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Available online 1 September 2022
ROD2 domain filamin C missense mutations exhibit a distinctive cardiac phenotype with restrictive/hypertrophic cardiomyopathy and saw-tooth myocardium
Las mutaciones missense en el dominio ROD2 de la filamina C muestran un fenotipo con miocardiopatía restrictiva/hipertrófica y miocardio en dientes de sierra
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Francisco José Bermúdez-Jiméneza,b, Víctor Carrielc, Juan José Santos-Mateod,e,f, Adrián Fernándezg, Soledad García-Hernándezh, Karina Analía Ramosi, Jesús Piqueras-Floresj, Eva Cabrera-Romerok,e, Roberto Barriales-Villal, Luis de la Higuera Romeroh, Juan Emilio Alcalá Lópeza, Juan Ramón Gimeno Blanesd,e,f, David Sánchez-Porrasc, Fernando Camposc, Miguel Alaminosc, José Manuel Oyonarte-Ramíreza, Miguel Álvareza, Luis Tercedora, Andreas Brodehlm, Juan Jiménez-Jáimeza,
Corresponding author
jimenez.jaimez@gmail.com

Corresponding author.
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain
b Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, Spain
c Departamento de Histología, Grupo de Ingeniería Tisular, Universidad de Granada, Instituto de Investigación Biosanitaria ibsGRANADA, Granada, Spain
d Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca Murcia (IMIB), Murcia, Spain
e Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), Spain
f European Reference Network for Rare and Low Prevalence Complex Diseases of the Heart (ERN-Guard Heart), Amsterdam, Netherlands
g Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Fundación Favaloro, Buenos Aires, Argentina
h Health in Code SL, Cardiología y Departamento Científico, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, Spain
i Servicio de Cardiología, Hospital Centenario, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Rosario, Argentina
j Servicio de Cardiología, Hospital General Universitario de Ciudad Real, Ciudad Real, Spain
k Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, Spain
l Complexo Hospitalario Universitario A Coruña, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña (INIBIC), A Coruña, Spain
m Erich and Hanna Klessmann Institute for Cardiovascular Research & Development (EHKI), Heart and Diabetes Center NRW, University Hospital of the Ruhr-University Bochum, Bad Oeynhausen, Germany
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Introduction and objectives

Missense mutations in the filamin C (FLNC) gene have been reported as cause of inherited cardiomyopathy. Knowledge of the pathogenicity and genotype-phenotype correlation remains scarce. Our aim was to describe a distinctive cardiac phenotype related to rare missense FLNC variants in the ROD2 domain.

Methods

We recruited 21 unrelated families genetically evaluated because of hypertrophic cardiomyopathy (HCM)/restrictive cardiomyopathy (RCM) phenotype carrying rare missense variants in the ROD2 domain of FLNC (FLNC-mRod2). Carriers underwent advanced cardiac imaging and genetic cascade screening. Myocardial tissue from 3 explanted hearts of a missense FLNC carrier was histologically analyzed and compared with an FLNC-truncating variant heart sample and a healthy control. Plasmids independently containing 3 FLNC missense variants were transfected and analyzed using confocal microscopy.

Results

Eleven families (52%) with 20 assessed individuals (37 [23.7-52.7]) years showed 15 cases with a cardiac phenotype consisting of an overlap of HCM-RCM and left ventricular hypertrabeculation (saw-tooth appearance). During a median follow-up of 6.49 years, they presented with advanced heart failure: 16 (80%) diastolic dysfunction, 3 heart transplants, 3 heart failure deaths) and absence of cardiac conduction disturbances or skeletal myopathy. A total of 6 families had moderate genotype-phenotype segregation, and the remaining were de novo variants. Differential extracellular matrix remodeling and FLNC distribution among cardiomyocytes were confirmed on histology. HT1080 and H9c2 cells did not reveal cytoplasmic aggregation of mutant FLNC.

Conclusions

FLNC-mRod2 variants show a high prevalence of an overlapped phenotype comprising RCM, HCM and deep hypertrabeculation with saw-tooth appearance and distinctive cardiac histopathological remodeling.

Keywords:
Filamins
Cardiomyopathies
Cardiomyopathy
Restrictive
Hypertrophic
Filamin C
Saw-tooth myocardium
Abbreviations:
FLNC
HCM
HF
LVHT
NCCM
RCM
Resumen
Introducción y objetivos

Recientemente se han descrito mutaciones missense en la filamina C (FLNC) como causa de miocardiopatía. Los conocimientos sobre la patogenicidad y la correlación genotipo-fenotipo son escasos. Nuestro objetivo es describir un fenotipo cardiaco distintivo relacionado con mutaciones missense en el dominio ROD2 de FLNC (FLNC-mRod2).

Métodos

Incluimos 21 familias independientes con fenotipo de miocardiopatía hipertrófica (MCH)/miocardiopatía restrictiva (MCR) portadoras de variantes missense en FLNC-mRod2. Se estudió clínicamente a los portadores, además de hacer un cribado en cascada. Se analizó histológicamente el tejido miocárdico de tres corazones explantados y se comparó con un corazón portador de un truncamiento de FLNC y con un control sano. Se transfectaron plásmidos con mutaciones missense de FLNC y se analizaron mediante microscopía confocal.

Resultados

En 11 familias (52%) con 20 individuos evaluados (37 [23,7-52,7] años), 15 casos presentaron un fenotipo cardiaco consistente en una superposición de MCH-MCR e hipertrabeculación ventricular izquierda (apariencia de dientes de sierra). Durante una mediana de seguimiento de 6,49 años presentaron principalmente insuficiencia cardiaca avanzada (16 (80%) disfunción diastólica, 3 trasplantes cardiacos, 3 muertes por insuficiencia cardiaca) en ausencia de alteraciones de la conducción cardiaca o miopatía esquelética. Un total de 6 familias presentaban segregación genotipo-fenotipo leve, y las restantes eran mutaciones de novo. Se observó una remodelación de la matriz extracelular y distribución de la FLNC diferencial en los cardiomiocitos. Las células HT1080 y H9c2 no revelaron agregados citoplasmáticos de FLNC.

Conclusiones

Las variantes en FLNC-mRod2 exhiben una alta prevalencia de fenotipo solapado de MCR, MCH e hipertrabeculación en dientes de sierra, con una remodelación histopatológica cardiaca distintiva.

Palabras clave:
Filaminas
Miocardiopatía
Cardiomiopatía restrictiva
Cardiomiopatía Hipertrófica
Filamina C
Miocardio en dientes de sierra

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