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DOI: 10.1016/j.rec.2020.06.003
Available online 11 July 2020
Diagnostic yield of sequencing familial hypercholesterolemia genes in individuals with primary hypercholesterolemia
Rendimiento diagnóstico de secuenciación de genes de hipercolesterolemia familiar en sujetos con hipercolesterolemia primaria
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Itziar Lamiquiz-Moneoa, Fernando Civeiraa,b,
Corresponding author
civeira@unizar.es

Corresponding author: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis, Hospital Universitario Miguel Servet, Avenida Isabel La Católica 1-3, 50009 Zaragoza, Spain.
, Rocío Mateo-Gallegoa,c, Martín Laclaustraa,d, Belén Moreno-Francoe,f, María Teresa Tejedorg, Lourdes Palaciosh, César Martíni, Ana Cenarroa,j,k
a Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Zaragoza, Spain
b Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Spain
c Departamento de Fisiatría y Enfermería, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Spain
d Fundación Agencia Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo (ARAID), Zaragoza, Spain
e Departamento de Microbiología, Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Spain
f Unidad de Prevención Cardiovascular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón (IIS Aragón), Zaragoza, Spain
g Departamento de Anatomía, Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Spain
h Departamento de I+D, Progenika Biopharma, a Grifols Company, Derio, Vizcaya, Spain
i Instituto Biofisika (UPV/EHU, CSIC), Leioa, Vizcaya, Spain
j Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad del País Vasco, UPV/EHU, Bilbao, Spain
k Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS), Zaragoza, Spain
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Table 1. Baseline biochemical and clinical characteristics, and number of mutation carriers according to selection criteria.
Table 2. Causative variants in candidate genes identified in patients selected in this study
Table 3. Clinical characteristics and lipid profile according to the primary cause of hypercholesterolemia
Table 4. Logistic binary regression with presence of mutation in candidate genes as dependent variable
Table 5. Number of participants carrying a mutation based on the criteria they meet
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Abstract
Introduction and objectives

Our objective was to approximate the prevalence of mutations in candidate genes for familial hypercholesterolemia (FH) in a middle-aged Spanish population and to establish the predictive value of criteria for clinical suspicion in the detection of causative mutations.

Methods

Unrelated individuals aged ≥ 18 years from the Aragon Workers’ Health Study (AWHS) with high low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and clinical suspicion of FH (participants with LDL-C concentrations above the 95th percentile, participants with premature cardiovascular disease and/or participants with high LDL-C [130 mg/dL] under statin therapy), assuming that any participant with FH exhibits at leats 1 trait, were selected and the LDLR, APOB, PCSK9, APOE, STAP1 and LDLRAP1 genes were sequenced by next generation sequencing technology.

Results

Of 5400 individuals from the AWHS, 4514 had complete data on lipid levels and lipid-lowering drugs, 255 participants (5.65%) met the criteria for suspicion of FH, 24 of them (9.41%) were diagnosed with hyperlipoproteinemia(a), and 16 (6.27% of those sequenced) were found to carry causative mutations in candidate genes: 12 participants carried 11 different pathogenic LDLR alleles and 4 participants carried 1 pathogenic mutation in PCSK9. LDL-C concentrations> 220 mg/dL and LDL-C> 130 mg/dL despite statin therapy showed the strongest association with the presence of mutations (P=.011).

Conclusions

Our results show that the prevalence of FH in Spain is 1:282 and suggest that the combination of high untreated LDL-C and high levels of LDL-C despite statin therapy are the best predictors of a positive FH genetic test.

Keywords:
FH prevalence
Mutation in candidate genes
LDLR
PCSK9
STAP1
Lipoprotein(a)
FH suspicion criteria
Abbreviations:
AWHS
CHD
FH
LDL-C
Resumen
Introducción y objetivos

Nuestro objetivo fue aproximar la prevalencia de mutaciones en los genes candidatos de hipercolesterolemia familiar (HF) en una población española de mediana edad, y determinar el valor predictivo de los criterios clínicos de sospecha de HF en la detección de mutaciones causales.

Métodos

Se seleccionaron individuos mayores de 18 años no relacionados de la cohorte Estudio de Salud de los Trabajadores de Aragón (AWHS) con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL)> percentil 95, con enfermedad cardiovascular prematura o con cLDL> 130 mg/dl con tratamiento hipolipemiante, asumiendo que al menos una de las características estará presente en todos los individuos con HF. En estos participantes se secuenciaron los genes LDLR, APOB, PCSK9, APOE, STAP1 y LDLRAP1 mediante secuenciación masiva.

Resultados

De 5.400 individuos del AWHS, 4.514 tenían datos lipídicos y registro farmacológico hipolipemiante completo, 255 participantes (5,65%) cumplían los criterios de sospecha de HF, 24 de ellos (9,41%) fueron diagnosticados de hiperlipoproteinemia(a) y 16 (6,27% de los secuenciados) presentaron alguna mutación causal en genes candidatos: 12 participantes portaban 11 alelos patogénicos diferentes en LDLR y 4 participantes portaban una mutación patogénica en PCSK9. Las concentraciones de cLDL> 220mg/dl y el cLDL> 130mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas mostraron la mayor asociación con la presencia de mutación (p=0,011).

Conclusiones

Nuestros resultados muestran que la prevalencia española de HF es 1:282 y sugieren que una concentración de cLDL elevado, y niveles altos de cLDL a pesar de la terapia con estatinas son los mejores predictores para un diagnóstico genético positivo de HF.

Palabras clave:
Prevalencia HF
Mutación en genes candidatos
LDLR
PCSK9
STAP1
Lipoproteína (a)
Criterios de sospecha de HF

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