En muchos ensayos clínicos aleatorizados, se utilizan criterios de valoración combinados para reducir el tamaño de la muestra1, pero la importancia relativa atribuida a cada criterio de valoración individual de la combinación tiende a diferir entre pacientes e investigadores2. Desde su presentación en 1992, los creadores del criterio de valoración cardiovascular combinado para los ensayos de cardiología sugirieron que los episodios se ponderaran de forma diferente o se evaluaran en un modelo jerárquico, de modo que se reflejara su importancia relativa3. Sin embargo, ninguno de estos 2 enfoques ha caracterizado los criterios de valoración compuestos utilizados en los ensayos clínicos aleatorizados cardiovasculares. En 2012, se describió el win ratio (WR) como un enfoque innovador para analizar criterios de valoración combinados utilizando una jerarquía que prioriza los componentes con mayor valor clínico4,5. Este método también puede incorporar episodios repetidos (por ejemplo, hospitalizaciones)6 y resultados cuantitativos (como puntuaciones de calidad de vida)7,8. El uso creciente del WR en ensayos cardiovasculares8,9 ha conducido a una necesidad cada vez mayor de comprender mejor su fundamento10,11.

El ensayo DapaTAVI (Dapagliflozin in patients undergoing Transcatheter Aortic Valve Implantation) ha puesto de manifiesto recientemente que la dapagliflozina es beneficiosa en pacientes con estenosis aórtica tras un TAVI12,13. El criterio de valoración principal de muerte por cualquier causa o agravamiento de la insuficiencia cardiaca (AIC) se produjo en 91 pacientes (15,0%) del grupo de dapagliflozina y en 124 (20,1%) del de tratamiento estándar (hazard ratio [HR] = 0,72; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,55-0,95)12. Dada la significación estadística limítrofe (p=0,02) y la fragilidad de los resultados (índice de fragilidad de 4)14,15, se hace necesario evaluar su robustez con el empleo de metodologías alternativas.

El objetivo de este trabajo fue aplicar el enfoque WR en diversas formas en el ensayo DapaTAVI con objeto de: a) evaluar la robustez de los resultados; b) explorar el beneficio del tratamiento con dapagliflozina en diversas combinaciones de criterios de valoración, incluidos los de tiempo transcurrido hasta el episodios, episodios repetidos y variables continuas, y c) evaluar la jerarquía (orden) y la naturaleza de los componentes. Se ha realizado un reanálisis metodológico exploratorio post hoc del ensayo DapaTAVI.

Con el empleo de la metodología WR en el ensayo DapaTAVI13, un ensayo controlado aleatorizado, pragmático, abierto, con evaluación ciega de los criterios de valoración, se ha confirmado la solidez de los resultados de dicho estudio. Además, se ha demostrado que el orden de los diversos componentes del criterio de valoración principal tuvo una repercusión mínima en la estimación y los resultados de las pruebas de hipótesis, y que la adición de la IC recurrente no tuvo ningún valor aditivo fuera cual fuera su posición en el orden de la jerarquía. Mientras que la inclusión de la clase funcional de la NYHA mejoró la precisión y significación de la estimación, la inclusión de la calidad de vida evaluada mediante comparaciones del KCCQ desplazó la estimación global hacia el valor nulo. En general, el enfoque WR proporciona unos resultados sólidos en diversos criterios de valoración siempre que la selección de estos sea razonable. En consonancia con los resultados obtenidos en la encuesta interna realizada entre los investigadores del ensayo DapaTAVI, se espera clarificar que los resultados de este ensayo son sólidos y coherentes independientemente de la metodología utilizada. Del mismo modo, se espera que los lectores consideren el enfoque WR una herramienta fiable y comprendan mejor su interpretación cuando utilicen diferentes criterios de valoración.

En los pacientes de edad avanzada con estenosis aórtica y antecedentes de IC a los que se les practica un TAVI, se ha demostrado que la dapagliflozina reduce la incidencia de muerte o AIC12. En este artículo, se han presentado unos resultados coincidentes en términos relativos y absolutos utilizando un enfoque WR en lugar de un enfoque tradicional de tiempo hasta el primer episodio16. En este sentido, la estimación del WR fue similar al recíproco de la HR (1,36 frente a 1,38), con prácticamente la misma significación estadística. Del mismo modo, la diferencia de victorias fue del 4,8%, mientras que la diferencia en los criterios de valoración principales fue del 5,1%. Esto conduce a 2 conclusiones principales: Tanto el ensayo DapaTAVI como el método del WR son sólidos. Algunos autores sugieren que se informe también de las probabilidades de victoria, un parámetro de medida relacionado que asigna la mitad de los empates a victorias de cada grupo, lo que proporciona una estimación más conservadora17.

Aunque tanto el enfoque de tiempo transcurrido hasta el episodio como el de WR utilizan criterios de valoración combinados, el método de WR tiene 2 ventajas principales: a) da prioridad a los criterios de valoración de mayor importancia clínica que forman parte de la combinación, y b) aumenta la flexibilidad en el uso de distintos tipos de variables de valoración.

Por lo que respecta a la priorización de los criterios de valoración de mayor importancia clínica que forman parte de la combinación, debe señalarse que cada victoria tiene el mismo peso en el recuento total de victorias, sea cual sea el criterio de valoración en el que se produzca. Así, la contribución de cada criterio de valoración a la estimación global viene determinada no solo por su prioridad clínica, sino también por su frecuencia. En el ensayo DapaTAVI, el criterio de valoración de mayor prioridad, que fue la muerte por cualquier causa, contribuyó a una mayor proporción de desempates (16,0%) que la hospitalización por IC (11,3%) o la visita de urgencia por IC (4,8%). Esta característica fue fundamental para obtener resultados coherentes. Si el criterio de valoración de menos prioridad fuera más frecuente que el episodio de la máxima prioridad, el WR habría sido menos fácil de predecir y muy probablemente mayor que el recíproco del valor de HR. La conclusión es que el WR podría ser más eficiente para mostrar la eficacia si se prevé una repercusión en los criterios de valoración más blandos, pero no hay diferencia si la mayor parte de la eficacia se concentra en el criterio de valoración más duro de todos. La presentación de las victorias, derrotas y empates específicos de cada nivel, e incluso de las estimaciones de nivel, aumenta la transparencia y facilita la interpretación de la trascendencia clínica de la estimación global del WR. En este sentido, se observa un beneficio con la dapagliflozina en los 3 niveles de criterios de valoración, aunque fue más pronunciado para los criterios de valoración de IC. Hasta cierto punto, esto podía esperarse, ya que los iSGLT2 han mostrado una repercusión ligeramente superior en los criterios de valoración de IC en comparación con la que tienen en la mortalidad en todo el espectro de los ensayos cardiovasculares18–21. Junto con la posibilidad de priorizar los criterios de valoración, la flexibilidad para incluir distintos tipos de variables es la otra ventaja del WR. Esta flexibilidad se traduce en la posibilidad de incluir episodios repetidos (por ejemplo, el número de hospitalizaciones por IC), parámetros funcionales (como la clase de la NYHA) y medidas de resultados percibidos por los pacientes (RPP).

Los episodios repetidos pueden incorporarse fácilmente al WR, al tiempo que proporcionan un enfoque más fiable y no requieren de supuestos previos, en comparación con otros métodos. Sin embargo, es posible que no mejore necesariamente la potencia estadística en comparación con el uso exclusivo del primer episodio. En el ensayo DapaTAVI, el análisis WR de un criterio de valoración jerárquico que incluía la muerte y el número total de episodios de AIC proporcionó una estimación coherente pero ligeramente menos eficiente que la obtenida a partir del análisis principal de tiempo transcurrido hasta el episodio (por ejemplo, el intervalo de confianza más amplio y el valor p más alto en la comparación entre modelos). Lo más probable es que esto se debiera a una mayor proporción de empates en el modelo de episodios repetidos en comparación con el análisis del tiempo transcurrido hasta el episodio (el 68,7 frente al 67,9%). Cuando se combinaron en un único modelo jerárquico los componentes de tiempo transcurrido hasta el episodio y de episodios repetidos, la adición de estos últimos como criterio de valoración de menor prioridad no dio lugar a derrotas ni victorias adicionales, ya que la probabilidad de que 2 pacientes experimentaran episodios de AIC exactamente en el mismo tiempo de seguimiento era extremadamente baja.

No obstante, la futilidad de utilizar episodios repetidos en este estudio exige una interpretación matizada. En primer lugar, por coherencia con el análisis del criterio de valoración principal, la unidad de tiempo para los criterios de valoración de tiempo fueron los días hasta el episodio. Si el tiempo se hubiera medido en unidades más amplias (como los meses), los episodios recurrentes podrían haber contribuido a generar victorias o derrotas adicionales. En segundo lugar, el número total de episodios repetidos de IC fue relativamente bajo en el ensayo DapaTAVI. En los ensayos en los que se prevé un número mayor de episodios recurrentes (por ejemplo, IC crónica) o un seguimiento más largo, la incorporación de criterios de valoración de episodios repetidos en un análisis de WR puede dar lugar o no a un menor número de empates y a una mayor repercusión en la estimación global. Un nuevo análisis del ensayo CHARM-preserved utilizando los episodios repetidos (en lugar del tiempo transcurrido hasta el primer episodio) mostró una mayor eficiencia con el modelo Lin Wei Yang Ying y con el modelo binomial negativo, pero no con el método WR. Esto se debió probablemente al efecto limitado del candesartán sobre el criterio de valoración de mayor prioridad (muerte de causa cardiovascular), lo que limitó la capacidad de los episodios recurrentes de influir en la estimación global6. En el ensayo ATTR-ACT, los episodios repetidos sí marcaron la diferencia. El WR para el tafamidis, en un criterio de valoración jerárquico de muerte por cualquier causa y número de hospitalizaciones cardiovasculares, mostró un efecto del tratamiento mayor que el de otros métodos más convencionales8,22. Los episodios recurrentes tienden a marcar la diferencia en los trastornos crónicos como la IC. Sin embargo, en un análisis post hoc de los ensayos EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved, el uso de los episodios recurrentes redujo la potencia estadística en comparación con el empleo del tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización. Pocock et al.10 plantearon la hipótesis de que esto pudiera deberse a un mayor efecto del tratamiento en una fase temprana o a la agrupación de episodios recurrentes en una pequeña cohorte de pacientes.

La adición de un criterio de valoración cuantitativo (por ejemplo, la puntuación de la calidad de vida) a la jerarquía puede ser útil en ensayos que carecen de suficiente potencia estadística para evaluar los efectos sobre los episodios clínicos por sí solos10. Aunque este enfoque podría ser atractivo para diseñar ensayos en enfermedades raras o poblaciones con un riesgo bajo de episodios, hay que tener en cuenta ciertas consideraciones. En primer lugar, la inclusión de un criterio de valoración cuantitativo no aumenta necesariamente la eficacia del método WR. Si no hay plausibilidad biológica de que el criterio de valoración se modifique con la intervención, se prevé que el WR total se desplace hacia el valor nulo. En este análisis, la adición de la puntuación KCCQ a los episodios clínicos redujo la eficiencia del modelo, diluyendo cualquier posible efecto observado sobre estos. Aunque la adición de este criterio de valoración era biológicamente plausible, dado el impacto conocido de los iSGLT2 sobre el KCCQ en los pacientes con IC, se tiene la impresión de que este efecto se vio atenuado debido a la mejora sustancial tras el TAVI en ambos grupos de tratamiento (figura S2), es decir, no había margen de mejora más allá de la proporcionada por el TAVI inicial que se aplicó a todos los pacientes23. Por el contrario, la adición de la clase NYHA a la jerarquía, aunque solo redujo la proporción de empates en un 2,2% adicional en comparación con el KCCQ, mejoró notablemente la eficiencia del modelo (WR=1,31; IC95%, 1,09-1,56; p=0,003). Es importante destacar que este beneficio, que según la hipótesis manejada se debe al alivio de la congestión residual, fue coherente con los criterios de valoración de mayor prioridad. Este hecho lleva a una segunda consideración: la trascendencia clínica de cualquier criterio de valoración cuantitativo debe sopesarse cuidadosamente tanto en la fase de diseño como a la hora de interpretar los resultados. Si el efecto de la dapagliflozina sobre la clase de la NYHA hubiera sido neutro, la inclusión de este criterio de valoración habría reducido la potencia estadística al desplazar el WR hacia el valor nulo. Es de destacar que se trataba de un ensayo abierto, y que cualquier conclusión sobre los resultados de la NYHA (evaluada por el médico) y del KCCQ (evaluado por el paciente) podría verse afectada por un sesgo de observador. Una evaluación ciega de estos episodios habría reforzado los resultados.

Un uso válido del WR requiere una jerarquía de criterios de valoración que tenga sentido clínico, preferiblemente con una coherencia de efectos entre los componentes. Los usos incorrectos han consistido en una jerarquía mixta excesivamente elaborada, como la descrita en el ensayo DAPA-MI9. En este ensayo, la mayor parte del beneficio «cardiometabólico» de la dapagliflozina se debió a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron una disminución de peso ≥ 5%, lo que redujo la proporción de empates en los 6 primeros componentes del criterio de valoración jerárquico, que pasó del 62,8 al 42,5%. Por el contrario, la proporción de empates en las comparaciones de la muerte y la hospitalización por IC fue del 93,7%, lo que supuso un WR de 1,01 (IC95%, 0,68-1,49). Desde una perspectiva clínica, los resultados se debieron principalmente a 2 factores «metabólicos» (diabetes y menor reducción del peso), mientras que el efecto de la dapagliflozina sobre los factores «cardiacos» fue insignificante24. No está claro si un beneficio en estos 2 criterios de valoración metabólicos se traduciría en una mejora relevante en los criterios de valoración clínicos en los pacientes tras un IAM. En una visión conjunta, el uso de criterios de valoración cuantitativos es tal vez la característica que plantea más dificultades en el enfoque WR.

El WR es un método sólido y flexible para analizar criterios de valoración combinados y jerarquizados. En este análisis post hoc del ensayo DapaTAVI, se confirmó la uniformidad y robustez de los resultados originales, y se exploró el beneficio del tratamiento con dapagliflozina en varias combinaciones de criterios de valoración, incluido el tiempo transcurrido hasta el episodios, los episodios repetidos y las variables de valoración continuas. Es esencial considerar cuidadosamente la jerarquía y naturaleza de los componentes, su trascendencia clínica y la interpretabilidad de la estimación para optimizar la utilidad de este enfoque en futuros ensayos cardiovasculares.

Con el apoyo de una subvención concedida a X. Rossello (FIS PI24/01893 del Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España) y de una subvención (FIS PI19/01882, concedida a S. Raposeiras-Roubín) del Instituto de Salud Carlos III; una subvención (GRS 2459/A/21, 2022, concedida a I. Amat-Santos) de la Gerencia Regional de Salud de la Junta de Castilla y León y Fondos; una subvención (SEC/FEC-INV-CLI 21/004, concedida a S. Raposeiras-Roubín) de la Sociedad Española de Cardiología; una subvención (SOGACAR 2022, concedida a S. Raposeiras-Roubín) de la Sociedad Española de Cardiología de Galicia; una subvención (SGLT2-HYPE 101156555, concedida a B. Ibáñez) de la Comisión Europea y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) de España, que cuenta con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Fundación Pro CNIC, y una subvención (CEX2020-001041-S financiada por MICIU/AEI/10.13039/501100011033) del Centro de Excelencia Severo Ochoa. R. Gonzalez-Manzanares fue beneficiario de contratos de investigación (CM22/00259, JR24/00064) del Instituto de Salud Carlos III.

El Comité de Ética de Investigación Clínica de Galicia, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y el comité de revisión ética de cada uno de los centros participantes aprobaron el protocolo. El ensayo se atuvo a los principios descritos en la Declaración de Helsinki y las directrices de Buenas Prácticas Clínicas del Consejo Internacional de Armonización, y todos los pacientes firmaron el consentimiento informado. No se aplicaron las directrices SAGER en este manuscrito metodológico; no se evaluaron variables relacionadas con el sexo o el género.

Este trabajo ha sido realizado por los autores sin utilizar inteligencia artificial.

X. Rossello y R. Gonzalez-Manzanares contribuyeron por igual a este trabajo. X. Rossello supervisó la conceptualización, la metodología, el análisis formal, la redacción de la propuesta inicial del manuscrito, y la revisión y corrección del manuscrito final. R. Gonzalez-Manzanares se encargó de la metodología, el análisis formal, la visualización, la redacción de la propuesta inicial del manuscrito, y la revisión y corrección del manuscrito final. B. Ibáñez se encargó de la investigación, la vigilancia, la administración del proyecto, la obtención de fondos y la edición de la revisión. S. Raposeiras-Roubín supervisó la investigación, la vigilancia, la administración del proyecto, la obtención de fondos y la edición de la revisión. Todos los demás autores contribuyeron al proceso de investigación y aportaron comentarios conceptuales. Todos los autores han aprobado la versión final del manuscrito antes de presentarlo para su publicación.

P. Avanzas es editor asociado de Revista Española de Cardiología; se ha seguido el procedimiento editorial establecido por la revista para garantizar un tratamiento imparcial del manuscrito. X. Rossello ha formado parte del comité directivo de los ensayos EMPA-KIDNEY y EMPACT-MI a través de la CVCT Future Trialist Fellowship, pero no ha recibido remuneración alguna por estas tareas. R. Gonzalez-Manzanares ha recibido honorarios por conferencias de AstraZeneca. I. Amat-Santos declara haber recibido subvenciones o ser beneficiario de contratos de investigación de Boston Scientific. L. Nombela-Franco ha sido mentor de Abbott y Boston Scientific, y consultor de Edwards Lifesciences. S. García Blas ha participado en consejos asesores científicos de Boston Scientific y Medtronic, y ha recibido subvenciones o contratos de Edwards Lifesciences. A. Regueiro ha recibido pagos como mentor y asesor de Abbott, Edwards, iVascular y Meril. S. Raposeiras-Roubín ha recibido pagos u honorarios por conferencias y presentaciones de Ferrer, Novo Nordisk, Daiichi Sankyo, Amarin y Boehringer Ingelheim, y apoyo para asistir a congresos de Daiichi Sankyo, Bayer y Amarin. Los demás autores no tienen conflictos de intereses que declarar.