En 2008 se han publicado los resultados del programa ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial)1, que ha sido el último paso en el estudio del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) en el campo de las enfermedades cardiovasculares y ha analizado la eficacia del uso combinado e individual de fármacos que bloquean dicho sistema.

Ensayos clínicos que incluyeron hasta 150.000 pacientes ya habían demostrado de forma convincente que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) reducían el número de muertes, infartos de miocardio, ictus e insuficiencia cardiaca entre los pacientes con insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda, enfermedad vascular aislada previa o diabetes de alto riesgo. Conocíamos que los IECA no bloqueaban de forma mantenida la producción de angiotensina II, por lo que el bloqueo directo de los receptores de la hormona (AT1) debería ser más efectivo, y además los IECA reducían la degradación de la bradicinina, lo que aumentaría la vasodilatación, pero a costa de un aumento de episodios de tos y angiedema. Por otra parte, en los pacientes con insuficiencia cardiaca se había relacionado el aumento de la angiotensina II con el empeoramiento de los síntomas a pesar del uso de IECA2. En cuanto al uso de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), se había documentado que, comparado con placebo, reducían el número de muertes u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con baja fracción de eyección e insuficiencia cardiaca que no toleraban un IECA3 o el bloqueo dual4. En ensayos clínicos que comparaban los ARA-II y los bloqueadores beta, se había visto que los ARA-II también reducían los eventos vasculares en los pacientes de alto riesgo con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda5.

A pesar de estas evidencias, hasta la publicación del ONTARGET no existía ningún estudio que evaluara el papel de los ARA-II en pacientes con alto riesgo como una alternativa o un añadido a los IECA para la prevención de eventos cardiovasculares. Disponíamos de una base fisiopatológica y datos clínicos que indicaban que la combinación podía ser mejor que la monoterapia al impedir el escape de la génesis de angiotensina II y, por otra parte, teníamos los resultados de ensayos clínicos que demostraban que el bloqueo dual era efectivo en pacientes con insuficiencia cardiaca, aunque hasta la publicación de los resultados del estudio ONTARGET desconocíamos si el bloqueo dual podría ser efectivo también en pacientes de alto riesgo cardiovascular, en concreto diabéticos y pacientes con evento clínico aterotrombótico previo (cardiopatía isquémica, ictus o arteriopatía periférica).

Se han publicado en los últimos años varias guías6,7 sobre el uso del bloqueo del SRAA en pacientes con cardiopatía isquémica crónica. Las indicaciones para los fármacos que bloquean dicho sistema (IECA y ARA-II) en esas guías se basan en los resultados de grandes ensayos clínicos, como el HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)8, EUROPA (European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease)9 y PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting-Enzyme inhibition trial)10, que se han realizado en su gran mayoría incluyendo a pacientes con enfermedad coronaria crónica pero sin insuficiencia cardiaca o alteración significativa de la función ventricular izquierda, escenario muy similar al del estudio ONTARGET, como luego veremos. Estos estudios de prevención secundaria, en pacientes coronarios sin insuficiencia cardiaca previa, se habían planteado debido a los resultados observados en ensayos con IECA tras infarto agudo de miocardio (IAM) o en insuficiencia cardiaca que mostraba una reducción significativa en el riesgo de infarto o en la mortalidad cardiaca.

Resumiendo brevemente los ensayos similares al ONTARGET que analizaban el efecto de los IECA en pacientes coronarios crónicos, en el HOPE (n=9.297) se incluyó a pacientes en alto riesgo con enfermedad cardiovascular establecida (coronaria o no) o diabetes mellitus y al menos otro factor de riesgo distinto, y se los aleatorizó a ramipril o a placebo, con un seguimiento a 5 años; se observó una reducción del 22% en el objetivo primario, compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus8. En el EUROPA (n=12.218) se incluyó a pacientes con enfermedad coronaria estable, con un rango de riesgo amplio pero sin insuficiencia cardiaca clínica. Se los aleatorizó a perindopril o placebo, con un seguimiento de 4,2 años, y se observó una reducción del riesgo relativo de un 20% para un objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o parada cardiaca9. Presentaban un riesgo incluso menor los pacientes que se incluyó en el estudio PEACE (n=8.290), individuos con enfermedad coronaria estable y función ventricular izquierda normal o ligeramente reducida. Se comparó trandolapril contra placebo en un seguimiento de unos 4,8 años, y no se encontraron diferencias significativas (el 5% de reducción) para el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o revascularización10. En los tres estudios mencionados se documentaron reducciones significativas en la aparición de insuficiencia cardiaca en el grupo de pacientes que trataron con un IECA. La ausencia de beneficio significativo en el grupo de pacientes tratados con el IECA incluidos en el estudio PEACE puede deberse a un bajo riesgo de la población incluida. Este bajo riesgo se podría justificar por una elevada tasa de revascularización y un mejor tratamiento basal; otra característica fue que las presiones arteriales basales eran más bajas en dicho estudio (133/78mmHg), elementos todos que reducen el riesgo absoluto de muerte cardiovascular en los pacientes de este ensayo y, por lo tanto, el posible beneficio del fármaco estudiado.

Diversos metaanálisis como el de Dagenais et al11, que agruparon los tres ensayos clínicos previamente citados, demuestran con claridad el beneficio de los IECA para reducir el riesgo de eventos vasculares graves en pacientes con aterosclerosis clínica sin evidencia de disfunción ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca, y que esos beneficios se mantienen tanto en los pacientes con riesgo intermedio como en los de alto riesgo. Según esos autores, este tratamiento se debe considerar en todo paciente con manifestaciones clínicas de aterotrombosis y en diabéticos. En ese metaanálisis se observa que el efecto beneficioso de los IECA persiste en pacientes con o sin revascularización coronaria o terapia asociada (bloqueadores beta, hipolipemiantes, antiplaquetarios).

La evidencia disponible sobre la eficacia de los ARA-II en pacientes con cardiopatía isquémica es de menor magnitud que la disponible sobre los IECA, y hasta la publicación de los resultados del estudio ONTARGET1 no disponíamos de estudios comparativos entre IECA y ARA-II en pacientes de alto riesgo cardiovascular fuera del escenario de la insuficiencia cardiaca. En el estudio VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion)12 se documentó una eficacia similar para captopril y valsartán en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el paciente post-IAM, y se confirmó la hipótesis generada con los resultados del estudio OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan)13, que comparó la eficacia de losartán y captopril en el mismo grupo de pacientes. En cambio, en el CHARMPreservado14 no se encontró un beneficio significativo sobre los componentes del objetivo primario (mortalidad cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca) con candesartán respecto a placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca y función ventricular conservada.

Una vez realizada una introducción sobre los resultados de los principales ensayos que sustentan las recomendaciones actuales, nos referiremos a las indicaciones del uso del bloqueo del SRAA en la cardiopatía isquémica crónica. En las guías de la ACC/AHA para el tratamiento de la cardiopatía isquémica6,15 se considera indicado para el manejo de la hipertensión del paciente con angina estable, además de los bloqueadores beta, el uso de IECA o ARA-II cuando haya diabetes o disfunción sistólica ventricular izquierda (clase I, nivel de evidencia A). En ausencia de diabetes o disfunción, también estaría indicado el uso de IECA o ARA-II en combinación con los bloqueadores y las tiacidas para controlar la presión arterial (clase IIa; nivel de evidencia B). En cambio, en las guías de la Sociedad Europea7 de 2006 se consideran indicados los IECA en cardiopatía isquémica crónica exclusivamente en casos de hipertensión, insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda, infarto previo con disfunción ventricular izquierda o diabetes (clase I, nivel de evidencia A); la indicación para todos los pacientes con angina y enfermedad coronaria demostrada es de clase II, nivel de evidencia B. En ambas guías se menciona que los ARA-II son válidos en todas las situaciones en que el IECA no sea tolerado por efectos secundarios.

En cuanto al bloqueo dual, las indicaciones actuales sólo se centran en la insuficiencia cardiaca sistólica, pero hay discrepancias entre las sociedades sobre el grado de evidencia establecido. Así, para la ACC/AHA el uso combinado es clase IIb-nivel de evidencia B, mientras que en las guías europeas se indica el bloqueo dual como clase IIa-nivel de evidencia B para disminución de mortalidad y clase I-nivel de evidencia A para reducir las hospitalizaciones.

Las últimas guías publicadas sobre hipertensión, tanto las americanas6 como las europeas16, establecen unos objetivos de presión arterial en isquémicos que es interesante repasar, a la luz de los resultados obtenidos en la población mayoritariamente isquémica del estudio ONTARGET (fig. 1). Como prevención general de la cardiopatía isquémica, se recomienda conseguir cifras<140/90mmHg; se establece una recomendación de cifras<130/80mmHg para la angina estable, la angina inestable y el síndrome coronario agudo con/sin elevación del segmento ST y, por último, cifras<120/80mmHg en caso de disfunción del ventrículo izquierdo. En cuanto al paciente diabético o de alto riesgo cardiovascular (aquí se incluyen enfermedad renal crónica y cardiopatía isquémica conocida o equivalente en forma de enfermedad carotídea, arteriopatía periférica o aneurisma de aorta abdominal), las cifras de presión deben situarse en valores<130/80mmHg.

Fig. 1.

Objetivos de presión arterial según las guías de la ACC/AHA para Prevención y Tratamiento de la Cardiopatía isquémica. *Diabetes, enfermedad renal crónica, cardiopatía isquémica conocida o equivalente (enfermedad carotídea, arteriopatía periférica, aneurisma de la aorta abdominal) o Framingham>10%.

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En la figura 2 se incluye el conjunto de los grandes ensayos clínicos que analizaron el efecto de los ARA-II en pacientes con enfermedad cardiovascular y renal. Como se puede ver en dicha figura, existe otro ensayo paralelo del programa ONTARGET que es el estudio TRANSCEND (Telmisartan Randomized Assessment Study in Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor-Intolerant Patients with Cardiovascular Disease) cuyos resultados se han presentado en el Congreso Europeo de Cardiología del año 2008. En dicho estudio se han incluido 5.304 pacientes de similares características a los de ONTARGET pero intolerantes a los IECA, que han sido aleatorizados a placebo o 80mg de telmisartán, evaluando su efecto mediante los mismos objetivos que el ensayo principal.

Fig. 2.

Principales ensayos con ARA-II publicados o en desarrollo.

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Tras la publicación de los resultados del estudio ONTARGET, tan sólo nos faltará conocer los del estudio I-PRESERVE en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica preservada que cierran la más relevante investigación con estos compuestos.

El estudio ONTARGET es el último ensayo clínico sobre un ARA-II que se ha publicado1, con telmisartán en este caso; en él se ha valorado la eficacia de este fármaco en un escenario equivalente a la prevención secundaria de la cardiopatía isquémica, ya que más del 70% de los pacientes incluidos presentaban dicha afección.

El estudio ONTARGET se planteó en una población similar a la del estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)8. Se incluyó a 25.620 pacientes mayores de 55 años con enfermedad vascular (enfermedad coronaria, arteriopatía periférica o ictus) o diabetes con lesión de órgano diana. Estos datos lo convierten en el mayor ensayo clínico en cuanto a número de pacientes aleatorizados, así como el de seguimiento más largo en el campo de la inhibición del SRAA en prevención secundaria cardiovascular.

La población incluida tiene ciertas peculiaridades que pueden influir en la interpretación final de los resultados; una de las más importantes es el amplio porcentaje de pacientes con cardiopatía isquémica crónica (casi un 75%) que presentaban cifras cercanas a la normotensión (la presión arterial basal era de 141±17mmHg); además, tenían un perfil de tratamiento mejor que el de HOPE (mayor porcentaje de bloqueadores beta [56%] e hipolipemiantes [60%]). Por otro lado, un elevado porcentaje de estos pacientes (casi un 60%) antes de la aleatorización ya estaban recibiendo y tolerando el tratamiento con IECA, hecho que podría sesgar los resultados respecto a los pacientes del«mundo real». El objetivo primario fue muy similar al de HOPE, un compuesto de muerte, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca (aunque éste no estaba incluido en los objetivos del HOPE).

Las características de la población con cardiopatía isquémica, que constituía casi un 75% del total del ensayo, se muestran en la figura 3 comparadas con las del estudio HOPE, y destaca un mayor porcentaje de intervencionismo coronario y un menor número de casos de angina inestable (lo que probablemente se deba a cambios en la definición del infarto de miocardio en los últimos años), así como un mejor tratamiento farmacológico en general.

Fig. 3.

Historia previa de cardiopatía isquémica en ONTARGET y HOPE.

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Los resultados del brazo de monoterapia del ONTARGET (ramipril frente a telmisartán, 10 y 80mg/día, respectivamente) demostraron la no inferioridad o equivalencia del telmisartán respecto al ramipril en cuanto a su beneficio en el pronóstico cardiovascular de pacientes en alto riesgo, mayoritariamente isquémicos, con el valor añadido de un ligeramente mejor control de la presión arterial y una mejor tolerabilidad, un elemento importante por tratarse de tratamientos a largo plazo. El sesgo de selección al incluir una elevada proporción de pacientes con contacto previo con los IECA, lo que garantizaba en gran medida la tolerancia a estos fármacos, ha limitado estas diferencias en la tolerabilidad, que con seguridad son mayores en la«vida real».

Por otro lado, en cuanto al bloqueo dual, el tratamiento combinado con telmisartán y ramipril no fue mejor que la monoterapia con ramipril en este grupo de pacientes en cuanto a pronóstico, y además fue peor tolerado y con un mayor número de efectos secundarios, de los que destacan la hipotensión y la insuficiencia renal1.

Resumiendo brevemente los resultados de ONTARGET, se observó que el objetivo primario se producía en 1.412 pacientes (16,5%) del grupo ramipril, en 1.423 pacientes (16,7%) del grupo telmisartán y en 1.386 pacientes (16,3%) del grupo de terapia dual. como se observa en la figura 4, esto es significativo en el estudio de no inferioridad (RR=1,01; IC del 95%, 0,94-1,09; p=0,003). En cuanto a los objetivos secundarios del estudio, no se observaron diferencias significativas, salvo en el apartado de empeoramiento de la función renal, donde esto se produjo en 871 pacientes (10,2%) con ramipril, en 906 pacientes (10,6%) con telmisartán, y en 1.148 pacientes (13,5%) en el grupo de terapia combinada. En la comparación entre ramipril y telmisartán el riesgo relativo para desarrollar empeoramiento renal fue similar (1,04), mientras que la terapia dual suponía un incremento significativo del riesgo relativo (1,33; p<0,001)1.

Fig. 4.

Curvas de Kaplan-Meier de los 3 grupos del estudio ONTARGET para el objetivo primario.

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Los resultados del estudio TRANSCEND® demuestran que telmisartán reduce en un 13% el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus en pacientes de alto riesgo cardiovascular, en comparación con aquellos pacientes que ya reciben el mejor tratamiento de referencia (p=0,048), según el mismo criterio de valoración definido como criterio principal en el estudio HOPE. El tratamiento con telmisartán resultó bien tolerado y mostró una tendencia hacia una menor tasa de abandono.

TRANSCEND® es el primer estudio clínico de referencia que ha analizado y demostrado los efectos protectores cardiovasculares de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartán frente a placebo, administrado conjuntamente con el tratamiento de referencia (que incluye antihipertensores, antiagregantes plaquetarios y estatinas), en pacientes de alto riesgo que no toleran el tratamiento con un IECA.

En el estudio se observó una reducción del 8% de los episodios incluidos en el criterio principal de valoración preespecificado, compuesto por el conjunto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus y hospitalización debida a insuficiencia cardiaca congestiva, que no resultó estadísticamente significativa, con un valor p de 0,223 (HR: 0,92). Traducido a cifras absolutas, sólo 466 pacientes del grupo tratado con telmisartán experimentaron un episodio cardiovascular, frente a 505 pacientes tratados con placebo administrado conjuntamente con el mejor tratamiento de referencia actual.

Todas las hospitalizaciones por causas cardiovasculares se redujeron significativamente con la administración de telmisartán (890 frente a 976; p=0,025). En general, los datos muestran que los efectos protectores de telmisartán fueron más pronunciados cuanto más tiempo duró el tratamiento de los pacientes.

Las implicaciones clínicas del estudio en pacientes con cardiopatía isquémica crónica son múltiples y van a modificar algunos aspectos de la práctica clínica habitual. Desgranaremos aquí las diferentes evidencias que apoyan los argumentos por los que podrían modificarse las actuales recomendaciones de las guías de práctica clínica a la luz de los resultados del estudio ONTARGET.

Monoterapia: telmisartán frente a ramipril

La selección de ramipril como comparador de telmisartán se basó en los resultados del estudio HOPE8 y la eficacia del fármaco en dosis única diaria. En dicho estudio el ramipril había mostrado una reducción de la incidencia de IAM (−20%) y de los episodios de ictus (−32%), y en la prolongación en abierto del seguimiento, en el estudio HOPE-TOO17, se ha visto que ese beneficio se mantiene a 7 años de seguimiento tanto para IAM (−19%) como ictus (−19%), y ofrece además otro dato de interés, que es la disminución del 34% de nuevos casos de diabetes. Los resultados del estudio HOPE habían aportado una información de gran utilidad clínica para el tratamiento de pacientes con cardiopatía isquémica crónica (angina o infarto de miocardio) sin insuficiencia cardiaca, ya que el 80% del conjunto de pacientes (cerca de 10.000) incluidos en el estudio HOPE presentaban este diagnóstico. En una publicación de Dagenais et al18, se analizó el efecto de ramipril en este importante subgrupo de pacientes; el grupo aleatorizado al IECA mostraba un menor riesgo (−21%) de una nueva complicación isquémica (infarto fatal y no fatal). Debido al tamaño de la muestra, esos resultados habían obligado a considerar el ramipril en la estrategia terapéutica de pacientes con cardiopatía isquémica (angina o infarto de miocardio previo), en particular en aquellos con un inadecuado control de su presión arterial y en diabéticos.

Otro elemento de reflexión es que no debemos olvidar que en patología cardiovascular no siempre es aplicable el efecto de clase para los fármacos; un ejemplo de esto podrían ser los resultados del estudio PEACE10 y los del reciente ensayo IMAGINE (Ischemia Management with Accupril post-bypass Graft via Inhibition of the coNverting Enzyme)19 con IECA. En éste se utilizó quinapril en pacientes de bajo riesgo sometidos a revascularización coronaria quirúrgica y en los que el esperable efecto beneficioso en la función endotelial del IECA no se reflejó en el pronóstico de los pacientes, sino que aumentó el número de efectos adversos. Es cierto que el fármaco se utilizó en los primeros 7 días tras la cirugía, ventana terapéutica no evaluada hasta dicho estudio, y la hipotensión en el postoperatorio inmediato asociada al empleo del quinapril pudo haber limitado el beneficio del IECA. Los ejemplos también se pueden dar con los ARA-II; así, en el OPTIMAAL13, un ensayo de insuficiencia cardiaca tras IAM que comparó losartán (50mg/día) con captopril (150mg/día), no se pudo demostrar la no inferioridad del losartán respecto al IECA; las diferencias en el objetivo primario a favor de captopril no alcanzaban significación estadística, que se observaba en uno de los objetivos secundarios principales (mortalidad cardiovascular). En el estudio VALIANT12, la no inferioridad de valsartán (160mg dos veces al día) frente a la misma dosis de captopril, en el mismo grupo de pacientes, indica que la baja dosis de losartán en el OPTIMAAL13 sería la causa de sus resultados. Estos datos obligan a mantener a los ARA-II como alternativa a los IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca tras IAM. En esta misma línea y tras los resultados del estudio ONTARGET, cuando se plantee emplear un ARA-II en pacientes de alto riesgo cardiovascular, en particular pacientes con cardiopatía isquémica crónica y en diabéticos, el telmisartán (80mg/día) constituye una buena opción, ya que es el único ARA-II que ha mostrado efectos en el pronóstico equivalentes a los de ramipril.

La demostrada eficacia antihipertensiva de telmisartán, tanto en comparación con IECA como con otros ARA-II, es un hecho que refuerza su empleo en hipertensos de alto riesgo en los que se precisa un buen control de su presión arterial. Los resultados del metaanálisis de Fabia et al20 indican que el telmisartán muestra una excelente duración de su eficacia antihipertensiva las 24h de intervalo de dosis (fig. 5), evaluada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA); además, el telmisartán es mejor que otros ARA-II en dicho control de presión, como demostraron Lacourciére et al21, ya que este fármaco tiene un índice valle-pico (TP) y un índice de homogeneidad elevados, lo que determina que mantenga sus efectos antihipertensivos más allá del final del intervalo de dosis. La importancia de este efecto se fundamenta en el subóptimo cumplimiento terapéutico, reflejado en clínica como retraso en la toma de una dosis y en el olvido de dosis. Larcourciére et al imitan el efecto de la pérdida de una dosis y demuestran que telmisartán mantiene la reducción de la presión arterial de manera constante, y en comparación con valsartán se observa una reducción más estable del efecto antihipertensivo. Por otro lado, esos autores demuestran que hay una diferencia significativa entre valsartán y telmisartán en las últimas 6h del intervalo de dosis, el período del día que frecuentemente se asocia con un mayor riesgo cardiovascular. Por último, estudios como PRISMA I (prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril using ambulatory blood pressure monitoring)22 y PRISMA II23 han comparado la eficacia antihipertensiva de telmisartán 80mg/día respecto a ramipril 10mg/día, y han demostrado reducciones estadísticamente mayores en la presión arterial valorada mediante MAPA (presión de pulso, media diurna, media nocturna, media de las últimas 6h) y en la tasa de respondedores en los tratados con telmisartán.

Fig. 5.

Adaptado de una revisión de Fabia et al. Se muestra la excelente reducción mantenida de la presión arterial (PA) ambulatoria que consigue telmisartán valorada mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica

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Como implicaciones clínicas de la rama de monoterapia con telmisartán podemos afirmar:

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  Telmisartán es el único ARA-II con un beneficio clínico y pronóstico en pacientes con cardiopatía isquémica crónica de la misma magnitud que el IECA de referencia. Estos resultados indican que el telmisartán debería ser el ARA-II de elección en pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

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  El excelente perfil antihipertensivo del telmisartán y su buena tolerabilidad refuerzan la indicación del fármaco como primera línea de tratamiento en hipertensos con cardiopatía isquémica y mal control de su presión arterial.

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  Las guías de práctica clínica en hipertensión y cardiopatía isquémica crónica deberían plantear la inclusión del telmisartán en primera línea de tratamiento.

Bloqueo dual con telmisartán y ramipril

El tratamiento combinado con telmisartán y ramipril fue equivalente a la monoterapia con ramipril. La elevada proporción de pacientes en los que fue necesario interrumpir la terapia combinada pudo haber condicionado estos resultados.

Los resultados del estudio ONTARGET plantean de nuevo la hipótesis de que en cardiopatía isquémica podría existir un límite para la reducción de la presión arterial, y que este hecho podría explicar la ausencia de beneficio del bloqueo dual en el estudio ONTARGET derivado de un mayor descenso de la presión arterial con el tratamiento más intensivo. Ese efecto negativo de la reducción de la presión arterial es lo que se conoce en la literatura científica como«curva en J», que ya fue descrita en 197924 y ha continuado apareciendo de forma recurrente con el paso del tiempo25,26.

Las guías más recientes6 establecen al respecto del fenómeno de la curva en J las siguientes reflexiones. Aunque los valores más bajos de presión sistólica se asocian sin duda con un mejor pronóstico de la cardiopatía isquémica, la evidencia de que un excesivo descenso de la presión diastólica pueda comprometer el pronóstico cardiovascular (la curva en J) es inconsistente; los hallazgos epidemiológicos y de ensayos clínicos respaldan tanto como rechazan la existencia de una curva en J para la presión diastólica, pero no se la acepta en el caso de la sistólica; es posible que diversos factores de confusión influyan en la interpretación de los datos, que incluyen sesgo de selección, comorbilidades e interacciones no lineales entre las diferentes edades, que disminuirían la presión diastólica y aumentarían el riesgo cardiovascular. Así, las guías mencionan que la gran mayoría de los hipertensos, también aquellos con presiones de pulso amplias o enfermedad cardiaca manifiesta, no tendrán problemas relacionados con el descenso de la presión diastólica cuando se utilicen las medicaciones antihipertensivas habituales. La preocupación al respecto de si la perfusión coronaria está limitada por un umbral autorregulatorio, según dichas recomendaciones, aún no ha sido confirmada en humanos sanos o con enfermedad coronaria, y no hay consenso alguno sobre si existe un nivel seguro de presión diastólica en estos individuos26. De todas formas, dada la incertidumbre al respecto, sería prudente reducir lentamente la presión arterial en los pacientes con presión sistólica elevada y enfermedad coronaria oclusiva con evidencia de isquemia miocárdica, y se advierte del riesgo de inducir caídas de la presión diastólica por debajo de 60mmHg si los pacientes son diabéticos o mayores de 60 años.

A pesar de lo que dicen esas recomendaciones, en sayo tras ensayo comprobamos que es posible la existencia de un efecto deletéreo derivado de un excesivo descenso de la presión diastólica en pacientes con cardiopatía isquémica; de ello son ejemplos claros los resultados del estudio VALIANT12, en el que el grupo que recibió tratamiento combinado con valsartán y captopril presentó un mayor número de hipotensiones que probablemente limitó el beneficio de esta combinación tras el IAM. En este sentido, sabemos que la hipotensión de la fase aguda del infarto se relaciona con aumentos de la mortalidad en el seguimiento. Otro de los estudios donde se propone esa curva en J es el INVEST (INternational VErapamil SR-Trandolapril study)26,27, que comparó el uso de verapamilo de liberación sostenida con atenolol en pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica. En ese estudio se documentaba que los descensos de presión por debajo de 118/84mmHg se asociaban con una mayor incidencia de complicaciones, que se relacionaban con la magnitud de reducción de la presión diastólica (fig. 6).

Fig. 6.

«Curva J»diastólica en el INVEST para su cohorte de diabéticos. El objetivo primario evalúa un compuesto de muerte de cualquier causa, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal. Se integran en dicha curva los valores alcanzados para presión diastólica en los pacientes del bloqueo dual del ONTARGET.

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Los resultados del estudio ONTARGET en el brazo del bloqueo dual podrían estar influidos por el nivel de presión diastólica final, ya que es seguro que en una importante proporción de pacientes se lograsen cifras<70mmHg, fenómeno que puede haber limitado el beneficio de la combinación al alcanzar valores como los del INVEST, que se asocian con un aumento de eventos y que de nuevo indican la presencia de una curva en J en un ensayo que incluyó a pacientes con cardiopatía isquémica.

Otro elemento que pudo limitar el beneficio del bloqueo dual fue la mayor frecuencia de disfunción renal y necesidad de diálisis en el grupo sometido a tratamiento combinado. Conocemos la asociación entre la disfunción renal y el incremento del riesgo cardiovascular en los pacientes con cardiopatía isquémica por los resultados de un metaanálisis publicado por Tonelli et al28, que indican que en pacientes con cardiopatía isquémica hay relación entre proteinuria con disfunción renal y el riesgo cardiovascular.

Las implicaciones clínicas que ofrece el bloqueo dual en el estudio ONTARGET son las siguientes:

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  El bloqueo dual del SRAA para pacientes de alto riesgo cardiovascular no aporta beneficios clínicos ni pronósticos respecto a la monoterapia, por lo que su uso no debería recomendarse en dicho escenario, salvo para casos restringidos o individualizados.

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  El ensayo ONTARGET de nuevo indica la existencia de una curva en J para la presión arterial diastólica en pacientes con cardiopatía isquémica crónica.

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  Los resultados del bloqueo dual deberían llevar a la revisión de las guías de práctica clínica en hipertensión y cardiopatía isquémica crónica, ya que en los pacientes isquémicos (especialmente con síndrome coronario agudo previo) no está demostrada la seguridad de reducir la presión arterial por debajo de 130/80mmHg y dicha combinación no debería considerarse, salvo excepciones, en el tratamiento de la hipertensión arterial.