La isquemia y la angina sin enfermedad coronaria obstructiva (INOCA/ANOCA) se han convertido en 2 de las entidades más difíciles de tratar y menos comprendidas en la medicina cardiovascular contemporánea1. ¿Son estas entidades meras «instantáneas» de la evolución natural de la arteriopatía coronaria (APC) en lugar de síndromes específicos que requieren consideraciones especiales? Cabe destacar que los pacientes con ANOCA al parecer tienen un riesgo similar de infarto de miocardio y una mortalidad inferior a los de la población general2. Esto plantea la cuestión de si estas afecciones pueden, de alguna manera, predisponer al corazón, de modo que no se produzca un infarto agudo de miocardio importante o, cuando acontece, sea de menor gravedad. Además, la identificación de la APC no obstructiva, con o sin disfunción microvascular (DMV), puede hacer que los pacientes tengan una vigilancia clínica más estrecho, lo que conduce a un tratamiento médico intensificado y a un seguimiento más riguroso, lo que a su vez podría reducir el riesgo. En la figura 1, se resume el perfil de riesgo de los pacientes con APC conocida según la fase de la enfermedad. En este sentido, los pacientes con INOCA/ANOCA, especialmente los primeros, pueden correr un mayor riesgo de presentar síntomas recidivantes, pero un menor riesgo de complicaciones cardiacas graves.

Figura 1.

Etapas de la arteriopatía coronaria (APC) según la presentación clínica y el pronóstico relacionado. Arriba a la izquierda: los pacientes con infarto de miocardio (IM) previo o infarto agudo de miocardio (IAM) en curso presentan la mayor probabilidad de tener un nuevo IM, lo que refleja el principio de que «un IM provoca otro IM», así como de síntomas repetidos a causa de la enfermedad residual o al fracaso del tratamiento local; arriba a la derecha: los pacientes con isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva (INOCA) pueden tener un IM, pero su riesgo general es bajo, aunque los síntomas son frecuentes. Paneles inferiores: representan las etapas de menor riesgo, en las cuales la población general presenta una probabilidad ligeramente mayor de IAM y muerte cardiaca que los pacientes con angina sin enfermedad coronaria obstructiva (ANOCA), posiblemente debido a un periodo de preacondicionamiento prolongado o a los efectos del tratamiento cardiovascular en pacientes con ANOCA. ANOCA: angina sin enfermedad coronaria obstructiva; INOCA: isquemia sin enfermedad coronaria obstructiva; MACE: eventos cardiovasculares adversos graves.

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En 2020, un documento de consenso fundamental de la European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) sobre la INOCA allanó el camino a los especialistas en cardiología intervencionista, ya que en él se ofrecía orientación sobre su diagnóstico y tratamiento en la práctica clínica3. En un artículo reciente publicado en Revista Española de Cardiología, Rumiz et al.4 presentan una de las primeras y más detalladas evaluaciones reales hasta la fecha de los endotipos de INOCA propuestos por el consenso de la EAPCI, lo que ofrece una valiosa información sobre la aplicabilidad del algoritmo de diagnóstico estandarizado y su importancia clínica. El estudio de Rumiz et al. define una cohorte multicéntrica de 308 pacientes a quienes se les realizaron exhaustivas pruebas de función coronaria (PFC) en centros especializados de elevada carga asistencial en España4. La población presentaba las características demográficas propias de la INOCA: predominantemente personas de edad avanzada, con una elevada carga de factores de riesgo cardiovascular, más de la mitad con angina de esfuerzo, y en particular, más del 20% con APC previa y el 18,5% con intervenciones coronarias percutáneas anteriores. La PFC permitió la clasificación en 4 endotipos principales: función coronaria normal (24,3%), DMV (45,8%), espasmo epicárdico (21,4%) y espasmo mixto (8,4%). Aunque las características iniciales eran muy similares entre los grupos, la DMV y el espasmo mixto eran más frecuentes en mujeres y pacientes de edad avanzada. Es importante destacar que la PFC demostró ser segura, con solo una complicación grave (0,3%) notificada en toda la cohorte. Durante una mediana de seguimiento de 1,8 años, el 15,7% de los pacientes presentaron episodios clínicos, en su mayoría dolor torácico recurrente que requirió evaluación de urgencia.

Dado que las visitas al servicio de urgencias constituyen el «episodio» más frecuente y que no todas se consideran relacionadas con la ANOCA, en la figura 2 se propone una definición para su uso en futuros estudios sobre INOCA/ANOCA.

Figura 2.

Definición de visitas al servicio de urgencias. La referencia bibliográfica mencionada en esta figura corresponde a Gutali et al.5.

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En el estudio de Rumiz et al.4, se informaba de que las tasas de episodios variaban considerablemente según el endotipo: los pacientes con DMV y espasmo mixto presentaron la mayor incidencia de síntomas recurrentes, mientras que aquellos con PFC normal o espasmo epicárdico aislado obtuvieron resultados considerablemente mejores. Tras el ajuste multivariante, la DMV, especialmente su subendotipo funcional, se reveló como el único endotipo asociado de forma independiente con resultados adversos, lo que le confería un riesgo más de 6 veces mayor que la PFC normal. En conjunto, estas conclusiones ponen de relieve la heterogeneidad de la INOCA e identifican la DMV funcional como un fenotipo diferenciado de elevado riesgo que requiere una atención diagnóstica y estrategias terapéuticas específicas.

Hay que felicitar a Rumiz et al. por facilitar este detallado análisis de la INOCA. En conjunto, estas conclusiones ponen de relieve que la INOCA, tal y como se diagnostica actualmente mediante la PFC, representa un grupo de trastornos vasculares mecánicamente distintos (todos ellos forman parte de la evolución natural de la APC) con una importante diferencia pronóstica que refleja su presencia en distintas etapas de la enfermedad. No obstante, hay que tener en cuenta varias limitaciones a la hora de interpretar estos datos. En primer lugar, el diseño observacional y no aleatorizado introduce la posibilidad de confusión residual y sesgo de selección, especialmente si se tiene en cuenta que la decisión de realizar una PFC no se aplicó de forma sistemática a todos los pacientes sospechosos de INOCA. En segundo lugar, el uso exclusivo de la termodilución en bolo para evaluar la PFC y el índice de resistencia microvascular (IRM) puede limitar la reproducibilidad de la medición6. En tercer lugar, la inclusión aproximada del 20% de los pacientes con una intervención coronaria percutánea previa puede confundir tanto la evaluación fisiológica como el pronóstico, ya que las anomalías en la PFC o el IRM, así como los resultados posteriores, reflejarían una lesión miocárdica previa en lugar de la verdadera fisiología de la INOCA. En cuarto lugar, la ausencia de evaluaciones longitudinales de los síntomas y la calidad de vida limita la capacidad de relacionar los episodios clínicos con los resultados comunicados por los propios pacientes. En quinto lugar, aunque clínicamente informativo, el periodo de seguimiento continúa siendo relativamente corto para un cuadro clínico caracterizado por morbilidad crónica, y una observación más prolongada podría aclarar aún más las trayectorias de riesgo específicas de cada endotipo. En sexto lugar, el tratamiento médico tras la PFC no se estandarizó, lo que limitó la reproducibilidad clínica. Por último, no se comunicó la proporción de pacientes candidatos a los cuales no se les realizó la PFC, lo que plantea la posibilidad de un sesgo adicional y limita la representatividad de la cohorte.

Este trabajo se suma a la creciente evidencia que sugiere claramente que la endotipificación fisiológica debe formar parte de la evaluación coronaria habitual de pacientes con angina y enfermedad coronaria no obstructiva. Sin ella, los médicos se ven obligados a abordar la INOCA con herramientas limitadas basadas en la probabilidad y el empirismo, con el consiguiente riesgo tanto de inercia terapéutica como de una falsa sensación de seguridad. Además, las implicaciones pronósticas que se describen en este caso son dignas de mención por varias razones. En primer lugar, la DMV funcional mostró la mayor frecuencia de episodios recurrentes. En segundo lugar, el elevado IRM aislado no se asoció con un mayor riesgo, lo que pone de relieve que la PFC deteriorada, más que el IRM por sí solo, tiene mayor importancia pronóstica. Esta diferencia concuerda enormemente con el registro ILIAS, que muestra cómo la PFC, al integrar numerosas vías mecánicas, continúa siendo el predictor fisiológico más sólido de los resultados clínicos de la INOCA7. En tercer lugar, la vulnerabilidad permanente de la DMV funcional a pesar del tratamiento médico estratificado subraya una necesidad terapéutica no cubierta. A diferencia del espasmo epicárdico, en que el uso casi universal de antagonistas del calcio se tradujo en resultados favorables, no existe ningún tratamiento que mejore de forma fiable la PFC o invierta la DMV funcional1. Esta brecha entre la precisión diagnóstica y la eficacia terapéutica es ahora el principal reto en el tratamiento de la INOCA.

En última instancia, el presente estudio4 demuestra que la endotipificación guiada por PFC es factible, segura y clínicamente informativa en la práctica diaria, e identifica el subgrupo que más necesita una innovación terapéutica: la DMV funcional. También recuerda que el progreso en la INOCA no vendrá únicamente de mejorar los umbrales diagnósticos o clasificar los endotipos, sino de un compromiso continuo con el desarrollo de tratamientos que aborden la biología singular de estos trastornos. A medida que evolucionan las capacidades diagnósticas y se amplía la base de evidencia, el objetivo ya no es simplemente explicar la angina en ausencia de APC obstructiva, sino mejorar de manera significativa la experiencia vivida por estos pacientes. Estudios como este acercan a ese futuro, al tiempo que ponen de relieve lo mucho que queda por hacer.

Los ensayos en curso, como WARRIOR (NCT03417388), PRIZE (NCT04097314) y CorCTCA (NCT03477890), contribuirán a aclarar si los tratamientos antiateroescleróticos intensificados, la inhibición de la inosina monofosfato deshidrogenasa o las nuevas estrategias dirigidas al endotelio pueden modificar la trayectoria de la enfermedad en estos pacientes. Sin embargo, hasta que se disponga de esos datos, el tratamiento de la DMV funcional continuará basándose en la optimización del estilo de vida y en combinaciones empíricas de tratamientos antianginosos, lo que ofrece esperanza más que garantías de mejora clínica.