El desarrollo de los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) comenzô en 2003. En ese momento, Abifa-del et al. estudiaron una serie de familias que tenían hipercolesterolemia autosómica dominante en las que no había indicios de mutaciones en los receptores de LDL o apoB que pudieran explicar esos valores de colesterol aumentados5. En ellas encontraron una mutación del gen que codifica la proteína PCSK9, por lo que era posible que esta alteracion estuviera relacionada con la hipercolesterolemia que presentaban. Tras varios trabajos de investigacion basica, aprendimos que la PCSK9 es una proteína producida por el hígado que se une a los receptores de LDL de las células hepaticas que extraen LDL de la sangre. Esta union favorece la destruccion de estos receptores y evita así que se reciclen y conti-nuen su labor de aclaramiento de LDL6, 7.

Así, pronto se observó qué las personas que tenían mutaciones de PCSK9 con pérdida de función de este gen presentaban cifras de LDL menores que la poblacion general8. Se confirmó Además que estas personas tenían menos riesgo de sufrir enfermedad coronaria9. La industria farmacéutica comenzo a trabajar en el desarrollo de anti-cuerpos monoclonales que bloquearan esta proteína consiguiendo mantener el buen funcionamiento de los receptores de LDL. Todo este trabajo se desarrollo con tal celeridad que pasaron tan solo unos 15 años entre el descubrimiento de la PCSK9 y la confirmacion en ensa-yos clínicos de sus efectos en los eventos cardiovasculares (Figura 1). En un primer momento se desarrollaron 3 anticuerpos, denominados bococizumab, alirocumab y evolocumab.

Figura 1.

Fases del desarrollo de los inhibidores de la PCSK9. Desde el descubrimiento del gen PCSK9 hasta la confirmacion del beneficio clínico, han pasado solo 15 años. ECV: eventos cardiovasculares; KO: knock-out; LDL: lipoproteínas de baja densidad; iPCSK9: inhibidores de la proprotema convertasa subtilisina/kexina tipo 9.

(0.21MB).

Los primeros ensayos clínicos demostraron que estos fármacos disminuyen la concentración de LDL en un 50-60%, así como el colesterol total, el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (no-cHDL), triglicéridos y lipoproteína (a), y aumentan las de HDL y su componente principal, la apolipoproteína A110. La efectividad de los inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) en el perfil lipídico se demostró en diversos tipos de poblaciones, entre ellos los pacientes con hipercolesterolemia familiar o con alto riesgo cardiovascular. Especial interés tiene la gran seguridad que exhiben estos fármacos. Así, en el ensayo Odyssey Alternative se incluyó a pacientes que no toleraban las esta-tinas y se los aleatorizó a atorvastatina 20 mg, ezetimiba 10 mg o alirocumab a dosis de 75 o 150 mg cada 15 días por vía subcutanea11. La ezetimiba mostró únicamente una tendencia no significativa hacia la reducción de eventos adversos musculoesqueléticos comparados con los que recibieron la estatina, mientras que los pacientes tratados con alirocumab sí mostraron una reducción significativa de los eventos adversos de este tipo. Por lo tanto, la idea que muchos médicos podía-mos tener de que los fármacos con menos efecto hipolipemiante son más seguros por ser menos agresivos desaparecía: un fármaco que disminuía las LDL intensamente mostraba Además datos de seguridad que no alcanzaba la ezetimiba, un fármaco que disminuye las LDL en torno a un 20%.

En 2015 se publicó en el New England Journal of Medicine el ensayo clínico Odyssey Long-Term (Safety and Tolerability of Alirocumab [SAR236553/REGN727] Versus Placebo on Top of Lipid-Modifying Therapy in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia), que comienza a mostrar el potencial de estos fármacos10. En él se incluyó a 2.341 pacientes con hipercolesterolemia familiar o alto riesgo cardiovascular que permanecían con cifras de LDL ≥ 70 mg/dl pese a recibir el maximo tratamiento hipolipemiante tolerado. A las 24 semanas se observó una reducción de las LDL del 61%, junto con los demas efectos beneficiosos en los lípidos, ya descritos. Sin embargo, el número de pacientes incluidos y un seguimiento más largo de lo habitual en estos ensayos iniciales ya fueron suficientes para que se observara una disminución de la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal en los pacientes tratados con alirocumab. Pese a que el número de eventos era bajo, estos datos ya apuntaban el potencial del farmaco. Es mas, en el mismo número de la citada revista se publicó el estudio OSLER, en el que se obtenían resultados similares con el evolocumab12.

En todo caso, la gran cuestión era si los iPCSK9 eran capaces de reducir la incidencia de eventos cardiovasculares. Para ello se diseñaron 3 ensayos clínicos con los 3 anticuerpos monoclonales existentes: los estudios SPIRE, FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES.

Los primeros ensayos clínicos en publicarse fueron los SPIRE-1 y SPIRE-2 en 2017, en pacientes con alto riesgo cardiovascular13,14. La razon es que estos estudios tuvieron que detenerse prematuramente porque el organismo hum año desarrollaba altas concentraciones de anticuerpos contra el bococizumab, lo que disminuía su efectividad. Pese a esto, en el subestudio que incluía a pacientes con cifras de LDL ≥ 100 mg/dl, el tratamiento con bococizumab se asocio con una reducción significativa de la incidencia de eventos cardiovasculares mayores en un seguimiento con una mediana de tan solo 12 meses. El subgrupo con pacientes de menor riesgo, incluidos por tener cifras de LDL ≥ 70 mg/dl, no mostró diferencias significativas durante un seguimiento de 7 meses. A partir de entonces se suspendio el desarrollo del bococizumab, y se mantuvieron los ensayos clínicos con evolocumab y alirocumab. A diferencia del bococizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado, los otros 2 son totalmente humaños, por lo que no era probable que el organismo desarrollara anticuerpos contra ellos.

El ensayo FOURIER se publicó en 201715. En él se incluyó a 27.564 pacientes con ateroesclerosis cronica que no tenían un buen control lipídico, definido como valores de LDL ≥ 70 mg/dl, de no-cHDL ≥ 100 mg/dl o de apoB ≥ 80 mg/dl recibiendo estatinas. Se los aleatorizó a evolocumab (140 mg/2 semanas o 420 mg/mes por vía subcutanea) o placebo. La ateroesclerosis cronica se definio como antecedentes de IAM, ictus no hemorrágico o arteriopatía periférica, Además de algun otro factor de riesgo, como diabetes, edad ≥ 65 años o haber tenido un IAM o ictus no hemorrágico en los 6 meses previos. A las 48 semanas de seguimiento, la reducción de las LDL fue del 59% partiendo de un valor basal de 92 mg/dl y llegando a 30 mg/dl en el grupo tratado con evolocumab. Tras un seguimiento de 2,2 años, solo el 9,8% de los pacientes tratados con este fármaco habían sufrido el objetivo principal compuesto de muerte cardiovascular, IAM, ictus, ingreso por angina inestable o revascularizacion coronaria, frente al 11,3% del grupo de placebo (p < 0,001), lo que significaba una reducción del riesgo relativo del 15%, de modo que se necesitaba tratar (NNT) a 67 pacientes para evitar un evento. El evolocumab también disminuyo el objetivo secundario compuesto por muerte cardiovascular, IAM o ictus (el 5,9 frente al 7,4%; p < 0,001), con una reducción del riesgo relativo del 20%.

El año siguiente se publicaron los resultados del ensayo ODYSSEY en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo (SCA) en el año previo16. Debían estar en el tratamiento hipolipemiante maximo tolerado y pese a eso no haber alcanzado un objetivo lipídico adecuado, definido de modo similar al estudio FOURIER. Incluyeron a 18.924 pacientes a los que se aleatorizó a alirocumab 75 mg/15 días o placebo. A diferencia del FOURIER, en el ODYSSEY la dosis del fármaco no se mantenía fija durante todo el ensayo, sino que se buscaba un objetivo de LDL de 25-50 mg/dl. Para conseguirlo, se ajustaba la dosis, de modo que se incrementaba a 150 mg/15 días si el LDL permanecía en cifras ≥ 50 mg/dl y se pasaba a placebo si eran < 15 mg/dl en 2 determinaciones consecutivas. A consecuencia de esto, las cifras de LDL en el grupo del alirocumab al final del estudio eran de 66 mg/dl si se analizaba segun intencion de tratar y 53 mg/dl si se analizaban segun el tratamiento recibido en realidad, cifras alejadas de los 30 mg/dl observados en el FOURIER con el evolocumab a dosis fijas. Sin embargo, pese a esta diferencia, en los pacientes tratados con alirocumab también se aprecio una disminución del 15% del riesgo rela-tivo de sufrir el objetivo principal, que era el compuesto por muerte coronaria, IAM no mortal, ictus isquémico o angina inestable que requiera revascularizacion (el 9,5 frente al 11,1%; p < 0,001), lo que resulta en NNT = 63. A la vista de estos resultados, la guía clínica17 de la Sociedad Europea de Cardiología aconseja añadir un iPCSK9 si no se consiguen los objetivos de LDL en prevención secundaria. En prevención primaria, la norma es la misma si se trata de pacientes con hipercolesterolemia familiar en alto riesgo por tener Además otro factor de riesgo coronario. Otro detalle importante es que, a raíz de estos estudios, se ha decidido reducir el objetivo de LDL a 55 mg/dl para los pacientes con muy alto riesgo, como se ve en el artículo correspon-diente de este suplemento.

En cuanto a las dosis que emplear, lo más apropiado serían las utilizadas en los ensayos clínicos. Con evolocumab se podría usar la de 140 mg/2 semanas o 420 mg/mes por vía subcutanea indistintamente. En el caso de alirocumab, lo habitual es empezar por 75 mg/2 semanas pudiendo subir a 150 mg si se necesita un mayor efecto hipolipe-miante.

En alguno de los primeros estudios publicados con estatinas, se podía encontrar no solo una reducción de eventos cardiovasculares, sino que esta se transformaba en una disminución de la mortalidad total. Sin embargo, el ultimo estudio en el que se encontro este bene-ficio fue el HPS, en 200218. Desde entonces no había habido más ensayos clínicos de medicacion hipolipemiante en los que se evidenciaran disminuciones significativas de la mortalidad total13, 19 (tabla 1). Esto esta relacionado en primer lugar con los años de seguimiento, pues cuanto más largos son, más eventos se producen. En este sentido, es de interés que, en general, los seguimientos eran más largos en los estudios antiguos que en los modernos. Otros 2 factores pueden influir también. Primero, las cifras basales de colesterol en los estudios clasicos eran muy altas, y el colesterol total de 212-309 mg/dl era un criterio de inclusion en el ensayo 4S20, y 132 mg/dl era el valor promedio de LDL basal en el Heart Protection Study18. Con el paso del tiempo quedo claro que esas cifras de colesterol no se deberían per-mitir y practicamente no fue posible hacer estudios de prevención secundaria contra placebo. Por otra parte, los demas tratamientos han evolucionado mucho desde entonces, con el uso de antialdosteroni-cos y bloqueadores beta, o las mejoras en la medicacion antitrombo-tica, entre otros. Todos estos avances han reducido considerable-mente la mortalidad en el grupo de placebo de los ensayos clínicos, lo que hace más difícil que en el grupo de tratamiento activo se logre demostrar disminuciones en la mortalidad total. Así, en el Heart Protection Study, tras 5 años de seguimiento, la mortalidad total en el grupo placebo fue del 14,7%.

Por todo esto, es muy relevante el hecho de que, en el ensayo ODYSSEY, el tratamiento con alirocumab se asociara con una menor mortalidad total16,21. A pesar de que el grupo de placebo tenía una mortalidad de solo el 4,1%, entre los pacientes tratados con alirocu-mab era del 3,5%, con reducciones del riesgo absoluto del 0,6% y del riesgo relativo del 15% que son significativas. En este sentido, el aliro-cumab se asociaba con una disminución de los eventos cardiovascu-lares no mortales y existía una asociacion entre estos y la mortalidad total22. Desde el punto de vista biologico es muy facil de entender: una persona que tenga más eventos cardiovasculares no mortales tiene más probabilidad de sufrir complicaciones de otros org año s que acaben con su vida, aunque la muerte finalmente no sea registrada como de origen cardiovascular.

Otro aspecto importante es que los ensayos clínicos tienen una duracion relativamente corta, pero nosotros no tratamos a los pacien-tes por un tiempo limitado, sino a más largo plazo. Por eso, en el ensayo ODYSSEY se examinó el efecto del alirocumab en la mortalidad total de los pacientes incluidos 3 o más años antes del final pre-visto para el estudio, y que por lo tanto podían alcanzar un seguimiento ≥ 3 años21. En ellos, la reducción de riesgo relativo de mortalidad total paso a ser de un 22 frente al 15% obtenido en la poblacion total, que tuvo una mediana de seguimiento de 2,8 años.

Frente a estos datos, en el ensayo FOURIER en pacientes con ate-roesclerosis cronica, no hubo efecto del evolocumab en la mortalidad total. Además, no puede postularse que esto se deba al escaso número de eventos, porque la tendencia no favorecía al farmaco, sino al placebo15. Evidentemente, las diferencias en el tipo de poblacion incluida y el diseño de ambos estudios impiden que se pueda hacer una com-paracion directa entre ambos.

Además del éxito en la reducción de nuevos eventos cardiovasculares de este grupo de fármacos, hay que enfatizar su gran seguridad. Primero, pese a las bajas concentraciones de LDL alcanzadas, no se apreciaba un exceso de eventos secundarios. Es mas, se observaba que a menor cifra de LDL conseguida, mayor beneficio clínico23. Por otra parte, no había más efectos adversos en los pacientes con menores cifras de LDL. Comentario aparte merece la sospecha que existio en su momento de que los valores de LDL muy bajos podían asociarse con trastornos cognitivos. Esta teoría surgio inicialmente a raíz de lo visto en algunos estudios tanto observacionales como aleatorizados de pequeno tam año muestral con estatinas24, 25, aunque posteriores metanalisis no la han confirmado y la Food and Drug Administration así lo reconocio26. Posteriormente, algunos ensayos de pequeno tam año muestral y un metanalisis con iPCSK9 resucitaron esta teo-ría10, 12,27. Sin embargo, los 2 grandes ensayos clínicos ODYSSEY y FOURIER no han encontrado mayor incidencia de trastornos cognitivos en los pacientes tratados con iPCSK915,16. Es mas, el estudio EBBINGHAUS analizo específicamente a 1.204 de los pacientes del estudio FOURIER con tests cognitivos basales y a los 19 meses, y no encontro ninguna diferencia de capacidad cognitiva entre ambos grupos de trata-miento28.

En todo caso, se trata de fármacos de desarrollo relativamente reciente, por lo que faltan datos de seguimiento a largo plazo para confirmar por completo su seguridad.

Teniendo en cuenta el hecho de que los iPCSK9 no son fármacos especialmente baratos, era importante encontrar subgrupos de pacientes con riesgo cardiovascular especialmente alto para quienes los iPCSK9 pudieran ser más beneficiosos y, por lo tanto, más coste-efectivos. Dado que las cifras de LDL han mostrado una estrecha correlacion con la incidencia de eventos cardiovasculares, en el ensayo ODYSSEY se preespecifico analizar el beneficio clínico del alirocumab en 3 subgrupos, segun fueran sus cifras basales de LDL16. En este analisis se observó que los pacientes con LDL basales ≥ 100 mg/dl presentaban una reducción de eventos cardiovasculares más marcada, de modo que la disminución del riesgo absoluto era del 3,4 frente al 1,6% de la poblacion general, y el NNT bajaba en este subgrupo hasta 29. Datos similares se observaban en la incidencia de mortalidad, de modo que en este subgrupo los pacientes que recibían el alirocumab presentaban un 1,7% menos mortalidad en valores absolutos que los tratados con placebo, mientras que en el conjunto del estudio esta diferencia era únicamente del 0,6%. A pesar de que en el estudio FOURIER no hubo hallazgos similares12, estos datos encajan con la teoría de que las LDL son un gran determinante del riesgo cardiovascular e indican que un valor de LDL ≥ 100 mg/dl es un criterio que nos debe hacer valorar el uso de iPCSK9, al menos en prevención secundaria.

La diabetes mellitus es un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud para la ateroesclerosis, y afecta también a otros orga-nos, como puede ser el rinon. Por eso es muy interesante ver cuál fue el efecto de los iPCSK9 en estos subgrupos de pacientes. En el estudio FOURIER la incidencia del objetivo primario se redujo en términos absolutos el 2,7% en los pacientes diabéticos y el 1,6% en los no diabéticos29. De modo similar, en el estudio ODYSSEY los pacientes con diabetes tuvieron una mayor reducción absoluta del riesgo de eventos cardiovasculares que los no diabéticos (el 2,6 frente al 1,3%)30. En realidad, en este estudio se demuestra claramente que la reducción del riesgo relativo con el alirocumab es muy similar en ambos grupos, en torno al 15%. Sin embargo, dado que los pacientes diabéticos tenían más eventos que los no diabéticos (el 16,4 frente al 8,5% para los nor-moglucémicos y el 9,2% para los prediabéticos), esa similar reducción del riesgo relativo resultaba en una mayor disminución del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares.

Por otra parte, durante el seguimiento de ambos estudios no se observó un aumento de la incidencia de diabetes ni un incremento de la glucemia o de la glucohemoglobina en pacientes que tomaban iPCSK915,16,29,30.

Uno de los grupos con alto riesgo que en teoría podría obtener más beneficio del tratamiento hipolipemiante intensivo es el de los pacientes con ateroesclerosis extensa. Uno de los subestudios del ensayo ODYSSEY es particularmente impartante en este sentido31. Se comparé a los pacientes que tenían afectados los 3 territorios arteria-les, es decir, coronarias, carétidas y extremidades inferiores, con los que tenían 2 y los que tenían solo lesiones en las arterias coronarias. Mientras que de los pacientes que solo tenían afeccién coronaria sufría eventos cardiovasculares un 10,0% en el grupo placebo, de los que tenían afectados 2-3 territorios lo hacían un 22,2 y un 39,7% res-pectivamente. El tratamiento con alirocumab obtuvo una reducción del riesgo absoluto del 1,4 y el 1,9% en los primeros 2 grupos respecti-vamente y subía hasta un 13,0% en el grupo que tenía afectados los 3 territorios, con un NNT de 8. Es decir, cuantos más territorios arteria-les estén afectados, mayor es el riesgo de eventos cardiovasculares y más importante es también el beneficio de los fármacos hipolipe-miantes. Este beneficio no se debe en exclusiva a una disminucién de eventos cardiacos, sino que en este mismo ensayo se observó que los pacientes tratados con alirocumab tenían menor incidencia de ictus isquémicos que los tratados con placebo32. Además, no se apreciaron diferencias entre los 2 grupos de tratamiento en la incidencia de ictus hemorragico. Asimismo el alirocumab disminuyo el riesgo de eventos de arteriopatía periférica, un efecto que parecía ligado a la concentra-cién de lipoprotema (a)33.

La influencia de la enfermedad multivaso se trata indirectamente en otro subanálisis de este ensayo clínico. En él se observé que el 27,7% de los pacientes que habían sufrido una revascularizacién coronaria quirurgica previa al SCA que motivé su entrada en el estudio presentaban eventos cardiovasculares, mientras que los que la habían sufrido a consecuencia del SCA lo hacían en un 7,1% y los que nunca se habían revascularizado quirurgicamente, en un 9,5%34. El alirocumab redujo el riesgo de eventos cardiovasculares en valores absolutos en el 6,4, el 0,9 y el 1,3% respectivamente. La razén de estos resultados es que los pacientes con cirugía de bypass en general suelen tener más arterias coronarias afectadas que los demas y, con los años, esos puentes pueden ocluirse. Por lo tanto, ese subgrupo de pacientes con cirugía coronaria antigua son una poblacién con enfermedad corona-ria avanzada y, probablemente, con un alto porcentaje de oclusién de puentes. Sin embargo, los pacientes que tenían cirugía durante el SCA tuvieron una evolucién excelente incluso en el grupo de placebo, puesto que el SCA había tenido lugar como mucho 1 año antes de la inclusién en el estudio, y la cirugía coronaria garantiza una buena revascularizacién durante ese periodo de seguimiento.

El ensayo FOURIER muestra resultados concordantes en ateroes-clerosis crénica. En el subanálisis de los 22.351 pacientes que habían sufrido un IAM antiguo, la presencia de enfermedad multivaso se aso-ciaba con un mayor número de eventos cardiovasculares. El tratamiento con evolocumab conseguía una reduccién del riesgo cardiovascular mayor en estos pacientes que en los que no tenían afeccién multivaso35.

Los pacientes con insuficiencia renal tienen un riesgo cardiovascular aumentado. La guía europea de práctica clínica sobre dislipemia aconseja las estatinas con o sin ezetimiba para pacientes con insuficiencia renal de grado 3-5, esto es, con filtrado glomerular por debajo de 60 ml/ min/1,73 m2, siempre que no estén en dialisis17. La razén para esta excepcién es que los estudios de estatinas en pacientes en dialisis no mostraron beneficios en reduccién de eventos cardiovasculares36,37. Por lo tanto, era especialmente interesante ver cuál era el efecto de los iPCSK9 en los pacientes renales, aunque con la limitacién de que los ensayos FOURIER y ODYSSEY excluyeron a los pacientes con filtrados menores de 25 y 30 ml/min/1,73 m2 respectivamente16’23.

En el caso del estudio FOURIER38, en pacientes con ateroesclerosis crénica, el evolocumab redujo significativamente la incidencia del objetivo primario del estudio en pacientes con funcién renal normal y filtrado glomerular entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2. Sin embargo, esta reduccién ya no era significativa en pacientes con filtrados < 60 ml/ min/1,73 m2. Aunque el efecto del evolocumab en el objetivo secundario sí alcanzaba significacién estadística, quedaba claro que el paciente renal no se comporta como los demas grupos con alto riesgo descritos anteriormente. Aquí no hay un efecto del iPCSK9 más marcado que el observado en los pacientes sin daño renal.

De modo similar, en el estudio ODYSSEY39 la disminucién de eventos cardiovasculares era significativa en pacientes con filtrados glomerulares ≥ 90 y entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2, pero no lo era en sujetos con filtrados < 60 ml/min/1,73 m2. De algun modo, pues, el d año renal promueve la ateroesclerosis, pero posiblemente en estos pacientes hagan un papel importante otros componentes Además de los lípidos, como la calcificacién vascular40, un exceso de inflama-cién41 y año malías de la funcién plaquetaria42. Nuestra idea es que estos otros factores presentes en el d año renal hacen que el papel de los lípidos quede en cierto modo diluido, y el beneficio de los farma-cos hipolipemiantes no sea tan evidente como en otros pacientes en alto riesgo.

En todo caso, sí debemos enfatizar de nuevo la gran seguridad de estos fármacos, por cuanto en ninguno de los 2 estudios se observé que los iPCSK9 afectaran negativamente a la funcién renal. Es mas, ni siquiera se asociaron con más eventos adversos a ningún nivel de funcién renal, con la excepcién de reacciones locales en el punto de la inyeccién, algo que también sucede a los pacientes sin d año renal.

Los iPCSK9 son fármacos que reducen de manera marcada las LDL, Además de tener otras acciones beneficiosas en los lípidos, como aumentar las HDL y disminuir la lipoproteína (a). Anadidos a las esta-tinas, se ha demostrado que reducen la incidencia de eventos cardio-vasculares tanto en pacientes con ateroesclerosis crénica como en los que han sufrido un SCA, e incluso llega a apreciarse una reduccién de la mortalidad en el caso del alirocumab en pacientes con SCA. Ahora nos corresponde a los médicos involucrados en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares expandir el uso de estos fármacos al menos a los pacientes con mayor riesgo cardiovascular para brindarles una mejor proteccién.

J. Tuñón ha sido el Coordinador Nacional del estudio ODYSSEY OUTCOMES en España, y ha sido ponente y asesor para Sanofi. Los restantes autores no tienen conflictos de intereses.