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DOI: 10.1016/j.rec.2021.01.001
Available online 26 February 2021
Genotype-phenotype correlations in hypertrophic cardiomyopathy: a multicenter study in Portugal and Spain of the TPM1 p.Arg21Leu variant
Correlación genotipo-fenotipo en miocardiopatía hipertrófica: un estudio multicéntrico en Portugal y España sobre la variante p.Arg21Leu de TPM1
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Arsonval Lamounier Juniora,b,
Corresponding author
arsonval.lamounier@healthincode.com

Corresponding author: Health in Code, Ed. El Fortín, s/n, As Xubias, 15009 A Coruña, Spain.
, Alba Guitián Gonzálezc, Alejandro Rodríguez Vilelad, Alfredo Repáraz Andradee, Álvaro Rubio Alcaidef, Ana Berta Sousag, Carmen Benito Lópezh, Diego Alonso Garcíai, Germán Fernández Ferroi, Inês Cruzj, Ivonne Johana Cárdenas Reyesi, Joel Salazar-Mendiguchía Garcíak, José María Larrañaga-Moreiral, Juan Pablo Ochoai, Julián Palomino-Dozam,n, Luis de la Higuera Romeroo, Marcos Nicolás Cicerchiai, María Alejandra Restrepo Córdobap, María Luisa Peña-Peñaq, Maria Noël Bröggeri, Marilia Loureiror, María Victoria Mogollón Jiménezs, Raquel Bilbao Quesadat, Raúl Franco Gutiérrezu, Soledad García Hernándezi, Tomás Ripoll-Verav, Xusto Fernándezi, Olga Azevedow, Pablo García Pavían,p,x, Luis R. Lopesy,z, Martín Ortizi, Dulce Britoaa, Roberto Barriales-Villam, Lorenzo Monserrat Iglesiasi
a Universidade da Coruña, Programa de Doutorado en Ciencias da Saúde, La Coruña, Spain
b Departamento de Genética Médica, Health in Code, La Coruña, Spain
c Departamento de Cardiología, Hospital Meixoeiro, Vigo, Pontevedra, Spain
d Departamento de Cardiología, Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol, La Coruña, Spain
e Unidad de Genética y Patología Molecular, Hospital Álvaro Cunqueiro, Vigo, Pontevedra, Spain
f Departamento de Cardiología, Hospital de Vélez, Vélez, Málaga, Spain
g Departamento de Genética Médica, Hospital de Santa Maria/CHLN, Lisbon, Portugal
h Sección de Genética, Unidad de Laboratorio, Hospital Materno-Infantil, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, Spain
i Departamento de Cardiología, Health in Code, La Coruña, Spain
j Departamento de Cardiologia, Hospital Garcia de Horta, Lisbon, Portugal
k Departamento de Genética Clínica, Hospital Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Spain
l Unidad de Cardiopatías Familiares, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña, CHUAC, La Coruña, Spain
m Servicio de Cardiopatías Familiares, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain
n Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
o Departamento de Epidemiología, Health in Code, La Coruña, Spain
p Unidad de Cardiopatías Familiares, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda, Madrid, Spain
q Unidad de Cardiopatías Familiares, Departamento de Cardiología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Spain
r Serviço de Cardiologia Pediátrica, Centro Materno-Infantil do Norte - Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal
s Departamento de Cardiología, Complejo Hospitalario Universitario de Cáceres, Cáceres, Spain
t Departamento de Cardiología, Hospital Álvaro Cunqueiro, Vigo, Spain
u Departamento de Cardiología, Hospital Universitário Lucus Augusti, Lugo, Spain
v Unidad de Cardiopatías Familiares, Hospital Universitario Son Llàtzer & IdISBa, Palma de Mallorca, Balearic Islands, Spain
w Departamento de Cardiología, Centro Hospitalar Alto Ave, Guimarães, Portugal
x Universidad Francisco de Vitoria (UFV), Pozuelo de Alarcón, Madrid, Spain
y Center for Heart Muscle Disease, Institute of Cardiovascular Science, University College London, London, United Kingdom
z Barts Heart Centre, Bartholomew's Hospital, Barts Health NHS Trust, London, United Kingdom
aa Departamento de Cardiología, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, Hospital Santa Maria, Lisbon, Portugal
Received 07 May 2020. Accepted 18 December 2020
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Table 1. TPM1 p.Arg21Leu clinical features (n=67)
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Introduction and objectives

TPM1 is one of the main hypertrophic cardiomyopathy (HCM) genes. Clinical information on carriers is relatively scarce, limiting the interpretation of genetic findings in individual patients. Our aim was to establish genotype-phenotype correlations of the TPM1 p.Arg21Leu variant in a serie of pedigrees.

Methods

TPM1 was evaluated by next-generation sequencing in 10 561 unrelated probands with inherited heart diseases. Familial genetic screening was performed by the Sanger method. We analyzed TPM1 p.Arg21Leu pedigrees for cosegregation, clinical characteristics, and outcomes. We also estimated the geographical distribution of the carrier families in Portugal and Spain.

Results

The TPM1 p.Arg21Leu variant was identified in 25/4099 (0.61%) HCM-cases, and was absent in 6462 control individuals with other inherited cardiac phenotypes (P<.0001). In total, 83 carriers (31 probands) were identified. The combined LOD score for familial cosegregation was 3.95. The cumulative probability of diagnosis in carriers was 50% at the age of 50 years for males, and was 25% in female carriers. At the age of 70 years, 17% of males and 46% of female carriers were unaffected. Mean maximal left ventricular wall thickness was 21.4 ±7.65mm. Calculated HCM sudden death risk was low in 34 carriers (77.5%), intermediated in 8 (18%), and high in only 2 (4.5%). Survival free of cardiovascular death or heart transplant was 87.5% at 50 years. Six percent of carriers were homozygous and 18% had an additional variant. Family origin was concentrated in Galicia, Extremadura, and northern Portugal, suggesting a founder effect.

Conclusions

TPM1 p.Arg21Leu is a pathogenic HCM variant associated with late-onset/incomplete penetrance and a generally favorable prognosis.

Keywords:
Hypertrophic cardiomyopathy
Next-generation sequencing
Tropomyosin
TPM1
Founder effect
Genotype-phenotype correlation
Abbreviations:
ECG
HCM
LVH
SCD
Resumen
Introducción y objetivos

TPM1 es uno de los principales genes en la miocardiopatía hipertrófica (MCH). La información clínica sobre portadores es relativamente escasa, lo cual limita la interpretación de los estudios genéticos. Nuestro objetivo es establecer la correlación genotipo-fenotipo de la variante p.Arg21Leu de TPM1 en una serie de familias.

Métodos

Se evaluó el TPM1 mediante secuenciación de nueva generación en 10.561 probandos con cardiopatías hereditarias. Se genotipificó a los familiares mediante Sanger. Se analizaron la cosegregación, las características clínicas y los eventos cardiovasculares. Se estimó la distribuición geográfica de las familias en Portugal y España.

Resultados

Se identificó la variente p.Arg21Leu de TPM1 en 25/4.099 (0,61%) casos con MCH y estaba ausente en 6.462 controles con otras cardiopatías familiares (p<0,0001). Se identificó a 83 portadores (31 probandos). La LOD score combinada para cosegregación fue 3,95. La probabilidad acumulada de diagnóstico en portadores a los 50 años fue del 50% para los varones y el 25% para las mujeres. El 17 de los varones y el 46% de las mujeres no estaban afectadas a los 70 años. El grosor medio del ventrículo izquierdo fue 21,4 ±7,65mm. El riesgo de muerte súbita-MCH fue bajo en 34 (77,5%), intermedio en 8 (18%) y alto en 2 (4,5%) de los portadores. La supervivencia libre de eventos cardiovasculares fue del 87,5% a los 50 años. El 6% de los portadores eran homocigotos y el 18% tenían una variante adicional. El origen de las familias se concentró en Galicia, Extremadura y norte de Portugal, lo que indica un efecto fundador.

Conclusiones

P.Arg21Leu es una variante patogénica de TPM1 asociada con MCH de penetrancia tardía/incompleta y pronóstico generalmente favorable

Palabras clave:
Miocardiopatía hipertrófica
Secuenciación de nueva generación
Tropomiosina
TPM1
Efecto fundador
Correlación genotipo-fenotipo

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