de las variables continuas se evaluó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Las variables con una distribución normal se presentan como media±desviación estándar (DE), pero aquellas con una distribución no normal lo hacen como mediana [intervalo intercuartílico]. Las comparaciones entre variables continuas se realizaron mediante la prueba de la t de Student o la de la U de Mann-Whitney, dependiendo de la distribución. Las variables cualitativas se resumen en recuentos y porcentajes, y las comparaciones entre grupos se realizaron mediante la prueba de la χ2 de Pearson o la prueba exacta de Fisher, según correspondiera.

Las odds ratios (OR) ajustadas y no ajustadas correspondientes a los criterios de valoración principales de eficacia y seguridad se calcularon mediante análisis de regresión logística. También se realizó un análisis de sensibilidad para comparar los criterios de valoración principales entre los pacientes a quienes se les aplicó una estrategia invasiva temprana (< 24horas) frente a una tardía (≥ 24horas). Se incluyeron para el cálculo las siguientes variables, seleccionadas a priori en función de estudios previos y su relevancia clínica: edad, sexo, diabetes mellitus, hipertensión, dislipemia, antecedentes de tabaquismo, IM previo, ICP previa, antecedentes de ictus, antecedentes de arteriopatía periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal crónica, puntuación GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) (clasificada como <140 o ≥ 140), ICP compleja, revascularización completa, lugar de acceso arterial (radial o femoral) y hemoglobina en el momento del ingreso. Las variables con un valor p <0,1 en el análisis univariante se incluyeron en modelos multivariante. No se aplicó ningún procedimiento de selección por pasos. La colinealidad entre las covariables se evaluó utilizando el factor de inflación de la variancia y solo se incluyeron en los modelos finales las variables con un factor de inflación de la variancia <2,5. Se usaron las curvas de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank para evaluar las funciones de supervivencia de los NACE en el seguimiento a los 30 días.

Todos los análisis estadísticos se realizaron con Stata V.17 (StataCorp, Estados Unidos) y R V.4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Austria). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral <0,05.

Las características demográficas y clínicas iniciales se presentan en la tabla 1. La media de edad de la población de estudio fue de 70,5±11,5 años y el 27% eran mujeres. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en cuanto a edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular, antecedentes médicos, presentación clínica, comorbilidades o medicamentos en el momento del ingreso. El pretratamiento consistió principalmente en clopidogrel (91,2%). La mediana del tiempo de pretratamiento fue de 18,3 [11,4-37,7] horas.

Las características angiográficas y de la intervención se muestran en la tabla 2. El tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la ICP fue similar entre los grupos y el acceso radial fue el abordaje vascular más utilizado en ambos, sin diferencias. Los pacientes del grupo de pretratamiento recibieron un mayor número medio de stents (≥ 3 stents: el 26,8 frente al 20,6%; p=0,013), aunque el número de lesiones ateroescleróticas tratadas fue comparable entre los grupos (≥ 3 lesiones: el 26,9 frente al 22,8%; p=0,098). En cambio, a los pacientes del grupo sin pretratamiento se les realizó con mayor frecuencia ICP con balones farmacoactivos (el 12,6 frente al 2,7%; p <0,001) e ICP con técnicas de modificación de la placa (el 5,8 frente al 1,9%; p <0,001). Además, el cangrelor se utilizó exclusivamente en el grupo sin pretratamiento (el 0 frente al 4,1%; p <0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos respecto a las tasas de ICP compleja o el logro de una revascularización completa al alta.

Los tratamientos de prevención secundaria al alta fueron comparables entre ambos grupos (tabla 2). Cabe destacar que el clopidogrel se prescribió con mayor frecuencia al alta en el grupo con pretratamiento (el 79,8 frente al 45,7%; p <0,001), pero los inhibidores potentes de P2Y12 se utilizaron preferentemente en el grupo sin pretratamiento (ticagrelor: el 36,7 frente al 17,1%; p <0,001, prasugrel: el 16,9 frente al 2,3%; p <0,001). Durante la hospitalización, en el grupo de pretratamiento, 87 pacientes (11,8%) pasaron de clopidogrel a un potente inhibidor del receptor P2Y12, pero solo 6 (0,8%) cambiaron de un potente inhibidor del receptor P2Y12 a clopidogrel.

En la población general, se observó un IM tipo 4a en 191 pacientes (15,2%). La tabla S1 presenta los datos angiográficos asociados con el IM tipo 4a. No hubo diferencias significativas en la incidencia de IM tipo 4a entre los pacientes pretratados con inhibidores del receptor P2Y12 y los que recibieron una dosis de carga de P2Y12 tras la coronariografía (el 15,9 frente al 14,2%; p=0,398).

En cambio, la hemorragia hospitalaria fue más frecuente en el grupo de pretratamiento que en el grupo sin pretratamiento (el 7,7 frente al 3,9%; p=0,006) (figura 3A). Esta diferencia se debió principalmente a una mayor incidencia de episodios hemorrágicos tipo 2 según la clasificación BARC, relacionados principalmente con el acceso vascular (el 4,5 frente al 2,1%; p=0,028). No se observaron diferencias significativas en los episodios hemorrágicos tipo 3 según la clasificación BARC (el 3,2 frente al 1,8%; p=0,104). No se registraron episodios hemorrágicos tipo 5 según la clasificación BARC durante la hospitalización en toda la población del estudio.

Figura 3.

Episodios de isquemia y hemorragia hospitalarios según la estrategia de pretratamiento. A: cifras de IM tipo 4a, hemorragias hospitalarias tipos 2, 3 y 5 según la clasificación BARC y NACE compuestos durante la hospitalización. B: incidencia hospitalaria de los componentes individuales de NACE. BARC: Bleeding Academic Research Consortium; IM: infarto de miocardio; NACE: eventos clínicos adversos netos.

(0.24MB).

En el modelo de regresión logística multivariable, el pretratamiento no se asoció con una reducción del riesgo del criterio de valoración principal de eficacia (OR = 1,15; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,84-1,58; p=0,398; OR ajustada [ORa] = 1,08; IC95%, 0,78-1,51; p=0,638). En cambio, el pretratamiento se asoció con un mayor riesgo del criterio de valoración principal de seguridad (OR = 2,06; IC95%, 1,24-3,56; p=0,007; ORa = 2,17; IC95%, 1,28-3,82; p=0,005) (tabla 3, tablas S1-S3). Entre los pacientes pretratados, el cambio a un inhibidor del receptor P2Y12 más potente no afectó significativamente al riesgo de hemorragia hospitalaria (tabla S4).

Cuando se estratificó la población según el momento de la estrategia invasiva, el pretratamiento no se asoció con una reducción del IM tipo 4a ni en el grupo temprano (< 24horas) ni en el tardío (≥ 24horas). Sin embargo, se observó un aumento considerable e independiente del riesgo de hemorragia hospitalaria en ambos subgrupos (tablas S5, S6).

La tabla 4 presenta los criterios de valoración secundarios compuestos para la población total del estudio y los 2 grupos de tratamiento. Durante la hospitalización fallecieron 8 pacientes (0,6%); 195 (15,5%) tuvieron un nuevo infarto, predominantemente de tipo 4a (191 de 195; 97,9%); 6 (0,5%), un ictus isquémico, y 77 (6,1%), episodios tipo 2, 3 o 5 según la clasificación BARC. La tasa compuesta de NACE se dio en 261 pacientes (20,8%) durante la hospitalización inicial, con una mayor incidencia en el grupo de pretratamiento que en el grupo sin pretratamiento (el 22,8 frente al 17,9%; p =0,034), debido principalmente a episodios hemorrágicos tipo 2 según la clasificación BARC (figura 3B).

A los 30 días de seguimiento se produjeron 11 (0,9%) muertes, 197 (15,7%) reinfartos, 7 (0,6%) ictus isquémicos, 11 (0,9%) hospitalizaciones por IC y 115 (9,2%) episodios hemorrágicos tipo 2, 3 o 5 según la clasificación BARC. La incidencia acumulada de NACE a los 30 días se muestra en la figura 4. Se observó una tasa de acontecimientos significativamente mayor en el grupo de pretratamiento (p=0,012 de la prueba de log-rank), debido principalmente a episodios hospitalarios tempranos. Tras este periodo inicial, las curvas de episodios se mantuvieron paralelas durante el resto del seguimiento a los 30 días.

Figura 4.

Incidencia acumulada a los 30 días de NACE según la estrategia de pretratamiento. Las curvas de Kaplan-Meier muestran tasas de episodios tempranos más elevadas en el grupo de pretratamiento, debido principalmente a episodios hospitalarios, con curvas paralelas a partir de entonces. NACE: eventos clínicos adversos netos.

(0.17MB).

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben tenerse en cuenta. En primer lugar, debido a su diseño observacional, no se puede descartar la posibilidad de confusión residual, a pesar del ajuste mediante análisis multivariable. En concreto, no se pudieron tener en cuenta algunas variables no medidas que podrían haber influido en la toma de decisiones clínicas y en los resultados, por lo que estos deben interpretarse como generadores de hipótesis. Para paliar esta limitación, se excluyó a los pacientes cuya administración del inhibidor del receptor P2Y12 no seguía las recomendaciones de la guías de práctica clínica de la ESC vigentes en ese momento, ya que esos casos probablemente reflejaran un razonamiento clínico individualizado, a menudo basado en un desequilibrio percibido entre los riesgos de isquemia y hemorragia, lo que podría haber sesgado la asignación del tratamiento. Además, el análisis se limitó a los pacientes con IAMSEST tratados mediante ICP. Sin embargo, en la práctica clínica, en el momento en que se toma la decisión de iniciar el pretratamiento, aún no se sabe si al paciente podrá realizársele una ICP o no. Por último, el clopidogrel fue el fármaco preferido en la estrategia de pretratamiento; por tanto, estas conclusiones reflejan principalmente su efecto y quizá no representen plenamente el impacto del pretratamiento con inhibidores del receptor P2Y12 más potentes. La baja tasa de aumento a un fármaco más potente en el grupo de pretratamiento limita aún más la capacidad de extraer conclusiones firmes respecto a estrategias alternativas de pretratamiento. Sin embargo, este estudio refleja la práctica clínica real durante el periodo en que las guías de práctica clínica de la ESC (2017-2020) respaldaban el pretratamiento y el clopidogrel continuaba siendo el fármaco predominante utilizado en muchos centros italianos33. Esto se debió en gran medida al hecho de que durante ese periodo los principales ensayos que investigaban el ticagrelor en el contexto del pretratamiento aún se estaban llevando a cabo. Por tanto, el papel del pretratamiento (sobre todo con estrategias antiagregantes plaquetarias más potentes o personalizadas) aún debe definirse mejor y merece una investigación más profunda en ensayos aleatorizados con la potencia estadística adecuada.