INTRODUCCIÓN

La disfunción ventricular y su exponente más severo, el fracaso primario del injerto, en el postoperatorio inmediato del paciente adulto trasplantado cardiaco son una complicación grave que puede conducir a bajo gasto cardiaco, hipoperfusión, disfunción multiorgánica e incluso fallecimiento del paciente. De esta manera, en el Registro Internacional de Trasplante Cardiaco, se considera el fracaso primario del injerto como causa de hasta el 40% de la mortalidad en los primeros 30 días postrasplante1. Cifras similares (43%) observamos en el Registro Español2.

El manejo hemodinámico de estos pacientes es complejo y las opciones terapéuticas están limitadas a las medidas de soporte circulatorio farmacológico y/o mecánico. Habitualmente se utilizan las catecolaminas, fármacos de enorme utilidad en la mayoría de los pacientes pero no exentos de efectos secundarios, además de ser insuficientes para mantener una adecuada situación hemodinámica en algunas ocasiones. En los casos más graves se puede establecer soporte mecánico mediante balón de contrapulsación aórtico o, en raras ocasiones, dispositivos de asistencia ventricular3,4. En muy escasas ocasiones, en pacientes especialmente seleccionados, se plantea la realización de retrasplante.

Levosimendán es un fármaco inotropo y vasodilatador, recientemente introducido en la práctica clínica, perteneciente al grupo de sensibilizadores al calcio. Ha mostrado su utilidad en diferentes situaciones de insuficiencia cardiaca aguda, incluido en el perioperatorio de cirugía cardiaca5 y en la insuficiencia ventricular derecha, con descenso de las presiones arteriales pulmonares6.

Presentamos la experiencia clínica y los resultados de nuestro centro en el manejo de 6 pacientes con disfunción ventricular del injerto inmediata tras el trasplante cardiaco, tratados con levosimendán tras el manejo habitual.

MÉTODOS

El estudio se realizó entre enero de 2006 y abril de 2007 en nuestro centro, un hospital terciario con programa multidisciplinario de trasplante cardiaco y posibilidad de asistencia ventricular.

Presentamos un estudio descriptivo, prospectivo y observacional, analizando el uso de levosimendán en 6 pacientes adultos trasplantados cardiacos que evolucionaron precozmente con disfunción ventricular postoperatoria moderada-grave del injerto.

Todos los pacientes presentaban una insuficiencia cardiaca crónica en fase terminal, con disfunción ventricular severa, en clase funcional III-IV de la NYHA en el momento del trasplante cardiaco. En su postoperatorio inmediato se desarrolló síndrome de bajo gasto cardiaco compatible con disfunción ventricular precoz del injerto. El manejo hemodinámico se realizó siguiendo los protocolos habituales de la unidad, con aporte de aminas. Se utilizó levosimendán cuando el paciente presentaba dependencia de inotropos más de 72 h, para retirar las aminas o agregado a ellas en los casos en que con dichos fármacos no se consiguiera una hemodinámica adecuada (esto es, índices cardiacos > 2,5 l/min/m2 y saturaciones venosas mixtas > 65%). Se excluyó del levosimendán a los pacientes que presentaban hipotensión arterial (sistólica ¾ 100 mmHg) en el momento de iniciar la aplicación del fármaco.

Se analizaron la hipertensión pulmonar previa y los tiempos de isquemia como posibles factores preoperatorios e intraoperatorios que pudieran influir en el desarrollo de la disfunción ventricular del injerto trasplantado. También se estudió la respuesta hemodinámica al aporte del fármaco y la evolución postoperatoria global de estos pacientes trasplantados, así como la tolerancia clínica, buscando los posibles efectos secundarios atribuibles al fármaco.

RESULTADOS

Se estudió en total a 6 pacientes, 3 varones y 3 mujeres. En la tabla 1 se exponen las características clínicas básicas de los pacientes.

Antes de la cirugía, todos ellos estaban en clase funcional de la NYHA III-IV. Uno fue trasplantado en situación de urgencia por deterioro hemodinámico cuyo manejo requirió ventilación mecánica y soporte circulatorio mecánico con balón de contrapulsación aórtico, además de soporte farmacológico con aminas. Todos los pacientes presentaban hipertensión pulmonar previa al trasplante, que en 5 de los 6 casos era hipertensión moderada-severa, con un gradiente transpulmonar (GTP) entre 9 y 21 mmHg. Los 2 pacientes con GTP > 15 mmHg presentaban un test de reversibilidad positivo con sildenafilo, esto es, con un descenso significativo de las presiones pulmonares y el GTP tras la administración del vasodilatador (tabla 1).

En el postrasplante inmediato, todos los pacientes estudiados presentaron síndrome de bajo gasto cardiaco por disfunción ventricular postoperatoria del injerto, con índices cardiacos medidos mediante catéter de arteria pulmonar. En todos los pacientes se realizó ecocardiograma, que descartó un derrame pericárdico con deterioro hemodinámico en las cavidades cardiacas y mostró disfunción ventricular de predominio derecho (tabla 2). En su desarrollo pudieron influir la presencia de hipertensión pulmonar y el tiempo de isquemia prolongado, de 248 min, en el único paciente que presentaba hipertensión ligera.

Todos fueron manejados con la pauta de inmunosupresión habitual de nuestro centro, que incluye basiliximab (dos dosis, una a las 4-6 h de ingreso en UCI y otra el cuarto día de evolución postrasplante), esteroides (tres dosis de 125 mg de metilprednisolona, seguidas de prednisona a 0,5 mg/kg/12 h), micofenolato mofetilo (1-1,5 g/12 h) y ciclosporina (1-4 mg/kg/24 h). En el último paciente la dosis de ciclosporina se retrasó porque presentó insuficiencia renal en el postoperatorio inmediato.

La monitorización de todos estos pacientes fue multiparamétrica y el manejo hemodinámico se realizó según la práctica habitual, de manera que a todos los pacientes se les aportaron fluidos para adecuar la volemia (hasta conseguir precargas en rango de normalidad), se realizó estimulación epicárdica auricular y se usó soporte inotrópico con aminas simpaticomiméticas. En la tabla 3 se expone la evolución de los parámetros hemodinámicos en los 6 pacientes en que se usó levosimendán. En 3 de ellos se comenzó tras 72 h de soporte catecolamínico; en 2, después de 96 h y en una paciente, al sexto día de evolución.

En un paciente (número 4) se utilizó el sensibilizador al calcio como único inotrópico tras 72 h de aporte de dobutamina y la necesidad de mantener un tratamiento inotrópico por caída franca del gasto cardiaco tras retirarla. De esta manera, tras la infusión de levosimendán mejoró la situación hemodinámica del paciente, que se pudo dar de alta 24 h después. En el resto de los pacientes, se aplicó levosimendán agregado a otros fármacos inotrópicos, para intentar optimizar la situación hemodinámica y suspender los demás inotrópicos catecolamínicos; todos estos pacientes tenían infusiones intravenosas de dobutamina y, además, de dopamina en 1 y adrenalina en 2. Asimismo, en 2 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y claro predominio de insuficiencia ventricular derecha, para disminuir la poscarga, también se agregaron vasodilatadores arteriales pulmonares: óxido nítrico inhalado, epoprostenol y sildenafilo. En relación con el soporte farmacológico, 2 pacientes precisaron temporalmente soporte mecánico con balón de contrapulsación intraaórtico (pacientes 3 y 6). También se valoró la posibilidad de retrasplante, pero ante la experiencia previa del grupo en situaciones similares, el escaso apoyo bibliográfico y la posibilidad de manejo médico adecuado, se decidió no realizarlo.

Excepto en una paciente que presentó una evolución clínica tórpida y desarrolló un síndrome de disfunción multiorgánica de muy larga estancia en UCI y finalmente falleció, en el resto de los pacientes levosimendán contribuyó a la optimización hemodinámica y, probablemente, facilitó la retirada de los otros fármacos vasoactivos y el alta de la unidad. Si bien es cierto que, entendiendo la complejidad de estos enfermos, se comprende que la evolución depende de múltiples factores.

En los primeros 4 pacientes se utilizó un bolo inicial de levosimendán de 12 µg/kg, mientras que en los otros 2 no se infundió dosis de carga. Tras el bolo inicial, se comenzó una perfusión intravenosa continua a dosis de 0,1 µg/kg/min, que se incrementó hasta 0,15 µg/kg/min en 3 pacientes. Destaca que en todos los pacientes observamos una buena tolerancia al fármaco. Como efectos secundarios del levosimendán, sólo se objetivó una leve disminución de la presión arterial en 2 pacientes al inicio del tratamiento, pero no precisó la modificación en el aporte del fármaco.

La evolución global postoperatoria de los pacientes durante su estancia en la UCI se muestra en la tabla 2. Cabe destacar la mejoría clínica con el soporte hemodinámico aportado, lo que permitió la retirada de los inotrópicos y el alta de la UCI en 4-6 días de todos los pacientes menos el que tuvo disfunción multiorgánica y murió.

DISCUSIÓN

El trasplante cardiaco ortotópico es un tratamiento efectivo en pacientes seleccionados con insuficiencia cardiaca terminal7. A pesar de los avances en el manejo de los enfermos antes, durante y después del trasplante, la disfunción ventricular postoperatoria y su máximo exponente, el fracaso primario del injerto, siguen siendo una complicación severa potencial del postrasplante cardiaco, que se asocia a un peor pronóstico y causa la mortalidad precoz en un elevado porcentaje de pacientes1,2. Los factores que pueden contribuir al desarrollo del fallo agudo del corazón trasplantado son la inadecuada preservación del órgano, el tiempo prolongado de isquemia, el aturdimiento miocárdico secundario a la isquemia-reperfusión, el rechazo celular o humoral, diferentes factores dependientes del donante (como el sexo femenino, la discordancia de peso entre donante y receptor, la disminución de la contractilidad asociada a muerte cerebral o la contusión miocárdica) y otros factores dependientes del receptor, fundamentalmente la hipertensión arterial pulmonar preexistente y la etiología isquémica o valvular de base8-11.

El manejo de los pacientes con disfunción ventricular del injerto se realiza habitualmente con soporte circulatorio farmacológico (con catecolaminas y/o inhibidores de la fosfodiesterasa) y, en algunas ocasiones, soporte mecánico con balón de contrapulsación intraaórtico o asistencia ventricular.

En los últimos años, se ha introducido en el arsenal terapéutico el levosimendán, un fármaco con acción inotrópica y vasodilatadora. Este fármaco, a través de su actuación directa sobre la troponina C, aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles del miofilamento al calcio. Esta acción proporciona un aumento de la contractilidad miocárdica, sin aumentar la cantidad de calcio intracelular y, por lo tanto, sin aumentar el consumo de oxígeno miocárdico (a diferencia de lo que ocurre en el tratamiento con catecolaminas). Por otro lado, el levosimendán estimula los canales de potasio dependientes del adenosintrifosfato, lo que produce vasodilatación arterial y venosa y disminuye la poscarga12,13. Otros efectos atribuidos al fármaco son su actividad inhibidora de la fosfodiesterasa III a dosis altas, los efectos antiaturdimiento en el miocardio postisquémico14,15 y la inhibición de la apoptosis miocítica16.

Se han realizado con levosimendán numerosos estudios clínicos que reúnen un elevado número de pacientes. Estos estudios confirman la eficacia y la seguridad del fármaco cuando se usa en el contexto de la insuficiencia cardiaca aguda de múltiples orígenes17-20. Las características del fármaco y los resultados clínicos de los estudios han conducido a que la Sociedad Europea de Cardiología considere el levosimendán como una opción terapéutica en los pacientes con insuficiencia cardiaca con bajo gasto sintomático secundaria a disfunción cardiaca sistólica sin hipotensión arterial grave. Esta recomendación es de clase IIa con nivel de evidencia B21. Buscando la posible utilidad del fármaco en diferentes situaciones clínicas que cursan con disfunción ventricular o bajo gasto cardiaco, se han realizado numerosos estudios en el contexto de episodios de descompensación aguda en insuficiencia cardiaca crónica y en episodios de insuficiencia cardiaca aguda de distinto origen, como en el perioperatorio de la cirugía cardiaca, el shock cardiogénico e incluso la disfunción ventricular del shock séptico22-26.

Debido a que el fármaco une propiedades vasodilatadoras pulmonares a su acción inotrópica, también ha sido utilizado en pacientes con disfunción ventricular derecha5, en el diagnóstico de un posible componente reversible del aumento de resistencias pulmonares y predecir adecuadamente las resistencias postrasplante cardiaco27 e incluso en casos aislados de fracaso del injerto después de un trasplante cardiaco28,29.

En el presente artículo analizamos la experiencia clínica en el uso de levosimendán en una serie de pacientes con disfunción ventricular del injerto en el postoperatorio inmediato del trasplante cardiaco. Aunque es un número de pacientes pequeño, corresponde a la más larga serie publicada. Cabe destacar la buena tolerancia, sin efectos adversos graves atribuibles al fármaco, y que tras aportarlo, se consiguió la mejoría hemodinámica en el paciente en el que levosimendán se utilizó como único inotrópico (tras la suspensión de dobutamina) y, en los demás pacientes, excepto el que presentó una evolución con fracaso multiorgánico, probablemente consiguió facilitar la retirada de las aminas (entendido como un factor que colabora en una compleja situación en la que participan múltiples factores).

Por tanto, podríamos concluir que este nuevo fármaco inodilatador, sensibilizador al calcio, muestra un buen perfil de seguridad y mejora la situación hemodinámica en este subgrupo de pacientes, que se caracterizan por un bajo gasto cardiaco con insuficiencia ventricular derecha predominante, con mayor o menor grado de hipertensión pulmonar.

No obstante, está claro que este estudio no es más que una corta experiencia que no permite establecer recomendaciones sólidas y pretende ser una semilla que facilite el inicio de un estudio con un elevado número de pacientes, multicéntrico, que sea capaz de establecer las indicaciones y pautas correctas y más adecuadas de utilización de este fármaco, así como el perfil del enfermo con más posibilidades de beneficiarse de su uso.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

Correspondencia: Dr. J.L. Pérez Vela.

Atardecer, 3. 28223 Pozuelo de Alarcón. Madrid. España.

Correo electrónico: perezvela@yahoo.es

Recibido el 19 de junio de 2007.

Aceptado para su publicación el 24 de octubre de 2007.