La fibrilación auricular (FA) no valvular (FANV) es una arritmia muy frecuente, cuyas prevalencia e incidencia aumentan de modo notable con la edad; en la población adulta española, su prevalencia se ha estimado en un 4,4% (estudio OFRECE)1. La FA no es una arritmia benigna, ya que aumenta significativamente la morbimortalidad de los pacientes que la presentan, sobre todo en relación con ictus y otros fenómenos tromboembólicos sistémicos2. Afortunadamente, el uso de anticoagulantes orales, como los clásicos antagonistas de la vitamina K (AVK), disminuye notablemente este riesgo3. En los últimos años se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales directos (ACOD) (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán) que limitan dichos inconvenientes. Los ensayos clínicos que han comparado dichos fármacos frente a warfarina en pacientes con FANV han demostrado una similar o superior eficacia en la prevención de ictus y una mayor seguridad a la hora de reducir hemorragias graves, sobre todo intracraneales4-7. Diversos metanálisis han señalado también que los ACOD pueden disminuir la mortalidad de los pacientes con FANV8. Estos resultados han llevado a que las guías de práctica clínica9,10 los recomienden como anticoagulantes de elección para pacientes con FANV, en ausencia de contraindicaciones, de preferencia a los AVK. Diversos registros observacionales y estudios basados en fuentes de datos de aseguradoras en Estados Unidos han confirmado la seguridad y la eficacia de los ACOD en pacientes con FANV de la vida real, con resultados favorables en general a los ACOD frente a los AVK11-16.

Sin embargo, estos estudios tienen algunas limitaciones metodológicas, y en la mayoría se comparan los ACOD frente a la warfarina sódica, que no es el AVK que se usa habitualmente en España. Tampoco existía, hasta la fecha del diseño y el inicio del trabajo, ningún estudio de la vida real en España sobre estos fármacos. El objetivo del presente estudio es comparar la eficacia y la seguridad de los ACOD frente a los AVK (mayoritariamente acenocumarol) en un estudio observacional, multicéntrico, prospectivo y comparativo en pacientes con FANV de la vida real en España.

El estudio FANTASIIA (Fibrilación auricular: influencia del nivel y tipo de anticoagulación sobre la incidencia de ictus y accidentes hemorrágicos) fue diseñado y desarrollado por la Agencia de Investigación de la Sociedad Española de Cardiología, con el objetivo principal antes señalado. Los objetivos secundarios fueron: a) analizar la calidad de la anticoagulación con AVK en España, y b) estudiar las características y la atención clínica de la FANV en España. El estudio fue aprobado por el Comité Etico de Investigación Clínica del Hospital San Juan de Alicante y cumple todos los requisitos y las normas de la Declaración de Helsinki y sus enmiendas posteriores para estudios de investigación con humanos, así como la normativa de protección de datos vigente en España. Es un estudio nacional, multicéntrico, observacional, con seguimiento prospectivo y de casos consecutivos en pacientes con FANV que estuvieran tomando anticoagulantes orales (ACOD o AVK) de manera estable desde al menos 6 meses antes de su inclusión en el estudio y firmaran su consentimiento informado.

Además de las ventajas de los ACOD derivadas de su farmacodinámica y su farmacocinética (acción anticoagulante fija, no son necesarios controles de anticoagulación sistemáticos, escasas interacciones con medicamentos y alimentos, etc.), los ensayos clínicos de los 4 ACOD actualmente disponibles4-7 y los estudios en la vida real publicados en los últimos años11-15 han demostrado una similar o superior eficacia en la prevención de ictus y una mayor seguridad a la hora de reducir hemorragias graves, sobre todo intracraneales4-7, e incluso reducción de mortalidad en metanálisis8. Estos resultados han llevado a que las guías de práctica clínica9,10 los recomienden como anticoagulantes de elección para los pacientes con FANV, de preferencia a los AVK.

Sin embargo, su introducción en España está siendo muy lenta, con tasas de uso muy inferiores a las de los países del entorno17. A ello pueden contribuir distintos factores, de los que probablemente uno de los más importantes sea el de las restricciones a su prescripción impuestas por el Informe de posicionamiento terapéutico y la necesidad de visado por las comunidades autónomas17. Pero existen otras posibles razones para esta baja utilización, como el mal control por parte de los médicos de la calidad de la anticoagulación con AVK18,19, o la ausencia de datos propios en estudios españoles que confirmen la reproducibilidad de los resultados de los ACOD en España. Diversos estudios nacionales demuestran que aproximadamente el 50% de los pacientes con FANV que toman AVK en España están mal anticoagulados, con un tiempo en rango terapéutico menor del 60-65% en los 6 meses previos18,19, que es una de las indicaciones admitidas para el cambio a ACOD17.

Hasta la realización del estudio FANTASIIA no había estudios que compararan de manera global y multicéntrica en España el efecto de los ACOD frente a los AVK en pacientes de la práctica clínica. Y además, en España, el AVK usado mayoritariamente no es la warfarina (que es el comparador usado en todos los estudios en otros países), que tiene diferencias farmacocinéticas importantes con el acenocumarol (el AVK utilizado en España en la mayor parte de los casos). Por lo tanto, podría haber dudas de la extrapolabilidad de los resultados a un entorno como España, donde el anticoagulante que se usa habitualmente es el acenocumarol. El estudio FANTASIIA se diseñó específicamente para dar respuestas a estas dudas. Sus resultados (figura 1, figura 2, tabla 2, tabla 3) indican una tendencia a mayores eficacia y seguridad de los ACOD, como grupo, comparados con el acenocumarol, en pacientes con FANV de la práctica clínica en España. Los pacientes que tomaban ACOD al inicio del estudio tuvieron una reducción estadísticamente significativa en todos los eventos (ictus, embolia sistémica, hemorragia mayor, muerte cardiovascular y muerte total), reducción que, además, fue de una magnitud numérica importante, desde el 32% en mortalidad total hasta el 62% en ictus en el análisis no ajustado (tabla 3).

Como era esperable15, aunque el presente estudio fue prospectivo, al tratarse de un estudio observacional en pacientes de la práctica clínica, había diferencias en las características basales de los 2 grupos de pacientes (tabla 1) que pudieron influir en los resultados. Los pacientes con ACOD tenían en menor proporción insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria e insuficiencia renal, pero una mayor proporción de ictus previo y hemorragias mayores previas. El perfil de riesgo embólico y hemorrágico, basado en las puntuaciones HAS-BLED o CHA2DS2-VASc, sin embargo, fue similar entre ambos grupos, al igual que la edad, la proporción de mujeres y el tratamiento recibido (tabla 1). Al ajustar el análisis por los posibles factores de confusión, se mantuvo una reducción numéricamente importante, favorable a los ACOD, de la incidencia de todos los eventos (desde el 14% en mortalidad total hasta el 58% en ictus) (tabla 3).

Como todos los estudios en la práctica clínica15, FANTASIIA tiene fortalezas y limitaciones. Es un estudio de cohortes, con un seguimiento prospectivo y un cálculo de tamaño muestral basado en la incidencia de eventos esperable en ambos grupos de tratamiento, que se acercó mucho a los resultados reales (a los 3 años, el 21 frente al 18,5% esperado en el grupo de AVK y el 15,4 frente al 13,5% esperado en el grupo de ACOD). Además, el 91% de los pacientes del grupo de AVK tomaban acenocumarol, lo que hace que los resultados sean aplicables a los pacientes de nuestro país. Por último, el muestreo de AVK:ACOD fue de 4:1, para simular las proporciones relativas de uso de ambos grupos de fármacos en España en el momento del inicio del estudio, con solo un 20-25% de ACOD sobre el total de anticoagulantes orales. El número de pacientes incluidos en FANTASIIA es elevado, 2.178, y las pérdidas de seguimiento son pequeñas, y se dispone de datos de seguimiento de más del 90% de los pacientes. Las limitaciones del estudio derivan de su carácter observacional, ya que no se pudo excluir del todo los sesgos de inclusión, aunque minimizados por los criterios de inclusión consecutivos. Asimismo, las diferencias basales entre ambos grupos, con mayor prevalencia de cardiopatías previas e insuficiencia renal en el grupo de AVK, pero con mayores prevalencias de ictus y hemorragia mayor previa en el grupo de ACOD, pudieron influir en la diferencia de resultados entre ambos grupos, como, de hecho, así fue. En efecto, el análisis bruto mostró unas reducciones muy significativas de todos los eventos en el grupo de ACOD (figuras 1 y 2), que disminuyeron al ajustar por las posibles variables de confusión. Se embargo, se mantuvo una tendencia a una reducción de todos los eventos, individuales y combinados, con una magnitud numérica importante, a favor de los ACOD. La asignación 4:1 puede haber producido asimismo cierta sobrerrepresentación o infrarrepresentación de pacientes en función de la comunidad autónoma en la que fueron incluidos.

Otro factor que tener en cuenta al interpretar los resultados es el de los cambios de tratamiento durante el seguimiento, lo que ocurre en todos los estudios con seguimiento prolongado14,15, sobre todo de tipo observacional, aunque también en los ensayos clínicos (baste recordar las discusiones sobre los resultados del muy reciente estudio CABANA sobre ablación en FA20). En este trabajo, el 75,5% de los pacientes tomaban AVK al inicio y el 24,5%, ACOD. Al final del seguimiento, el 51,3% estaba en tratamiento con AVK; el 44,1%, con ACOD y el 4,6% no tomaba ningún anticoagulante. El análisis de los eventos se ha realizado según el grupo de tratamiento en el que estaban los pacientes en la visita inicial, pero es posible que algunos de los eventos se hayan producido con un tratamiento distinto del inicial. Este enfoque se produce en todos los estudios observacionales de la práctica clínica publicados, lo que no altera la validez de los resultados. Es cierto que este análisis es conservador frente a cambios de tratamiento, ya que los cambios de grupo de tratamiento durante el seguimiento (que suceden, aunque en pequeña proporción, como se ha señalado) tienden a diluir la magnitud del efecto del tratamiento, si lo hay. Los datos son similares a los de los estudios norteamericanos realizados en bases de datos de aseguradoras11-13, que tienen muchas limitaciones aunque un gran número de pacientes, y también a los de los registros europeos14,15, más sólidos desde el punto de vista metodológico.

Desde un punto de vista clínico, Los resultados obtenidos confirman la aplicabilidad a España de los de los ensayos y los estudios en la práctica clínica real realizados en otros países, ya con el acenocumarol como comparador. A pesar de las limitaciones antes comentadas, propias de los estudios observacionales, los resultados indican que, en pacientes con FANV en España, el uso de ACOD, en comparación con los AVK, se asocia con una tendencia a la reducción de todos los eventos graves, incluida la mortalidad, relacionados con la FA, y que su utilización debería aumentar en España hasta situarse al nivel de los países del entorno para conseguir una mejora del pronóstico de los pacientes que presentan este problema20.

Este estudio se ha financiado gracias a una beca no condicionada de la Alianza Pfizer-Bristol-Myers-Squib España.

M. Anguita ha recibido honorarios por ponencias y consultorías de Pfizer, Bristol-Myers-Squib, Daichii-Sankyo y Bayer. M. Ruiz ha recibido honorarios por ponencias y ayudas para asistencia a congresos de Bayer, Boehringer-Ingelheim y Daiichi-Sankyo, y becas de Pfizer-Bristol y del Instituto Carlos III. Á. Cequier ha recibido honorarios por ponencias y becas de Abbot, Biosense, Boston, Medtronic, Cordis, Biomens, Orbus Neich y de la Sociedad Española de Cardiología, y honorarios por ponencias de Astra-Zeneca, Amgen, Bayer, Biotronik, Boehringer-Ingelheim y Daiichi-Sankyo, Ferrer, Sanofi y Terumo. J. Muñiz ha recibido honorarios por trabajos de la Sociedad Española de Cardiología y por análisis estadístico de Astellas Pharma. L. Badimón Maestro ha recibido honorarios por ponencias de Bayer y Pfizer, y becas de Astra-Zeneca. F. Marín ha recibido honorarios por ponencias y consultorías de Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo y AF-NET, ayudas para asistencia a congresos de Daichii-Sankyo y becas de Pfizer-BMS y de la Sociedad Española de Cardiología.