INTRODUCCIÓN

La respuesta inflamatoria de fase aguda consiste en un rápido ajuste en la composición de las proteínas, consecuencia de estímulos nocivos. Se elevan las concentraciones de ciertas proteínas (proteína C reactiva), mientras que otras disminuyen (albúmina) 1 . En la fase aguda de un infarto de miocardio (IAM) se produce una respuesta inflamatoria local y generalizada, con acumulación de polimorfonucleares y macrófagos en el lugar de la lesión miocárdica y una alteración de los reactantes de fase aguda plasmática (leucocitos, proteína C, citocinas, etc.) 2-5 .

La intensidad de la respuesta inflamatoria viene determinada no sólo por la extensión del infarto y la respuesta inmunológica individual, sino también por la presencia de reperfusión y/o terapéutica trombolítica. Aunque se han realizado pocos trabajos, se ha puesto de manifiesto que la administración de estreptocinasa en pacientes con IAM se asocia con una brusca elevación de la elastasa y de pétidos derivados del fibrinógeno, en comparación con aquellos pacientes en los que existía contraindicación para dicha terapéutica trombolítica 6,7 . Por otra parte, se han utilizado diversos parámetros bioquímicos de fase aguda en la cardiopatía isquémica aguda (angina inestable o IAM) como predictores del pronóstico de estos pacientes 8-10 .

La finalidad de nuestro trabajo es doble: a) por una parte, cuantificar, en un grupo de pacientes con IAM, los reactantes de fase aguda comprobando si existen diferencias dependiendo de la terapéutica trombolítica, y b) si además de los predictores clínicos del IAM, existen otros parámetros bioquímicos capaces de establecer juicios pronósticos.

MATERIAL Y MÉTODO

Población de estudio

En el estudio se incluyeron 200 pacientes no consecutivos, con diagnóstico de IAM, ingresados en la unidad coronaria de nuestro hospital. Las características clínicas de estos pacientes se pueden observar en la tabla 1.

Los criterios para la inclusión de los pacientes con IAM fueron los clásicos: 1) dolor de más de media hora de duración; 2) cambios electrocardiográficos indicativos de IAM, y 3) elevación enzimática de la creatinfosfocinasa (CPK) por encima de 200 mU/ml, que constituía realmente el gold standard diagnóstico con el fin de no incluir algunos pacientes con angina inestable. Se consideró infarto de miocardio sin onda Q la presencia de trastornos en la repolarización ventricular (segmento ST u onda T) con elevación enzimática posterior. Se descartaron todos aquellos pacientes que inicialmente presentaron bloqueo de rama izquierda, portadores de marcapasos o que sufrieran de procesos neoplásicos, inflamatorios crónicos y/o inmunológicos. Tampoco se incluyeron aquellos pacientes con una evolución superior a las 24 h desde el comienzo de los síntomas, ni aquellos otros en los que las muestras sanguíneas no pudieron recogerse por fallecimiento precoz o fueron invalidadas total o parcialmente por fallos en su almacenamiento.

Los pacientes fueron tratados con aspirina y trombolíticos, bien estreptocinasa (SK) o activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA), tan pronto como se estableció la sospecha de IAM (dolor y ECG) y no existía contraindicación para ello, en el mismo servicio de urgencias. Los pacientes eran posteriormente ingresados en la unidad coronaria hasta su alta (mediana de estancia 3 días) al servicio de cardiología y su posterior alta hospitalaria (mediana de estancia en el hospital 9 días con intervalo entre 6-12 días). Fue prioritario el criterio terapéutico precoz con aspirina y/o trombolítico ante la sospecha de IAM, antes que la recogida de muestras sanguíneas.

Los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos considerados fueron la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la dislipemia y el tabaquismo. Se consideró sólo la mortalidad hospitalaria de los pacientes como episodio evolutivo.

Protocolo de estudio

Las muestras sanguíneas se obtuvieron durante las primeras 24 h posteriores a la admisión del paciente en el hospital (mediana de 18 h con intervalo entre 6 y 24 h). Los pacientes cuyas primeras muestras no se almacenaron correctamente o se recogieron con posterioridad a esas 24 h iniciales fueron descartados.

El hemograma y el recuento de leucocitos se determinaron de forma rutinaria al ingreso del paciente en el hospital. El proteinograma, subpoblación linfocitaria y la PCR sólo se pudieron realizar diariamente y no en el momento del ingreso del paciente. Los linfocitos T y la subpoblación linfocitaria se determinaron en el laboratorio de hematología por inmunofluorescencia indirecta previo lavado con suero fisiológico y centrifugado. Mediante anticuerpos monoclonales se detectaron los marcadores de superficie de los linfocitos y subpoblaciones. Se consideró normal la relación CD4/CD8 entre 1,8 y 2. Para la determinación de la PCR se utilizó el método de inmunoanálisis turbidimétrico: la turbidez originada por los complejos antígeno-anticuerpo en presencia de polietilenglicol se midió biocromáticamente con un par de filtros de 340/650 nm, siendo dicha turbidez directamente proporcional a la concentración de PCR de la muestra. Se consideraron cifras normales para la PCR entre 0 y 5 mg/l.

La haptoglobina se determinó por nefelometría, considerándose cifras normales entre 60 y 270 mg/dl.

Las muestras para la determinación de citocina o interleucina 1 beta (IL-1 beta) fueron etiquetadas y almacenadas a ­70 ºC, hasta la obtención de muestras suficientes, testándose las concentraciones por duplicado mediante el método ELISA (Enzyme-Linked-Inmunosorbent Assay) en el servicio de microbiología.

Para la obtención de las concentraciones máximas de CPK, mediante un método enzimático, las muestras se obtuvieron de forma rutinaria cada 4 h.

Método estadístico

Para la comparación de medias de variables continuas se utilizaron la prueba de la t de Student y la correlación de Pearson. Cuando se compararon grupos diferentes en el número de pacientes, se utilizó como medida de dispersión el error estándar de la media (EEM). Para la asociación de variables cualitativas se realizaron tablas de contingencia (pruebas de la * 2 de Mantel-Haenzel) y las odds ratios no ajustadas en análisis univariado con el 95% de intervalo de confianza. Para el punto de corte de cada parámetro bioquímico se utilizaron las curvas ROC (Receiver Operating Characteristics) 11 , basándonos en un programa comercial (ROC ANALYZER).

Las variables que fueron estadísticamente significativas en el análisis bivariado fueron analizadas en regresiones logísticas multivariantes para determinar su valor predictivo.

Se consideraron significativas las diferencias para una p < 0,05. Se utilizó un paquete estadístico de ordenador (SPSS para Windows version 6.1) para la realización de los cálculos.

RESULTADOS

En la tabla 1 se observan las características clínicas de los pacientes. Fallecieron 16 pacientes (8%), de los cuales en 4 (el 25% de los fallecidos o el 2% del global) el modo de muerte fue súbito, con disociación electromecánica y sospecha clínica de rotura cardíaca.

En la tabla 2 se observan las características clínicas y bioquímicas diferenciales según terapéutica trombolítica. Clínicamente se diferenciaron ambos grupos en la edad de los pacientes, la presencia de infartos sin onda Q y en la terapéutica anticoagulante y antitrombótica. El tiempo de extracción para las muestras sanguíneas desde el comienzo de la crisis dolorosa también fue superior en los pacientes que no recibieron terapéutica trombolítica. En cuanto a los principales reactantes de fase aguda, existieron diferencias entre ambos grupos, a excepción de las concentraciones de albúmina. Fueron superiores las concentraciones de PCR, haptoglobina y las globulinas en los pacientes tratados sin trombolíticos. La IL-1 beta fue superior en los pacientes tratados con trombolíticos. El fibrinógeno, como consecuencia de la trombólisis, fue estadísticamente inferior en los pacientes que recibieron SK o rt-PA.

Hemos observado una correlación, aunque débil, del pico máximo de CPK con las concentraciones de PCR, considerado el grupo globalmente (r = 0,25; p = 0,004), con terapéutica trombolítica (r = 0,3; p = 0,005) o sin ella (r = 0,3; p = 0,05). La máxima correlación de las CPK se observó con el recuento leucocitario en aquellos pacientes que no recibieron terapéutica trombolítica (r = 0,52; p = 0,0001).

En la tabla 3 se pueden observar las principales variables clínicas y bioquímicas asociadas a la mortalidad, con su correspondiente odds ratio (OR). Estuvieron por encima de la media de mortalidad del 8%, de forma significativa, la presencia de signos de insuficiencia cardíaca al ingreso (Killip >= 2) (mortalidad del 21%), la presencia de leucocitosis en el hemograma inicial superior a 10 leucocitos/nl (mortalidad del 12%), neutrofilia superior al 80% (mortalidad del 18%) y una PCR superior a 20 mg/l (mortalidad del 11%). Aunque existió una mayor mortalidad en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con cocientes CD4/CD8 bajos, las diferencias no llegaron a ser significativas.

En un análisis de regresión logística multivariada, la estimación de riesgo relativo de mortalidad precoz ajustado por variables clínicas, edad, sexo, Killip >= 2, terapéutica trombolítica y FRCV asociado a las variables reactantes de fase aguda, la única variable con valor predictivo independiente de mortalidad fue la neutrofilia. El riesgo de muerte para aquellos pacientes con neutrofilia superior al 80% fue de 3,6 (OR = 3,6; intervalo de confianza del 95% [IC del 95%] = 1,7-8; p = 0,001).

Ninguna otra variable clínica (ni siquiera la esperada valoración hemodinámica) ni bioquímica de los reac-

tantes de fase aguda (PCR, IL-1 beta, proteinograma, etc.) tuvo valor predictivo independiente de mortalidad.

DISCUSIÓN

La constatación de que un proceso inflamatorio se encuentra presente en la cardiopatía isquémica aguda, así como su cuantificación y su relación con determinadas variables clínicas/hemodinámicas, ha sido tema de investigación y revisión por diversos autores en los últimos años 8,9,12-15 . Nos parece importante tanto desde el punto de vista pronóstico como por las posibles actitudes terapéuticas que podrían derivarse en un futuro, si la reacción inflamatoria fuera de alguna manera perjudicial para la estabilidad miocárdica 12 .

No obstante, en cuanto a la metodología, no pueden unificarse los grupos si los reactantes de fase aguda en el IAM están determinados por la terapéutica establecida inicialmente (trombólisis o angioplastia). Existen evidencias de que la terapéutica trombolítica con SK induce la activación de los polimorfonucleares con un pico superior de elastasa plasmática y de péptidos derivados del fibrinógeno 6,7 . Por contra, la PCR alcanza su pico máximo a las 48 h del comienzo del IAM 13 y guarda una estrecha relación con la extensión del infarto medido por la concentración de CPK máxima en aquellos pacientes sin terapéutica trombolítica 14 . Se han observado pequeñas elevaciones de PCR en pacientes con arterias responsables del infarto abiertas, en contraposición con aquellos que presentaban una arteria coronaria ocluida 15 .

En nuestra experiencia, la reacción inflamatoria de las proteínas secretadas en el hígado parece más intensa en aquellos pacientes a quienes no se les ha administrado trombolítico y, por lo tanto, tienen una mayor posibilidad de presentar una arteria ocluida. No obstante, la mayor respuesta inflamatoria en los pacientes sin terapéutica lítica sólo ha demostrado una débil correlación con la extensión de la necrosis, medida por las concentraciones de CPK máximas. Las concentraciones de PCR se han correlacionado débilmente y de forma similar con las de CPK de pacientes tratados con y sin trombolíticos. Según Maseri 16 , ello no resulta sorprendente, ya que la elevación de PCR no depende exclusivamente del tamaño del IAM ni de la apertura de la arteria afectada, sino más bien de una variabilidad individual en la respuesta inmunitaria. En determinaciones seriadas de la PCR, los picos más elevados se obtienen cuando dicha proteína de fase aguda se encuentra elevada al ingreso del paciente en el hospital, sin que exista todavía movilización enzimática.

Las principales diferencias que hemos encontrado en los parámetros bioquímicos de los pacientes con IAM con y sin terapéutica trombolítica podrían explicarse por la secuencia en el tiempo de la cascada de activación de los reactantes de fase aguda. Sólo la IL-1

beta se ha encontrado más elevada en aquellos pacientes con trombólisis que han tenido en nuestro estudio un menor tiempo desde el comienzo del dolor hasta la extracción de las muestras plasmáticas. La IL-1 beta secretada por el fagocito mononuclear activado antecede a cualquier reactante hepático y de forma específica actúa sobre los fagocitos mononucleares y el endotelio vascular para aumentar aún más la síntesis de IL-1 beta e inducir la de la IL-6 17 . Esta última es la única citocina capaz de estimular a nivel hepático la síntesis de las proteínas de fase aguda y en particular de la PCR y el amiloide A.

Los leucocitos polimorfonucleares, además de constituir una barrera defensiva del huésped contra la infección, también desempeñan un papel importante en la patogenia de procesos inflamatorios no infecciosos. Diversos trabajos implican a los neutrófilos en la fisiopatología de la lesión isquémica: existe una gran acumulación en el tejido isquémico y/o reperfundido, intervienen en la lesión endotelial y ante la estimulación de la agresión isquémica, aumentan su agregabilidad y oclusión de la microcirculación 18,19 . Ello podría aumentar la zona lesionada, hipofuncionante y explicar el valor predictivo de la neutrofilia en la mortalidad de estos pacientes. En nuestra experiencia una leucocitosis superior a 10 ng/l y una neutrofilia superior al 80% durante las primeras 24 h del IAM se asocia a una probabilidad de muerte cinco veces superior. Pero, además, la neutrofilia superior al 80% ajustada por variables clínicas predictivas (edad, sexo, Killip o FRCV) constituía por sí sola un riesgo de mortalidad 3,6 veces superior durante la estancia hospitalaria. Una gran activación polimorfonuclear no sólo se correlaciona con un mayor riesgo de cardiopatía isquémica aguda sino también con una mayor extensión de las lesiones coronarias y un pobre pronóstico 20,21 .

No hemos encontrado otros reactantes de fase aguda con criterio pronóstico. Algunos autores han dado valor a las subpoblaciones linfocitarias . Blum et al 8 , en 39 pacientes con IAM, encuentran que aquellos pacientes que a su ingreso presentaron valores de CD4 bajos tenían una mayor incidencia de reinfarto y muerte. Syrjala et al 22 observaron que una relación CD4/CD8 invertida a su ingreso hospitalario era signo de mal pronóstico. El mecanismo de la depresión de los CD4 no se encuentra aclarado, pero podría ser consecuencia de una reacción de estrés con repercusión en la respuesta inmunitaria.

El significado pronóstico de la PCR ha sido puesto de manifiesto en los últimos años por parte de diversos autores 9,10 . Liuzzio et al 9 , en 1994, ya observaron una mayor morbilidad en la angina inestable cuando dicha proteína de fase aguda persistía elevada. Recientemente, Pietilä et al 23 encuentran una asociación significativa entre mortalidad a los 6 meses después de un IAM y el pico máximo de PCR durante la fase aguda, en ausencia de una asociación significativa con el tamaño del infarto. Nosotros hemos encontrado sólo cierto valor asociativo de la variable PCR (cifras superiores a 20 mg/l) con la mortalidad (con un riesgo seis veces superior de mortalidad) pero no un valor predictivo-pronóstico, probablemente por la falta de determinaciones seriadas.

Limitaciones del estudio

Aunque el número de pacientes es relativamente elevado, creemos que cuando se realizan subgrupos de población (por mortalidad o por complicaciones) resulta pequeño, pudiéndose establecer regresiones logísticas multivariadas sólo desde un punto de vista de grupo global. Además, los pacientes no fueron consecutivos (mortalidad precoz, aquellos con pérdida de muestras y los de evolución superior a 24 h no fueron incluidos), por lo que el grupo queda sesgado y explica en parte las diferencias con un grupo de estudio multicéntrico en la incidencia de morbimortalidad, así como en las variables clínicas predictivas 24 . Aunque algunos reactantes de fase aguda se ponen en marcha muy rápidamente, otros requieren mayor tiempo para su alteración. La determinación de una sola muestra en este estudio y la falta de otras interleucinas (IL-6 o factor de necrosis tumoral [TNF]) restan cierto valor al trabajo. No obstante, para establecer el valor predictivo de una variable deben considerarse fundamentalmente aquellas recogidas en la valoración inicial del paciente. La realización de un seguimiento de los reactantes de fase aguda durante la hospitalización del paciente tiene gran valor fisiopatológico pero poco valor predictivo.

CONCLUSIONES

Los reactantes de fase aguda tienen un determinado espectro, según las características de los pacientes que reciben o no terapéutica lítica, que debe tenerse presente a la hora de diseñar nuevos trabajos. Existe asociación entre variables bioquímicas y complicaciones posteriores en el IAM, pero el único reactante de fase aguda con valor predictivo independiente de mortalidad es la neutrofilia en la primera y sencilla determinación del recuento y fórmula leucocitaria practicada al paciente a su ingreso.

Se requiere un mayor volumen de pacientes, con inclusión de todos y cada uno de ellos para poder establecer subgrupos de población.