Introducción

La doble terapia antiagregante con aspirina y clopidogrel es el tratamiento de elección para reducir la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST (SCASEST)1,2, especialmente en el subgrupo de pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo3. No obstante, existe una alta variabilidad en la respuesta al tratamiento con aspirina4,5, clopidogrel5-7 o ambos8,9.

Una peor respuesta al clopidogrel (o menor inhibición de la agregación plaquetaria [IAP]) está relacionada con la aparición de MACE a corto10 y largo plazo11. Valores elevados de reactividad plaquetaria post-tratamiento (RPP) han sido utilizados para identificar a pacientes con SCASEST sometidos a intervencionismo coronario con mayor riesgo de sufrir la recurrencia de MACE a los 30 días12. Algunos estudios defienden que la RPP es una mejor estimación del riesgo aterotrombótico que la IAP10,12-18, ya que ésta no tiene en cuenta la reactividad plaquetaria absoluta final.

La mayoría de estos estudios han sido realizados con agregometría óptica, un método demasiado laborioso para la práctica clínica habitual. Los analizadores rápidos de función plaquetaria disponibles «a pie de cama», como el sistema VerifyNow® (Accumetrics Inc., San Diego, California)19-22, hacen más aplicable este análisis en la práctica clínica.

El objetivo de este estudio es determinar la relación entre la respuesta al clopidogrel y la RPP con la recurrencia de MACE a 1 año en pacientes con SCASEST empleando el analizador VerifyNow®.

Métodos

Selección de pacientes e intervenciones

Estudio observacional prospectivo en el que se incluyó a pacientes con SCASEST sometidos a coronariografía diagnóstica precoz en nuestro centro. Se definió SCASEST como dolor torácico típico en reposo prolongado (> 20 min) con cambios en el segmento ST o anomalías en la onda T en el electrocardiograma y/o cifras de troponina T ≥ 0,03 g/l. Los pacientes recibieron al ingreso una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel seguida de 75 mg/día y una dosis de carga de 250 mg de aspirina seguida de 100 mg/día. Los principales criterios de exclusión fueron anticoagulación oral crónica; contraindicación o alergia a la aspirina, clopidogrel o heparina; tratamiento activo con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa antes de la coronariografía diagnóstica; sangrado activo, y trombocitopenia (< 100.000/ ml). El estudio fue aprobado por el comité ético de nuestro hospital y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. El tratamiento antitrombótico y el uso de abciximab, en caso de intervencionismo coronario, se realizaron según el protocolo de nuestra institución de acuerdo con las guías de práctica clínica. Al alta, los pacientes recibieron aspirina 100 mg/día indefinidamente y clopidogrel 75 mg/día durante 9 meses (los pacientes que recibieron un stent farmacoactivo prolongaron el tratamiento con clopidogrel 75 mg/día hasta los 12 meses). Los pacientes sometidos a cirugía coronaria suspendieron el clopidogrel al menos 5 días antes de la intervención.

Valoración de la función plaquetaria

Se obtuvo una muestra de sangre a través del introductor arterial (desechando los primeros 10 ml) para el análisis de la agregación plaquetaria antes del comienzo de la coronariografía diagnóstica. Las muestras (2 ml) fueron introducidas en tubos con citrato sódico al 3,2% (Vacuette®, Greiner Bio-One, Monroe, North Carolina). La valoración de la agregación plaquetaria se realizó empleando el analizador VerifyNow® (Accumetrics Inc., San Diego, California) en la primera hora de haber obtenido la muestra. Los detalles técnicos de este sistema han sido descritos previamente23. El sistema VerifyNow® se basa en la interacción entre los receptores de las plaquetas y cubiertas de fibrinógeno que inducen su aglutinación. La absorción de la luz de la muestra se mide en función del tiempo y la tasa de aglutinación se cuantifica en unidades de reactividad plaquetaria (URP). La correlación entre los resultados obtenidos con este sistema y los obtenidos con la agregometría óptica es excelente20,21.

Solamente es necesario un kit específico P2Y12 para determinar el efecto del clopidogrel. La reactividad plaquetaria no relacionada con el efecto de las tienopiridinas (reactividad basal) se valora con un primer canal; la RPP que permanece después de la inhibición del receptor P2Y12 mediada por el clopidogrel se valora por un segundo canal (valores expresados en URP). La respuesta al clopidogrel (IAP) se calcula como:

[1 - (RPP en URP / reactividad basal en URP)] x100

Eventos

El objetivo primario del estudio fue la aparición de MACE a 1 año: muerte por cualquier causa, infarto agudo de miocardio no fatal, nueva revascularización (quirúrgica o percutánea) tras reingreso por SCASEST y accidente cerebrovascular (ACV) trombótico. Se definió infarto agudo de miocardio no fatal como la aparición de síntomas isquémicos de duración > 20 min más la aparición de ondas Q patológicas en al menos dos derivaciones electrocardiográficas contiguas y/o la elevación de fracción MB de la creatincinasa (CK-MB) y troponina T en al menos dos determinaciones. Se definió ACV como nuevo déficit neurológico focal valorado mediante diagnóstico por imagen con tomografía computarizada y confirmado por un neurólogo. Los objetivos secundarios fueron los componentes individuales del objetivo primario. Los sangrados fueron clasificados según la clasificación Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI)24. Se definió sangrado menor como el clínicamente manifiesto acompañado de una caída en la hemoglobina de 3-5 g/dl o un descenso del hematocrito del 9 a < 15%. Se definió sangrado mayor como una caída en la hemoglobina > 5 g/dl o un descenso del hematocrito ≥ 15%. Se contactó con los pacientes telefónicamente 1, 6 y 12 meses tras la intervención para identificar la aparición de MACE, en cuyo caso se revisó la historia clínica o un informe del médico responsable.

Métodos estadísticos

Se diseñó el estudio para probar la hipótesis de que la incidencia del objetivo primario está en relación con una mayor RPP y/o una menor IAP. Los valores de RPP e IAP se expresan como variables continuas y en cuartiles; las variables discretas, en números absolutos y porcentajes, y las variables continuas, en media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico]. Evaluamos las diferencias entre los grupos con la prueba de la χ2 o el test exacto de Fisher para las variables discretas. Se realizó análisis de regresión lineal para evaluar las diferencias en las variables continuas. La supervivencia libre de eventos se analizó con el método Kaplan-Meier y las diferencias se valoraron mediante el log-rank test. Se emplearon curvas receiver operating characteristic (ROC) en el análisis de la sensibilidad y especificidad de las variables de función plaquetaria para discriminar la incidencia de MACE. El cálculo del tamaño de la muestra está basado en los resultados de los estudios CURE y CREDO1,2. De este modo, asumiendo una incidencia del objetivo primario del 10,5%, de una pobre respuesta al clopidogrel del 30%25 y una pérdida en el seguimiento del 10%, para detectar una diferencia de 0,25 con un poder del 80% y un valor de p < 0,05, el tamaño calculado de la muestra debía ser ≥ 175 pacientes. Para identificar los factores correlacionados con la RPP y el porcentaje de IAP, se realizaron análisis univariable y multivariable usando un modelo general lineal con la RPP y la IAP como variables continuas. Se calcularon modelos de regresión logística multivariables con el objetivo primario como variable dependiente. El modelo multivariable por pasos hacia adelante incluyó todas las variables (demográficas, clínicas y angiográficas) que en los modelos univariables habían mostrado asociación con la RPP, porcentaje de IAP o aparición de MACE con un valor de probabilidad p ≤ 0,20. Se consideró estadísticamente significativa una probabilidad p (dos colas) ≤ 0,05. Los análisis estadísticos se realizaron usando el programa JMP 6 (SAS Institute, Cary, North Carolina).

Resultados

Características de los pacientes, eventos clínicos y función plaquetaria

Se incluyó a 179 pacientes con SCASEST (enero de 2005 a febrero de 2006): 97 (54%) pacientes fueron sometidos a angioplastia coronaria y 21 (12%), a cirugía coronaria. Se contactó telefónicamente con 161 (90%) 1, 6 y 12 meses después, periodo en el que 18 (11%) pacientes sufrieron MACE: 10 muertes (9 de causa cardiovascular), 6 infartos agudos de miocardio no fatales, 2 ACV y 5 nuevas revascularizaciones tras SCASEST. De los 18 pacientes que sufrieron MACE, 5 presentaron más de uno. Se documentaron 6 episodios de sangrado menor y 2 de sangrado mayor. La mediana de tiempo transcurrido hasta la aparición de un evento fue de 53 [27-184] días. Las características demográficas, clínicas y angiográficas de la población del estudio según la aparición de MACE se resumen en la tabla 1.

La RPP y el porcentaje de IAP siguieron curvas de distribución normal, con valores medios de 157 ± 68 URP y 43% ± 21%, respectivamente (fig. 1). No se detectó una asociación significativa entre la IAP y las otras variables analizadas. Sin embargo, se observó mayor RPP en pacientes con tratamiento previo con clopidogrel (191 ± 67 frente a 155 ± 66 URP; p = 0,023), TIMI risk score > 3 (171 ± 69 frente a 146 ± 64 URP; p = 0,028) y FEVI < 50% (189 ± 73 frente a 152 ± 63; p = 0,01).

Fig. 1. Distribución normal de los valores de A: reactividad plaquetaria post-tratamiento (RPP) y B: inhibición de la agregación plaquetaria (IAP). URP: unidades de reactividad plaquetaria.

Relación entre agregación plaquetaria y eventos clínicos

Una menor IAP (31% ± 21% frente a 43% ± 21%; p = 0,049) se relacionó con la aparición de MACE: odds ratio (OR) = por aumento en 10 URP = 1,34 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,03-1,8). Una mayor RPP (204 ± 60 frente a 155 ± 67 URP; p = 0,006) se relacionó con la aparición de MACE: OR por aumento en 10 URP = 1,12 (IC del 95%, 1,03-1,23) (tabla 2). Ni la IAP ni la RPP se asociaron significativamente con la aparición de sangrados. En los pacientes sometidos a angioplastia coronaria, se confirman los resultados de la población general del estudio: una menor IAP (28% ± 15% frente a 45% ± 22%; p = 0,03) y una mayor RPP (212 ± 71 frente a 151 ± 69 URP; p = 0,02) se asociaron con la aparición de MACE.

Se realizó un análisis multivariable de regresión logística incluyendo todas las variables asociadas con la aparición de MACE con un valor p < 0,20 (como se detalla en la tabla 1). Se confirmaron como predictores independientes de aparición de MACE a 1 año la RPP (un aumento en 10 URP en la RPP se asoció con OR ajustada [ORa] = 1,12; IC del 95%, 1,01-1,24; p = 0,02) y el tratamiento antiagregante previo (ORa = 4,56; IC del 95%, 1,13-23; p = 0,033). La IAP no resultaba un predictor independiente en este modelo. Para determinar el efecto ajustado de esta variable, se realizaron dos nuevos modelos de análisis multivariable con las variables previamente descritas: uno en el que se excluyó la RPP, donde la IAP no resultaba como predictor independiente, y otro en el que se excluyó la IAP, donde la RPP mantenía la significación estadística (ORa = 1,2; IC del 95%, 1-1,4; p = 0,002). En ninguno de los modelos se perdieron casos por falta de información en las variables.

La incidencia de MACE fue significativamente mayor (p = 0,009) en los pacientes de los cuartiles con mayor RPP (fig. 2). La curva ROC (fig. 3) mostró un área bajo la curva de 0,71; tomando como umbral de RPP, el valor de 175 URP presenta una sensibilidad del 75% y una especificidad del 64% para predecir la aparición de MACE. Los valores predictivos positivo y negativo fueron del 20 y el 96%, respectivamente. La figura 4 representa la menor tasa de supervivencia libre de eventos en los pacientes con valores de RPP por encima del punto de corte de 175 URP. Las características demográficas, clínicas y angiográficas separadas en función de los valores por debajo y por encima del punto de corte de RPP de 175 URP están representadas en la tabla 3. Después de haber ajustado por covariables, solamente la RPP > 175 URP (OR = 3,9; IC del 95%, 1,2-15,4; p = 0,024) y el tratamiento previo con clopidogrel (OR = 5,4; IC del 95%, 1,6-18,9; p = 0,007) se asociaron con la aparición de MACE a 1 año.

Fig. 2. Eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) a 1 año, separados en cuartiles de reactividad plaquetaria post-tratamiento (RPP) medida en unidades de reactividad plaquetaria (URP).

Fig. 3. Curva receiver operating characteristic (ROC): valores de reactividad plaquetaria post-tratamiento (RPP) discriminando la aparición de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE). URP: unidades de reactividad plaquetaria.

Fig. 4. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos de los pacientes según los valores de reactividad plaquetaria post-tratamiento por encima (línea roja) y por debajo (línea amarilla) del punto de corte de 175 unidades de reactividad plaquetaria (URP).

Discusión

Estos resultados demuestran que, en pacientes con SCASEST, una elevada RPP y una menor IAP antes de la coronariografía diagnóstica están significativamente relacionadas con la aparición de MACE. Además, el análisis de regresión multivariable ajustado por otras variables demostró que la RPP predice la aparición de MACE mejor la IAP.

Publicaciones previas han relacionado el grado de IAP y RPP con la recurrencia de eventos adversos10-12,16-18.

Nuestro estudio corrobora esta relación en un periodo de seguimiento de 1 año en una población de alto riesgo: pacientes con SCASEST y con una significativa tasa de tratamiento crónico con antiagregantes (39%). Diferentes estudios11,12 han puesto de manifiesto la relación entre RPP y la recurrencia de MACE a corto plazo. Cuisset et al12 describieron la relación de la RPP con la aparición de MACE a 30 días en pacientes con SCASEST; independientemente de la dosis de carga de clopidogrel (300 frente a 600 mg), sólo la persistencia de una elevada RPP se asoció significativamente con la recurrencia de MACE (OR = 13,82; p < 0,0001). Una mayor RPP también se ha relacionado con la aparición de MACE a largo plazo: Bliden et al16, en seguimiento de pacientes a 1 año tras angioplastia coronaria (el 75% por angina estable), y Angiolillo et al17, en seguimiento a 2 años de pacientes diabéticos estables.

Algunos de los estudios anteriores incluyen indistintamente a pacientes estables e inestables; sin embargo, Geisler et al26 han demostrado que los pacientes con síndrome coronario agudo presentan mayor RPP que los pacientes con angina estable.

En la población de nuestro estudio, los pacientes que sufrieron MACE presentaban peores características basales y clínicas. Estos factores podrían contribuir a un estado proinflamatorio y protrombótico y, por lo tanto, a una mayor reactividad plaquetaria. Sin embargo, el análisis de regresión multivariable, una vez ajustado por estas variables, confirmó la RPP como predictor independiente de sufrir MACE, como previamente había sido descrito10,12-18. En nuestro estudio, un incremento en 10 URP de la RPP está asociado con una ORa para la aparición de MACE a 1 año de 1,12 (IC del 95%, 1,01-1,24; p = 0,02). El estudio EXCELSIOR10 demostró que un aumento del 10% en la agregación plaquetaria se asociaba a una ORa para la aparición de MACE a 30 días de 1,32 (IC del 95%, 1,04-1,61; p = 0,026). Además, la incidencia de MACE a 1 año ha sido significativamente mayor en los cuartiles con mayores cifras de RPP.

Actualmente no existe consenso sobre el valor umbral para identificar a los pacientes con pobre respuesta al clopidogrel; asimismo, la respuesta al clopidogrel (descenso porcentual de IAP) no tiene en cuenta los valores absolutos de reactividad plaquetaria previa y posterior al tratamiento27. En nuestro estudio, el análisis de la curva ROC ha identificado como mejor valor discriminatorio para la predicción de recurrencia de MACE un valor de RPP de 175 URP. Así, una RPP > 175 PRU está asociada a una ORa para la aparición de MACE de 3,9 (IC del 95%, 1,2-15,4; p = 0,024). Exceptuando la aparición de MACE, el tratamiento previo con clopidogrel y un TIMI risk score > 3, no se han encontrado diferencias en las características demográficas, clínicas y/o angiográficas al comparar los grupos de pacientes con valores de RPP por debajo y encima del punto de corte descrito. Price et al18 han identificado, en pacientes sometidos a angioplastia coronaria con stent farmacoactivo (empleando el analizador VerifyNow®) un punto de corte de RPP ≥ 235 URP para identificar a los pacientes con mayor riesgo de sufrir eventos adversos a 6 meses; las diferencias entre el punto de corte obtenido en nuestro estudio y el de Price et al18 pueden deberse a un mayor periodo de tratamiento antiagregante/antitrombótico antes de realizarse la valoración de la función plaquetaria en nuestro grupo y a diferencias en las características de las poblaciones analizadas.

Como dato destacable, el análisis de regresión multivariable ha expuesto que el tratamiento previo con antiagregantes es un predictor independiente de la recurrencia de MACE. Igualmente, un mayor número de pacientes con valores de RPP por encima del punto de corte de 175 URP estaban en tratamiento previo con clopidogrel. Bliden et al16 demostraron que los pacientes en tratamiento crónico con clopidogrel programados para intervencionismo que presentaban valores más elevados de RPP tenían un riesgo aumentado de recurrencia de eventos isquémicos.

Limitaciones del estudio

El uso de dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (siguiendo las recomendaciones aprobadas al inicio del estudio) podría ser considerado una limitación, ya que el empleo de dosis de carga ≥ 600 mg se relaciona con una mayor IAP10-12,28-30. Sin embargo, esta diferencia pierde relevancia dado el largo periodo desde la dosis de carga de clopidogrel hasta la coronariografía (69,4 ± 30,2 h), en ningún caso < 6 h: la mayoría de los pacientes habrían alcanzado el nivel estable de fármaco. La influencia en los resultados de la adherencia al tratamiento con clopidogrel prescrito no puede descartarse, especialmente en pacientes con tratamiento no intervencionista.

Algunas limitaciones metodológicas deben ser reseñadas: debido al carácter exploratorio y el limitado poder de nuestro estudio, es necesario validar los resultados en cohortes externas; la inclusión de excesivas variables en los análisis multivariables puede generar modelos que hagan más difícil su interpretación; finalmente, durante el seguimiento se produjo una pérdida del 10% de los pacientes incluidos, lo que podría afectar a los resultados obtenidos.

implicaciones clínicas

La medida de la reactividad plaquetaria en los pacientes con SCASEST es clínicamente relevante en relación con la aparición de MACE a largo plazo. Los pacientes en tratamiento previo con clopidogrel que sufren un síndrome coronario agudo forman un grupo de mayor riesgo trombótico, y en ellos especialmente se deberían estudiar estrategias terapéuticas más agresivas. En los pacientes con elevada RPP, diferentes opciones terapéuticas podrían reducir la recurrencia de MACE. Estas opciones podrían incluir mayores dosis de mantenimiento de clopidogrel (150 mg/día)31,32, repetir la dosis de carga33,34, el uso de inhibidores directos de la trombina o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa. Asimismo, existen nuevos antagonistas de los receptores P2Y12 más potentes en investigación en diferentes ensayos clínicos. Recientemente, Bonello et al35 han demostrado la seguridad de una estrategia de cargas repetidas de clopidogrel hasta alcanzar una adecuada IAP y su eficacia en la reducción de eventos adversos.

Conclusiones

En pacientes con SCASEST, la RPP predice la recurrencia de eventos adversos cardiovasculares a largo plazo mejor que la respuesta al clopidogrel. La población de pacientes de nuestro estudio representa al conjunto de pacientes de la «vida real» y los resultados refuerzan el valor predictivo de la RPP. Se necesitan estudios clínicos más amplios para determinar si una reducción en la RPP se traduce en una mejoría significativa de la recurrencia de eventos a largo plazo.

Agradecimientos

Nuestro profundo agradecimiento a todo el personal del Laboratorio de Hemodinámica y Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios por su continuada y entusiasta colaboración.

ABREVIATURAS

ADP: adenosindifosfato.

IAP: inhibición de la agregación plaquetaria.

MACE: eventos adversos cardiovasculares mayores.

RPP: reactividad plaquetaria post-tratamiento.

SCASEST: síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST.

URP: unidades de reactividad plaquetaria.

Véase editorial en págs. 113-6

Financiado por una beca de la Fundación Investigación Sanitaria en León.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

Correspondencia: Dr. A. Pérez de Prado.

Cardiología Intervencionista. Hospital de León. Altos de Nava, s/n. 24008 León. España.

Correo electrónico: aperez@secardiologia.es

Recibido el 28 de febrero de 2008.

Aceptado para su publicación el 2 de octubre de 2008.