INTRODUCCION

La insuficiencia cardiaca (IC) constituye uno de los mayores problemas de salud pública en los países occidentales por su elevada mortalidad y su alta incidencia y prevalencia1. Actualmente se reconoce la importancia de los mecanismos neurohormonales implicados en la fisiopatología de la IC, lo que ha permitido lograr avances terapéuticos2-4.

Un tema que suscita gran interés es el de los péptidos natriuréticos, que han demostrado tener una importancia diagnóstica y pronóstica5-7. Hoy día se conocen 3 tipos de péptidos natriuréticos que operan en el sistema circulatorio: el péptido natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP) y el péptido natriurético de tipo C (CNP). Estas hormonas se encuentran en varios tejidos, pero principalmente se sintetizan y almacenan en los cardiomiocitos. En 1988 se aisló en el cerebro porcino el BNP8, que constituye el de mayor relevancia clínica, hallándose después en el cerebro humano y en mayor cantidad en los ventrículos cardiacos9. Además, se segrega fundamentalmente en respuesta al aumento de la presión y/o el volumen ventricular. Se sintetiza como prohormona, que es escindida por una proteasa y da lugar a un fragmento aminoterminal (NT-proBNP) y a una molécula peptídica madura que se corresponde con la hormona biológicamente activa. Las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP son marcadores sensibles de hipertrofia ventricular y disfunción del ventrículo izquierdo10.

Recientemente se han publicado algunos estudios sobre el valor diagnóstico de las concentraciones urinarias de NT-proBNP en la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo11 y también como factor pronóstico en la IC12. Sin embargo, no se ha publicado la relación entre el NT-proBNP en la orina con los parámetros de la función ventricular.

Nosotros hipotetizamos que las concentraciones urinarias de NT-proBNP están relacionadas con parámetros de la función sistólica y diastólica en pacientes con IC y, de esta manera, en este estudio hemos comparado las concentraciones en la orina de NT-proBNP con parámetros de la función ventricular: desplazamiento del plano auriculoventricular (DPAV), fracción de eyección (FE), velocidad de propagación del flujo mitral (Vp), relación E/A y concentraciones de otras neurohormonas, como la aldosterona, en un grupo de pacientes con IC crónica.

MÉTODOS

Pacientes

Hemos incluido en este estudio a 74 pacientes consecutivos diagnosticados de IC13 (54 varones, edad 66 ± 12 años) provenientes del medio hospitalario, la mayoría de los cuales eran conocidos previamente. Los diagnósticos cardiológicos fueron los siguientes: cardiopatía isquémica (47%), cardiopatía dilatada (36%), cardiopatía hipertensiva (15%) y enfermedad valvular (2%). A cada participante se le realizó una exploración física, un electrocardiograma, un estudio eco-Doppler y una radiografía de tórax; asimismo, para el análisis bioquímico se obtuvieron muestras de sangre y orina.

Los pacientes fueron clasificados funcionalmente, según la New York Heart Association14, en clase funcional I (14%), II (67%) y III (19%). Todos los pacientes recibían tratamiento médico estable al menos un mes antes de su inclusión en el estudio, según las pautas de la European Society of Cardiology13: un 77% con diuréticos, un 73% con bloqueadores beta, un 69% con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), un 43% con antialdosterónicos, un 23% con digoxina, un 17% con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) y un 16% con antagonistas del calcio.

Se excluyó a los sujetos con fibrilación auricular, síndrome coronario agudo, enfermedad hepática crónica o aguda, infecciones crónicas, enfermedad renal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

El estudio se realizó de acuerdo con las líneas directivas de la buena práctica clínica y las normas éticas para la experimentación humana establecidas por la Declaración de Helsinki. Cada paciente dio su consentimiento informado por escrito para su inclusión en este estudio.

Estudio ecocardiográfico

Las imágenes fueron tomadas mediante un equipo de ecocardiografía estándar equipado con transductores de 2,5-4 MHz. Los registros ecocardiográficos y los trazados de Doppler se grabaron en cintas de vídeo para su posterior análisis mediante un sistema computarizado (Eco-Dat; Software de Medicina S.A.) y sin conocimiento de los resultados de las otras determinaciones.

Las ondas A y E del espectro mitral de velocidades se midieron mediante Doppler pulsado, en la punta de las valvas, y se calculó la relación E/A. La Vp se midió con el método anteriormente descrito por García et al15. Para la medida de la FE se utilizó el método área-longitud16 y se calculó como:

100 x (volumen telediastólico -­ volumen telesistólico)/volumen telediastólico.

El DPAV se determinó en modo M, a partir de una proyección apical bidimensional de 2 y 4 cámaras17. Se registró en las regiones septal, lateral, posterior y anterior y se calculó la media del DPAV en las 4 regiones.

Determinación del NT-proBNP en orina, NT-proBNP en suero y aldosterona

Las muestras de sangre fueron extraídas por venopunción con el paciente en posición supina durante 30 min. Además, se obtuvieron muestras de la primera orina de la mañana. Todas la muestras se centrifugaron inmediatamente a 1.300 rpm a 4 °C durante 10 min, se fraccionaron y se almacenaron a ­-80 °C hasta su posterior análisis. Antes de la determinación, las muestras urinarias se centrifugaron 3 veces a 13.200 rpm a 4 °C durante 30 min para evitar posibles interferencias en la medida del NT-proBNP producidas por la precipitación de sales.

Las concentraciones en orina y suero de NT-proBNP fueron determinadas por duplicado mediante un inmunoanálisis de electroquimioluminiscencia (Elecsys 2010 from Roche Diagnostics, Alemania) basado en la técnica sándwich18. Los resultados (media de los 2 ensayos) se expresaron en picogramos/mililitro.

La aldosterona plasmática se midió mediante radioinmunoanálisis y los resultados se expresaron en picogramos/mililitro.

Análisis estadístico

Los datos de las variables cuantitativas se expresan como la media ± desviación estándar (DE). Se estudió la normalidad de las variables mediante el test de Kolmogorov-Smirnov. Para correlacionar las concentraciones urinarias de NT-proBNP con los parámetros de función ventricular y la aldosterona se utilizó el coeficiente de correlación de Spearman. Para comparar las concentraciones en orina de NT-proBNP entre los cuartiles de los parámetros de función estudiados se utilizó el análisis de la varianza de Kruskal-Wallis.

Además, se utilizó un análisis multivariable de regresión lineal (AMRL) para probar el poder de predicción independiente de las concentraciones de NT-proBNP plasmático, los parámetros de función ventricular y otras variables sobre las concentraciones de NT-proBNP en orina en los pacientes de IC. Todas estas variables fueron introducidas mediante el método Enter, que consiste en introducir todas las variables independientes a la vez en el modelo. En concreto, incluimos variables que han mostrado en trabajos previos su relación con las concentraciones del péptido, como el sexo, la edad, el NT-proBNP plasmático, los factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión, diabetes), la creatinina, el DPAV, la FE y el Vp como variables independientes, y el NT-proBNP en orina como variable dependiente.

Se consideraron como umbral de significación estadística los valores de p < 0,05. Para todos los análisis de datos se utilizó el paquete estadístico SPSS 11,5 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

RESULTADOS

Para toda la población, los valores plasmáticos de NT-proBNP fueron 948 ± 961 pg/ml, los de NT-proBNP en orina 88,7 ± 17,8 pg/ml y los de aldosterona 165 ± 145 pg/ml. Los parámetros de función y las características del grupo de estudio se resumen en la tabla 1.

Los valores de NT-proBNP en orina mostraron una correlación negativa con los del DPAV (r = ­-0,5; p < 0,0001) (fig. 1), la FE (r = -­0,3; p < 0,01) (fig. 2) y la Vp (r = -­0,24; p < 0,05) (fig. 3). Sin embargo, no encontramos correlación entre los valores del péptido y la relación E/A (p = 0,2). Tampoco encontramos correlación al comparar los valores de aldosterona con los del NT-proBNP en la orina (p = 0,9) ni con los parámetros de función ventricular, aunque la relación con la FE está cerca de la significación estadística (r = -­0,2; p < 0,07).

Fig. 1. Correlación inversa entre los valores de NT-proBNP en orina y el DPAV. DPAV: desplazamiento del plano auriculoventricular; NT-proBNP: N-terminal propéptido natriurético cerebral.

Fig. 2. Correlación inversa entre los valores de NT-proBNP en orina y la FE. FE: fracción de eyección; NT-proBNP: N-terminal propéptido natriurético cerebral.

Fig. 3. Correlación inversa entre los valores de NT-proBNP en orina y la Vp. NT-proBNP: N-terminal propéptido natriurético cerebral; Vp: velocidad de propagación del flujo mitral.

Cuando dividimos los valores del DPAV en cuartiles y los comparamos con el NT-proBNP en orina (C1: 103 ± 28 pg/ml, C2: 89 ± 9 pg/ml, C3: 86 ± 9 pg/ml, C4: 78 ± 9 pg/ml) obtuvimos un valor de p < 0,0001 (fig. 4). Al dividir la FE en cuartiles (C1: 101 ± 26 pg/ml, C2: 85 ± 12 pg/ml, C3: 83 ± 10 pg/ml, C4: 85 ± 11 pg/ml) obtuvimos un valor de p < 0,05. La comparación de los cuartiles de Vp con las concentraciones urinarias de NT-proBNP no alcanzó significación estadística.

Fig. 4. Comparación del DPAV dividido en cuartiles con las concentraciones urinarias de NT-proBNP. DPAV: desplazamiento del plano auriculoventricular; NT-proBNP: N-terminal propéptido natriurético cerebral.

También hemos realizado una regresión lineal múltiple en la que incluimos el sexo, la edad, el NT-proBNP plasmático, los factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión, diabetes), la creatinina, el DPAV, la FE y la Vp como variables independientes, y el NT-proBNP en orina como variable dependiente. El mejor modelo se halló cuando el NT-proBNP plasmático se asoció con los valores de NT-proBNP urinarios (r² ajustada = 0,694; p < 0,0001), lo que significa que el valor de NT-proBNP plasmático explica la mayor parte del NT-proBNP urinario.

Hay una estrecha correlación entre el DPAV y la FE (r = 0,8; p < 0,0001), es decir, hay colinealidad entre estos 2 parámetros de función ventricular incluidos en el modelo como variables independientes. Por este motivo, al realizar una nueva regresión lineal en la que incluimos todos los factores ya citados, salvo el valor plasmático de NT-proBNP, excluimos alternativamente el DPAV y la FE (tablas 2 y 3) y observamos que surgen como factores pronósticos independientes de las concentraciones urinarias del péptido, el DPAV (r² ajustada = 0,192; p < 0,05) y la FE (r² ajustada = 0,176; p < 0,05).

DISCUSION

Los péptidos natriuréticos son potentes marcadores de hipertrofia19,20 y/o disfunción ventricular21,22. Se caracterizan por poseer propiedades natriuréticas, vasodilatadoras y antimitogénicas en respuesta al estrés de pared y a la presión23.

Aunque se sabe que los miocitos cardiacos son la principal fuente de BNP, se ha observado que las células del túbulo renal también producen este péptido, así que las concentraciones urinarias podrían reflejar, además del filtrado del BNP producido en el miocardio, su síntesis renal24. Por otra parte, el aclaramiento del BNP sintetizado en el miocardio se puede producir por 2 vías: degradación enzimática por endopeptidasas neutras y endocitosis seguida de una degradación lisosomal a través del receptor C del péptido natriurético25. Además, el aclaramiento renal desempeña un papel menos importante para el extremo C-terminal activo del péptido que para el N-terminal (NT-proBNP)26. Todos estos hechos podrían llevarnos a pensar que las concentraciones plasmáticas y urinarias de estos péptidos no deberían de estar relacionadas. Sin embargo, en estudios anteriores hemos demostrado una buena correlación al comparar las concentraciones en el plasma y la orina de NT-proBNP12.

Varios estudios han mostrado la importancia del NT-proBNP en el plasma en el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca y la disfunción ventricular10. En este sentido, recientemente se ha conocido su importancia en relación con la función ventricular, la mortalidad y la incompetencia valvular dentro del ma rco del estudio PRIDE7. Sin embargo, hay muy pocos trabajos sobre la presencia de estos péptidos en la orina y su importancia clínica27,28. Se ha demostrado que el NT-proBNP es detectable en la orina de pacientes con IC y de sujetos control11,12.

En este estudio hemos relacionado las concentraciones urinarias de NT-proBNP con diferentes parámetros de función ventricular. Uno de estos parámetros escogidos es el DPAV, que refleja la función longitudinal del ventrículo izquierdo y es un índice consolidado y valioso de la función ventricular sistólica y diastólica29-31. Su utilidad se acrecienta en los pacientes en los que es preciso cuantificar la función ventricular y tienen una mala ventana acústica y una difícil detección de los bordes endocárdicos. Otro parámetro utilizado aquí es la velocidad de propagación del flujo mitral, que es un parámetro de función diastólica relativamente independiente de la precarga que refleja la relajación ventricular y presenta un comportamiento lineal, en contraste con otros parámetros de función diastólica, y sus valores disminuyen cuando la función se deteriora32. Esta característica facilita su comparación con otros parámetros bioquímicos que presentan un comportamiento similar.

La FE y el cociente E/A, también estudiados, son parámetros de referencia al referirnos a la función ventricular.

Nosotros hemos observado que al disminuir el DPAV, la FE y la Vp (distribución lineal en contraste con otros parámetros de función diastólica15) aumentan las concentraciones urinarias de NT-proBNP, lo que da soporte al concepto de que el NT-proBNP en la orina es un marcador bioquímico de disfunción ventricular. Además, al dividir los valores del DPAV y la FE en cuartiles y compararlos con las concentraciones urinarias del péptido hemos demostrado que hay diferencias significativas en los valores de NT-proBNP.

Por otra parte, al comparar los valores de aldosterona con las concentraciones urinarias de NT-proBNP y los parámetros de función no hemos encontrado correlación, aunque la relación entre la aldosterona y la FE está cerca de la significación estadística. No podemos olvidar a este respecto que muchos de los pacientes están siendo tratados con antialdosterónicos, IECA o ARA-II.

Para averiguar qué variables afectan a las concentraciones urinarias de NT-proBNP realizamos un análisis de regresión lineal múltiple en la que apreciamos que el NT-proBNP plasmático es un factor predictor independiente que explica en gran medida esos valores (r2 ajustada = 0,694; p < 0,0001). Posteriormente, al retirar las concentraciones plasmáticas del péptido del cálculo surgen alternativamente como factores pronóstico independientes el DPAV y la FE; explicada es del 19 y el 18%, respectivamente, logra alcanzar significación estadística.

En cuanto a las limitaciones de nuestro estudio, debemos mencionar que el analizador de Roche Elecsys 2010 está diseñado originalmente para medir las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP. Sin embargo, los buenos resultados obtenidos aquí y en trabajos anteriores12 dan soporte a su utilidad para medir muestras urinarias.

Por otra parte, los pacientes recibieron terapia convencional y se sabe que algunos fármacos pueden reducir las concentraciones de NT-proBNP. Sin embargo, este estudio confirma que hay cierto grado de activación neurohormonal en pacientes con IC con tratamiento médico aparentemente adecuado.

Además, cabe destacar que la significación de la diferencia entre las concentraciones de NT-proBNP en la orina en los valores de los cuartiles (p < 0,0001 para el DPAV y p < 0,05 para la FE) lleva implícita un solapamiento, aunque podemos observar que en los cuartiles con valores medios más altos los valores del péptido son más bajos.

Otro aspecto que cabe considerar es que la medida de la función ventricular podría ser más precisa mediante la utilización de resonancia magnética o la ecocardiografía tridimensional, como se ha publicado32,33. Sin embargo, las medidas que se realizan con eco-Doppler han demostrado extensamente su validez34 y en nuestro caso han sido realizadas de manera centralizada por un cardiólogo especialista.

CONCLUSIONES

A partir de los resultados obtenidos podemos concluir que el NT-proBNP urinario se relaciona con parámetros de función ventricular. De esta manera damos soporte al papel del NT-proBNP urinario como marcador bioquímico de la función ventricular en la IC. Esto abre la posibilidad de utilizar este análisis relativamente simple y no invasivo en condiciones en las que la obtención de muestras plasmáticas pueda resultar especialmente problemática.

Correspondencia: Dr. J.M. Rivera Otero.

José María Haro, 59, puerta 59. 46022 Valencia. España.

Correo electrónico: rivera_jmi@gva.es

Recibido el 31 de julio de 2006.

Aceptado para su publicación el 1 de marzo de 2007.