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DOI: 10.1016/j.rec.2020.06.019
Available online 30 September 2020
A rare HCN4 variant with combined sinus bradycardia, left atrial dilatation, and hypertrabeculation/left ventricular noncompaction phenotype
Una variente rara en HCN4 produce un fenotipo de hipertrabeculación/no compactación ventricular, dilatación auricular izquierda y bradicardia sinusal
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Marta Alonso-Fernández-Gattaa,b,c,, María Gallego-Delgadoa,b,c,d,, Ricardo Caballerob,e, Eduardo Villacortaa,b,c,d,
Corresponding author
evillacorta@secardiologia.es

Corresponding author: Centro de Referencia Nacional Cardiopatías Familiares (CSUR), Servicio de Cardiología, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Paseo de San Vicente 58-182, 37007 Salamanca, Spain
, Elena Díaz-Peláeza,b,c,d, Belén García-BerrocaLc,d,f, Teresa Crespo-Garcíab,e, Beatriz Plata-Izquierdod,g, Elena Marcos-Vadilloc,d,f, Luisa García-Cuenllasd,g, Manuel Barreiro-Péreza,b,c, María Isidoro-Garcíac,d,f, Juan Tamargo-Menéndezb,e, Eva Delpónb,e,, Pedro L. Sáncheza,b,c,d,
a Servicio de Cardiología, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Universidad de Salamanca, Salamanca, Spain
b Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
c Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Salamanca, Spain
d Centro de Referencia Nacional de Cardiopatías Familiares (CSUR), Salamanca, Spain
e Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid; Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Madrid, Spain
f Unidad de Genética, Servicio de Bioquímica, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. Universidad de Salamanca, Salamanca, Spain
g Servicio de Pediatría, Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, Salamanca, Spain
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Table 1. Baseline characteristics and electrocardiogram, exercise test, and echocardiogram data of the p.R375CHCN4variant carrier's family
Table 2. Cardiac magnetic resonance data of the p.R375C HCN4 variant carrier's family
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Abstract
Introduction and objectives

HCN4 variants have been reported to cause combined sick sinus syndrome (SSS) and left ventricular noncompaction (LVNC) cardiomyopathy. This relationship has been proven in few cases and no previous patients have associated left atrial dilatation (LAD). Our objective was to study a familial disorder characterized by SSS, LAD, and hypertrabeculation/LVNC and to identify the underlying genetic and electrophysiological characteristics.

Methods

A family with SSS and LVNC underwent a clinical, genetic, and electrophysiological assessment. They were studied via electrocardiography, Holter recording, echocardiography, and exercise stress tests; cardiac magnetic resonance imaging was additionally performed in affected individuals. Genetic testing was undertaken with targeted next-generation sequencing, as well as a functional study of the candidate variant in Chinese hamster ovary cells.

Results

Twelve members of the family had sinus bradycardia, associated with complete criteria of LVNC in 4 members and hypertrabeculation in 6 others, as well as LAD in 9 members. A HCN4 c.1123C>T;(p.R375C) variant was present in heterozygosis in all affected patients and absent in unaffected individuals. Electrophysiological analyses showed that the amplitude and densities of the HCN4 currents (IHCN4) generated by mutant p.R375C HCN4 channels were significantly lower than those generated by wild-type channels.

Conclusions

The combined phenotype of SSS, LAD, and LVNC is associated with the heritable HCN4 c.1123C>T;(p.R375C) variant. HCN4 variants should be included in the genetic diagnosis of LVNC cardiomyopathy and of patients with familial forms of SSS, as well as of individuals with sinus bradycardia and LAD.

Keywords:
HCN4
Sinus bradycardia
Hypertrabeculation
Noncompaction cardiomyopathy
Left atrial dilatation
Abbreviations:
AF
HCN4
LAD
LVNC
SB
SSS
Resumen
Introducción y objetivos

Se han descrito previamente variantes genéticas del gen HCN4 con el fenotipo combinado de síndrome del seno enfermo (SSE) y miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (MCNC). Actualmente hay pocos casos en los que se haya probado esta relación y ningún caso previo se ha relacionado con dilatación de la aurícula izquierda (DAi). El objetivo es estudiar un trastorno familiar caracterizado por SSE, DAi e hipertrabeculación/fenotipo de MCNC para identificar las bases genéticas y electrofisiológicas subyacentes.

Métodos

Se realizó una evaluación clínica, genética y electrofisiológica de una familia con SSE y MCNC. Se practicaron electrocardiograma, Holter, ecocardiografía y ergometría, así como resonancia magnética en los casos patológicos. Se realizaron pruebas genéticas con técnicas next-generation-sequencing (NGS) y un estudio funcional de la variante genética candidata en células de ovario de hámster chino.

Resultados

Se observó bradicardia sinusal en 12 familiares, asociada con criterios diagnósticos de MCNC en 4, hipertrabeculación en 6 y DAi en 9. Se detectó la variante genética HCN4 c.1123C> T (p.Arg375Cys) en heterocigosis en todos los pacientes afectados y ausente en individuos normales. Los análisis electrofisiológicos mostraron que la amplitud y las densidades de las corrientes de HCN4 (IHCN4) generadas por canales HCN4 con la variante genética p.R375C eran significativamente menores que las generadas por canales no mutados.

Conclusiones

El fenotipo combinado de SSE, DAi y fenotipo de MCNC está asociado con la variante genética de HCN4 c.1123C> T (p.Arg375Cys). El gen HCN4 debería incluirse en el diagnóstico genético de la MCNC y en formas familiares de SSE, pero también en individuos con bradicardia sinusal y DAi.

Palabras clave:
HCN4
Bradicardia sinusal
Hipertrabeculación
Miocardiopatía no compactada
Dilatación de la aurícula izquierda

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