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DOI: 10.1016/j.rec.2021.02.001
Available online 19 March 2021
Impact of intrapatient blood level variability of calcineurin inhibitors on heart transplant outcomes
Impacto de la variabilidad intrapaciente en la concentración sanguínea de anticalcineurínicos en los resultados del trasplante cardiaco
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Francisco González-Vílcheza,
Corresponding author
cargvf@gmail.com

Corresponding author: Servicio de Cardiología, Valdecilla Sur 1.ª planta, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Avda. de Valdecilla 25, 39008 Santander, Spain.
, María G. Crespo-Leirob, Juan Delgado-Jiménezc,d, Félix Pérez-Villae, Javier Segovia-Cuberof, Beatriz Díaz-Molinag, Sonia Mirabet-Pérezh, José María Arizón del Pradoi, Teresa Blasco-Peirój, Manuel Martínez-Sellésd,k,l,m, Luis Almenar-Bonetn, Iris Garrido-Bravoo, Gregorio Rábagop, José Antonio Vázquez de Pradaa
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria, Spain
b Servicio de Cardiología, Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, A Coruña, Spain
c Servicio Cardiología y Fundación Investigación Hospital Universitario 12 de Octubre, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain
d Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
e Servicio de Cardiología, Hospital Clínic Universitari, Barcelona, Spain
f Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, Spain
g Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, Spain
h Servei de Cardiologia, Hospital Universitari Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain
i Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Spain
j Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain
k Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain
l Facultad de Medicina, Universidad Europea, Madrid, Spain
m Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, Spain
n Servicio de Cardiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Spain
o Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, El Palmar, Murcia, Spain
p Servicio de Cirugía Cardiaca, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona, Spain
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Table 1. Population characteristics according to within-patient variability of calcineurin inhibitor blood levels in heart transplant
Table 2. Calcineurin inhibitor within-patient variability parameters
Table 3. Predictors for 5-year outcomes in 1581 heart transplant recipients
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Abstract
Introduction and objectives

Intrapatient blood level variability (IPV) of calcineurin inhibitors has been associated with poor outcomes in solid-organ transplant, but data for heart transplant are scarce. Our purpose was to ascertain the clinical impact of IPV in a multi-institutional cohort of heart transplant recipients.

Methods

We retrospectively studied patients aged ≥18 years, with a first heart transplant performed between 2000 and 2014 and surviving≥ 1 year. IPV was assessed by the coefficient of variation of trough levels from posttransplant months 4 to 12. A composite of rejection or mortality/graft loss or rejection and all-cause mortality/graft loss between years 1 to 5 posttransplant were analyzed by Cox regression analysis.

Results

The study group consisted of 1581 recipients (median age, 56 years; women, 21%). Cyclosporine immediate-release tacrolimus and prolonged-release tacrolimus were used in 790, 527 and 264 patients, respectively. On multivariable analysis, coefficient of variation> 27.8% showed a nonsignificant trend to association with 5-year rejection-free survival (HR, 1.298; 95%CI, 0.993-1.695; P=.056) and with 5-year mortality (HR, 1.387; 95%CI, 0.979-1.963; P=.065). Association with rejection became significant on analysis of only those patients without rejection episodes during the first year posttransplant (HR, 1.609; 95%CI, 1.129-2.295; P=.011). The tacrolimus-based formulation had less IPV than cyclosporine and better results with less influence of IPV.

Conclusions

IPV of calcineurin inhibitors is only marginally associated with mid-term outcomes after heart transplant, particularly with the tacrolimus-based immunosuppression, although it could play a role in the most stable recipients.

Keywords:
Calcineurin inhibitors
Heart transplant
Variability
Blood levels
Coefficient of variation
Abbreviations:
CNI
CV
HT
IPV
IRT
PRT
Resumen
Introducción y objetivos

El objetivo es estudiar el impacto clínico de la variabilidad intrapaciente (VIP) de la concentración sanguínea de los anticalcineurínicos en el trasplante cardiaco, pues la información actual es escasa.

Métodos

Se analizó retrospectivamente a pacientes de edad18 años con un trasplante cardiaco realizado entre 2000 y 2014 y con supervivencia1 año. La VIP se valoró mediante el coeficiente de variación de concentraciones entre los meses 4 a 12 postrasplante. El compuesto de rechazo, mortalidad o pérdida del injerto y la mortalidad o pérdida del injerto 1-5 años tras el trasplante se analizaron mediante regresión de Cox.

Resultados

Se estudió a 1.581 receptores (edad, 56 años; mujeres, 21%), tratados con ciclosporina (790 pacientes) o tacrolimus (791 pacientes). En el análisis multivariable, un coeficiente de variación> 27,8% tendió a asociarse con el compuesto de rechazo/mortalidad (HR=1,298; IC95%, 0,993-1,695; p=0,056) y con la mortalidad (HR=1,387; IC95%, 0,979-1,963; p=0,065) a los 5 años. La asociación con el rechazo fue significativa al analizar a la población sin rechazos durante el primer año del trasplante (HR=1,609; IC95%, 1,129-2,295; p=0,011). El tacrolimus tuvo menos VIP que la ciclosporina, junto con unos mejores resultados por la menor influencia de la VIP.

Conclusiones

La VIP de los anticalcineurínicos, especialmente con la inmunosupresión basada en el tacrolimus, se asocia solo marginalmente con los resultados a medio plazo del trasplante cardiaco, aunque puede tener influencia en los pacientes más estables durante el primer año tras el trasplante.

Palabras clave:
Inhibidores de la calcineurina
Trasplante cardiaco
Variabilidad
Concentración sanguínea
Coeficiente de variación

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