Este estudio de cohorte observacional prospectivo se llevó a cabo en el Hospital Fuwai, Academia de Ciencias Médicas de China. Entre enero de 2017 y diciembre de 2018, se incluyó de forma consecutiva a un total de 10.520 pacientes con SCC tratados con estatinas en el hospital. Se consideró a los pacientes aptos para el estudio si cumplían los siguientes criterios: a) edad igual o superior a 18 años; y b) diagnosticados de SCC y tratados con estatinas. Los criterios diagnósticos para el SCC se basaron en la guía de la Sociedad Europea de Cardiología para el diagnóstico y el tratamiento del SCC9.

Se excluyó a los pacientes en los que se daba cualquiera de los criterios siguientes: a) datos analíticos cruciales no disponibles; b) disfunción hepática o renal grave; c) insuficiencia cardiaca descompensada; d) tumor maligno; e) margen de tiempo respecto al evento inferior a 7 días, o f) pérdida del seguimiento. Tras la aplicación de estos criterios, se incluyó en el estudio a 8.641 pacientes elegibles. La información detallada sobre el proceso de inclusión se muestra en la figura 1.

Figura 1.

Diagrama de flujo del estudio. ApoB: apolipoproteína B; SCC: síndrome coronario crónico.

(0.49MB).

El protocolo del estudio cumplió lo establecido en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética de investigación del Hospital Fuwai. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de la inclusión. Este estudio se atuvo a lo establecido en la guía de presentación Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE)10.

Todos los tratamientos y las intervenciones de coronariografía se realizaron según lo establecido en las guías internacionales y a criterio del cardiólogo encargado del tratamiento. Los datos de las coronariografías y de las intervenciones los obtuvieron de manera independiente 2 cardiólogos intervencionistas formados para ello, a partir de los registros del laboratorio de cateterismo. Los datos demográficos y clínicos los obtuvo de forma prospectiva el personal de investigación independiente, con el empleo de cuestionarios estandarizados.

La diabetes se definió como un diagnóstico previo de diabetes realizado por un médico, una glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≥ 126mg/dl (7,0 mmol/l), glucohemoglobina (HbA1c) ≥ 6,5%, glucemia a las 2h en una prueba de tolerancia oral a la glucosa ≥ 200mg/dl (11,1 mmol/l) o el uso de medicaciones hipoglucémicas11. Se consideró hipertensión tener valores de presión arterial sistólica ≥ 140mmHg y de presión arterial diastólica ≥ 90mmHg o el uso de tratamiento antihipertensivo12.

Al ingreso se obtuvieron muestras de sangre venosa de cada participante tras un ayuno de al menos 12h. Todos los exámenes se llevaron a cabo en el laboratorio central del Hospital Fuwai. Las concentraciones de apoB, apolipoproteína A1 (apoA1) y lipoproteína (a) [Lp(a)] se determinaron con el método inmunoturbidimétrico. Los niveles séricos de FPG, HbA1c, creatinina, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas) y los perfiles lipídicos (incluidas las determinaciones de triglicéridos [TG], colesterol total [CT], cLDL y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad [cHDL]) se determinaron con técnicas estándar de análisis de laboratorio. El colesterol no-HDL se calculó mediante el CT menos el cHDL. La tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) se calculó con la modificación china de la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)13.

Después del alta se hizo seguimiento de los pacientes al mes, a los 6 y a los 12 meses, y luego una vez al año hasta diciembre de 2021. Los datos correspondientes a los objetivos fueron obtenidos por investigadores con la formación adecuada mediante entrevistas telefónicas en las que se utilizaron cuestionarios estructurados o a partir de los registros de las visitas clínicas.

El objetivo principal fueron los eventos CV en un seguimiento de 3 años, definidos como la combinación de muerte CV, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal. Los objetivos secundarios fueron los eventos adversos cardiacos mayores (combinación de muerte CV e IM no mortal) y la muerte CV. Salvo que pudiera establecerse una causa no CV clara, todas las muertes se consideraron relacionadas con procesos CV. El diagnóstico de IM se determinó mediante criterios clínicos y de laboratorio, según la cuarta definición universal del IM. El ictus se definió como un déficit neurológico focal de nueva aparición y de una duración superior a las 24h, confirmado por neurología con el empleo de datos de diagnóstico por la imagen. Todos los eventos se adjudicaron de forma independiente a 2 clínicos profesionales que no conocían el estudio; cualquier discrepancia se resolvió mediante la consulta a un tercer profesional experimentado.

Las variables continuas se presentan en forma de media±desviación estándar o mediana [rango intercuartílico] y se compararon con la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney, según procediera. Las variables discretas se expresan en forma de número y porcentaje, y se compararon con la prueba de la X2 y la prueba exacta de Fisher, según procediera.

Las incidencias acumuladas de los parámetros de valoración de los objetivos del estudio en los 5 grupos se ilustran con curvas de Kaplan-Meier y se compararon con el test de log-rank. Se llevaron a cabo análisis de riesgos proporcionales de Cox univariables y multivariables para investigar la asociación entre las concentraciones de apoB y los objetivos del estudio; el grupo del quintil 3 de apoB se tomó como grupo de referencia. Se presentan los valores de las hazard ratio (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC95%). Las covariables incluidas en los modelos multivariables fueron: edad, sexo masculino, índice de masa corporal (IMC), IM previo, revascularización previa, hipertensión, diabetes, ictus previo, tabaquismo actual, enfermedad arterial periférica (EAP), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), TG, cHDL, PCRas, TFGe, Lp(a), enfermedad de 3 vasos, lesiones con oclusión total crónica (OTC), uso de ácido acetilsalicílico, de clopidogrel y de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Se utilizaron análisis de splines cúbicos restringidos, con 5 nudos situados en los centiles 5; 27,5; 50; 72,5 y 95, para explorar la asociación entre las concentraciones de apoB y los objetivos del estudio en el seguimiento a 3 años. Estos modelos se ajustaron respecto a las mismas covariables ya mencionadas. Dado que las asociaciones de la apoB con los objetivos del estudio fueron aproximadamente log-lineales, tanto por debajo como por encima de la mediana (0,73g/l en la población global), se utilizó también un modelo lineal para el cálculo de los valores de HR por aumento de la desviación estándar de las concentraciones de apoB. Se llevaron a cabo también análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados obtenidos.

Se usaron regresiones logísticas de Cox con operador de selección y reducción absoluta mínima (LASSO) para la selección de variables del conjunto de variables consideradas para los objetivos del estudio. El modelo de Cox con LASSO es una técnica de regularización que potencia el rendimiento predictivo y la interpretabilidad del modelo de riesgos proporcionales de Cox al imponer una penalización en la magnitud absoluta de los coeficientes de regresión14. Esta penalización ayuda a reducir algunos coeficientes a cero, de manera que se lleva a cabo una selección efectiva de las variables y se identifican los factores predictivos más pertinentes14.

Para evaluar con exactitud la repercusión de la apoB en comparación con la del cLDL, se siguieron estos pasos: en primer lugar, dada la alta correlación existente entre la apoB y el cLDL, se hizo un análisis de regresión de la apoB respecto al cLDL15. Los residuos de esta regresión, que corresponden a la parte del efecto de la apoB que no se explica por el cLDL, se introdujeron en los modelos de regresión de Cox multivariables15. Se llevaron a cabo otros análisis adicionales de sensibilidad para evaluar la posible repercusión de la mortalidad por causa no CV como riesgo competidor16.

Por último, se analizaron las asociaciones entre los quintiles de apoB y los eventos CV, teniendo en cuenta varios factores, incluida la edad (< 65 y ≥ 65 años), el sexo, la presencia de diabetes, la presencia de hipertensión y las concentraciones de cLDL (≤ mediana o >mediana). Se calculó el valor de p para la interacción en todos los análisis por subgrupos.

Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral <0,05. Todos los análisis se llevaron a cabo con el programa informático R versión 4.1.2 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Se incluyó en el estudio a 8.641 pacientes con SCC tratados con estatinas. La media de edad de la población total fue de 59,38±9,95 años, y 6.777 (78,4%) pacientes eran varones. De los pacientes incluidos, a 6.250 (72,3%) se les había diagnosticado hipertensión, 3.795 (43,9%) tenían diabetes y 2.446 (28,3%) eran fumadores actuales. A continuación, se dividió la población del estudio en 5 grupos en función de los quintiles de apoB: quintil 1 (concentraciones de apoB ≤ 0,57g/l; n=1.738), quintil 2 (concentraciones de apoB >0,57-0,68g/l; nl=1.865), quintil 3 (concentraciones de apoB >0,68-0,78g/l; n=1.620), quintil 4 (concentraciones de apoB >0,78-0,93g/l; n=1.693) y quintil 5 (concentraciones de apoB >0,93g/l; n=1.725) (figura 1).

En la tabla 1 se presentan las características basales según los quintiles de apoB. Los pacientes del quintil 1 (concentraciones de apoB ≤ 0,57g/l) eran de mayor edad, tenían más probabilidad de ser varones y presentaban una mayor prevalencia de IM previo, revascularización previa, hipertensión, diabetes y EAP. Los pacientes del quintil 5 (concentraciones de apoB >0,93g/l) tenían un IMC superior y era más probable que tuvieran hipertensión y diabetes, así como que que fueran fumadores actuales (todos los valores de p<0,05). Además, los resultados de las pruebas de laboratorio mostraron que los niveles de apoA1, CT, TG, cLDL, cHDL, colesterol no-HDL, PCRas, FPG, HbA1c y Lp(a) aumentaban de manera uniforme en los quintiles sucesivos de apoB (todos los valores de p<0,05). Además, las lesiones de 3 vasos y las lesiones de OTC se observaron con más frecuencia en los pacientes con concentraciones de apoB más altas (ambos valores de p<0,05).

Los análisis de correlación mostraron que las concentraciones de apoB tenían una asociación positiva intensa con las concentraciones de CT (coeficiente de correlación=0,891; p<0,001), cLDL (coeficiente de correlación=0,901; p<0,001) y colesterol no-HDL (coeficiente de correlación=0,917; p<0,001). Además, las concentraciones de apoB mostraron también una correlación positiva con las siguientes variables: IMC, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, FEVI, apoA1, TG, cHDL, PCRas, FPG, HbA1c y Lp(a). En cambio, hubo una correlación inversa entre las concentraciones de apoB y la edad o la TFGe (tabla 1 del material adicional; todos los valores de p<0,05).

La mediana de duración del seguimiento fue de 3,17 [3,01 a 3,32] años. En la cohorte total, se registraron 232 (2,7%) eventos CV, incluidos 105 casos de muerte por causa CV, 76 casos de IM no mortal, 37 casos de ictus no mortal y 161 (1,9%) eventos mortales. En la tabla 2 del material adicional se indican las tasas de frecuencia para los diversos objetivos del estudio en función de los quintiles de apoB. El análisis de supervivencia de Kaplan-Meier mostró una diferencia significativa en la incidencia de eventos CV, eventos adversos cardiacos mayores y muertes por causa CV entre los 5 grupos en el seguimiento de 3 años, de tal manera que la tasa más baja de eventos adversos cardiacos fue la del quintil 3 (figura 2, todos los valores de p<0,05).

Figura 2.

Curvas de Kaplan-Meier de los quintiles de apoB para los eventos CV (A), los MACE (B) y las muertes por causa CV (C). Los eventos CV incluyeron la muerte por causa CV, el IM no mortal y el ictus no mortal. Los MACE incluyeron la muerte por causa CV y el IM no mortal. ApoB: apolipoproteína B; CV: cardiovascular; MACE: eventos adversos cardiacos mayores.

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La figura 3 ilustra la asociación con el ajuste completo entre la apoB en una escala continua y el riesgo a 3 años para los objetivos del estudio, con el empleo de un análisis de splines cúbicos restringido. Se observaron asociaciones en forma de J entre la apoB y los parámetros de los objetivos del estudio en el seguimiento de 3 años tras aplicar un ajuste para los factores de confusión (todos los valores de p no lineales <0,05). Los riesgos de eventos CV, eventos adversos cardiacos mayores y muerte por causa CV se mantuvieron relativamente constantes hasta que las concentraciones de apoB llegaban a aproximadamente 0,73g/l, y luego empezaban a aumentar de manera relativamente rápida.

Figura 3.

Análisis de splines cúbicos restringido para las concentraciones de apoB y (A) los eventos CV, (B) los MACE y (C) las muertes por causa CV. Los eventos CV incluyeron la muerte por causa CV, el IM no mortal y el ictus no mortal. Los MACE incluyeron la muerte por causa CV y el IM no mortal. En todos los análisis de splines cúbicos restringidos se aplicó un ajuste para las covariables de edad, sexo masculino, índice de masa corporal, IM previo, revascularización previa, hipertensión, diabetes, ictus previo, tabaquismo actual, enfermedad arterial periférica, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, triglicéridos, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, proteína C reactiva de alta sensibilidad, tasa de filtrado glomerular estimada, lipoproteína (a), enfermedad de 3 vasos, lesiones con oclusión total crónica, uso de ácido acetilsalicílico, uso de clopidogrel y uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina/antagonistas de los receptores de la angiotensina II. ApoB: apolipoproteína B; CV: cardiovascular; DE: desviación estándar; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IM: infarto de miocardio; MACE: eventos adversos cardiacos mayores.

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Se llevaron a cabo análisis de regresión de Cox para investigar las relaciones entre las concentraciones de apoB y los parámetros de valoración CV; los resultados se detallan en la tabla 2. Los modelos con el ajuste completo mostraron que tanto el grupo del quintil 1 de la apoB como el del quintil 5 presentaron un aumento del riesgo de eventos CV, eventos adversos cardiacos mayores y muertes por causa CV en el seguimiento a 3 años (todos los valores de p<0,05).

Con objeto de poner a prueba la solidez de la asociación en forma de J entre la apoB y los parámetros de valoración CV, se hicieron análisis de sensibilidad con una regresión de Cox con LASSO para seleccionar las variables para el ajuste multivariable. Así se identificaron 3 conjuntos de variables correspondientes a los 3 objetivos del estudio (tabla 3 del material adicional y figura 1 del material adicional). Por lo que respecta a los eventos CV, se ajustó en cuanto a las variables de edad, IMC, IM previo, revascularización previa, EAP, FEVI, apoA1, TG, HbA1c, creatinina, uso de nitratos y de clopidogrel. Respecto a los eventos adversos cardiacos mayores, se ajustó en cuanto a las variables de edad, IMC, IM previo, revascularización previa, tabaquismo actual, EAP, FEVI, apoA1, TG, PCRas, HbA1c, creatinina, enfermedad de tronco coronario izquierdo, uso de nitratos y uso de clopidogrel. Por lo que respecta a la muerte CV, se ajustó en cuanto a las variables de edad, IMC, presión arterial diastólica, ictus previo, EAP, FEVI, apoA1, creatinina, lesiones OTC y uso de clopidogrel. De manera coherente con los resultados principales del estudio, los análisis de splines cúbicos restringidos y los modelos de regresión de Cox multivariables con el empleo de las variables seleccionadas mediante la regresión de Cox con LASSO revelaron la existencia de asociaciones en forma de J entre la apoB y los eventos adversos clínicos a 3 años (tabla 4 del material adicional y figura 2 del material adicional).

Los residuos de los valores de apoB (que corresponden a los efectos de los niveles de apoB que no se explican por el cLDL) mostraron una asociación significativa con los eventos CV y los eventos adversos cardiacos mayores después del ajuste multivariable. Tanto el grupo del quintil más bajo de residuos de los valores de apoB (quintil 1) como el grupo del quintil más alto (quintil 5) presentaron un aumento del riesgo de eventos CV y de eventos adversos cardiacos mayores (tabla 5 del material adicional). Los resultados del análisis de riesgos competidores de muerte por causa no CV (tabla 6 del material adicional) fueron idénticos a los presentados en la tabla 2.

Se llevó a cabo un análisis por subgrupos para evaluar la asociación entre los quintiles de la apoB y los eventos CV en diferentes poblaciones definidas en función de la edad (< 65 o ≥ 65 años), el sexo, la diabetes, la hipertensión, la diabetes mellitus y las concentraciones de cLDL (< 2,25 mmol/l o ≥ 2,25 mmol/l). La asociación entre los quintiles de apoB y el riesgo de eventos CV fue uniforme en los diferentes subgrupos, con interacciones comparables (todos los valores de p>0,05 para la interacción) (tabla 7 del material adicional).

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el diseño del estudio fue unicéntrico, prospectivo y observacional en lugar de un ensayo controlado y aleatorizado. En consecuencia, no era posible establecer una relación causal definitiva entre la apoB y la incidencia de eventos CV. En segundo lugar, en este estudio no se presentaron los cambios dinámicos en las concentraciones de apoB durante el seguimiento. En tercer lugar, debido a las limitaciones en la obtención de datos, el estudio no permitió evaluar de manera exhaustiva todos los factores asociados a los lípidos u otros tipos de fármacos hipolipemiantes aparte de las estatinas. En cuarto lugar, aunque se controlaron posibles factores de confusión como covariables en los modelos de regresión multivariable, no puede descartarse por completo la existencia de factores de confusión no recogidos. En consecuencia, serán necesarios estudios a mayor escala para validar los resultados de esta investigación.