Enterococcus faecalis es la tercera causa más frecuente de endocarditis infecciosa (EI) en todo el mundo. Su importancia creciente se debe a los cambios epidemiológicos que afectan especialmente a pacientes en riesgo1,2. E. faecalis es uno de los principales microorganismos de flora comensal intestinal implicados en la enfermedad humana. Se encuentra en la pared del colon, donde participa en diversos procesos, como la traslocación que conduce a la infección sistémica3. Sin embargo, la puerta de entrada para la EI por E. faecalis (EIEF) descrita en la literatura con más frecuencia es el aparato genitourinario, seguido del origen desconocido4. Algunos datos preliminares indican que E. faecalis podría intervenir en la mutagénesis de las células del colon5 y que la presencia de lesiones que afectan a la mucosa intestinal puede conducir a mayores tasas de traslocación de E. faecalis al torrente circulatorio. Sin embargo, mientras que la relación entre la EI causada por el grupo de Streptococcus bovis y las enfermedades malignas del colon se ha estudiado ampliamente6–8, la relación entre la EIEF y las neoplasias colorrectales (NCR) no se ha explorado de manera detallada hasta la fecha.

La colonoscopia es el test de referencia para la detección sistemática de las NCR9. En un estudio realizado en pacientes asintomáticos con NCR no diagnosticadas a los que se practicaron colonoscopias para cribado de carcinoma colorrectal (CCR) en España, se detectó la enfermedad en 27 de 5.059 pacientes a los que se practicó la colonoscopia (0,5%) y en 30 (4,5%) con análisis de inmunoquímica fecal positivos y hallazgos colonoscópicos (n = 663); se hallaron adenomas colorrectales (ACR) avanzados en 493 (9,7%) y 252 (38%) pacientes y ACR no avanzados en 1.116 (22,1%) y 112 (16,9%) respectivamente10. Las prevalencias mundiales de ACR y CCR difieren significativamente en varones y mujeres (alrededor del 30 frente al 20% en el caso del ACR y el 1,4 frente al 0,6% en el del CCR)11,12. Más del 70% de los pacientes con EIEF son varones, con una mediana de edad de unos 70 años1,2. La prevalencia del CCR en los pacientes del intervalo de edad de los pacientes habituales con EIEF (70-80 años) cribados con colonoscopia es del 0,8-3,2%11.

El objetivo del presente estudio es determinar la prevalencia de NCR, y concretamente la del CCR, en pacientes con EIEF a los que se practica una colonoscopia debido a un origen de la infección no aclarado, y compararla con la de los pacientes cuya puerta de entrada se ha identificado. Se comparó esta prevalencia con la de la población general española con objeto de determinar si la exploración colorrectal para descartar la neoplasia es necesaria o no en estos pacientes.

Se evaluó a 170 pacientes para determinar su elegibilidad para el estudio y se excluyó a 16 (figura); 8 habían tenido un episodio previo de EI causada por S. bovis y se consideró que tenían un riesgo superior de NCR en la situación inicial, 5 habían tenido una EI enterocócica por especies distintas de E. faecalis y de 3 no se dispuso de datos clínicos suficientes. Formaron la población del estudio 154 pacientes con EIEF: en 109 el origen de la infección no se había aclarado y en 45 se había identificado una puerta de entrada (aparato genitourinario, 34; catéter, 4; herida quirúrgica, 4; vía biliar, 3).

Figura.

Diagrama de flujo de la distribución de los pacientes. ECR: enfermedad colorrectal; EI: endocarditis infecciosa; EIEF: endocarditis infecciosa por Enterococcus faecalis; NCR: neoplasia colorrectal.

(0,25MB).

Los datos demográficos de los 154 casos de EIEF incluidos en el análisis se presentan en la tabla 1. Las características generales corresponden a las de un perfil de EIEF típico: personas de edad avanzada con múltiples comorbilidades (mediana de puntuación de Charlson ajustada por edad, ≥ 5 en ambos grupos), con predominio de endocarditis sobre válvula nativa y aórtica. Cabe destacar que los pacientes con un origen desconocido fueron con más frecuencia varones y habían contraído su enfermedad en la comunidad. Los pacientes con un origen conocido presentaron tasas más altas de cáncer y de hemodiálisis. Por lo que respecta a las características clínicas, el tratamiento y los resultados (tabla 2), los pacientes con una puerta de entrada identificada presentaban una mediana de duración de los síntomas antes del diagnóstico significativamente mayor; sin embargo, no se observaron otras diferencias significativas entre las 2 cohortes.

Los datos sobre el diagnóstico de la NCR en la cohorte de estudio se presentan en la tabla 3. En 61 pacientes con origen de la infección no aclarado (el 56%; 44 varones [72,1%] y 17 mujeres [27,9%]; mediana de edad, 71 [intervalo intercuartílico, 46-68] años), y a 6 pacientes con un origen identificado se les realizó una colonoscopia en el estudio diagnóstico (el 13,6%; 5 varones [83,3%] y 1 mujer [16,7%]; mediana de edad, 64,5 [63-79] años). A un paciente con diagnóstico de CCR se le practicó una colonoscopia más de 3 meses después del alta (a los 4 meses) debido a una larga recuperación en un centro de rehabilitación. Se diagnosticaron enfermedades colorrectales en 48 de los 61 pacientes del grupo con un origen de la infección desconocido a los que se practicó una colonoscopia (el 78,7%; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 68,20-89,17%). Se identificó una neoplasia colorrectal en 31 pacientes a los que se practicó una colonoscopia en el grupo sin un foco de infección claro (50,8%; IC95%, 38,02-63,62%) y en 1 de los 6 pacientes con una puerta de entrada conocida (16,7%; IC95%, 0,00-4,89%). A 1 paciente varón con un foco de infección desconocido y unos resultados de colonoscopia normales durante el ingreso inicial, se le diagnosticó un CCR 4 meses después del alta, con lo que hubo un total de 5 casos de CCR en 109 pacientes con EIEF y origen de la infección desconocido (prevalencia del 4,6%) y 61 pacientes con resultados de colonoscopia en el primer ingreso (prevalencia del 8,2%). Las edades de los 5 pacientes con diagnóstico de CCR eran 62, 68, 74, 77 y 81 años. Cuatro de los 5 pacientes fallecieron en un plazo de 2 años tras el diagnóstico de CCR (la mediana de tiempo de supervivencia fue 94 días), mientras que 1 continuaba con vida al final de 2015 (2.730 días de seguimiento). Además, no se examinó con colonoscopia a 12 pacientes del grupo de origen desconocido, y a 5 del grupo con foco identificado se les realizó un enema con bario. A 1 paciente del primer grupo se le diagnosticó un ACR en una colonoscopia realizada después del ingreso, durante el cual se llevó a cabo un enema con bario, mientras que no se diagnosticó NCR a ningún paciente del segundo grupo.

En total, se diagnosticaron 32 casos de NCR en el conjunto de la cohorte durante el tiempo transcurrido entre el ingreso y el seguimiento realizado a los 3 meses; la prevalencia total de NCR fue del 20,8% (IC95%, 14,24-27,32%), un 23,6% de los varones y el 14,6% de las mujeres (p = 0,202). Si se consideran solo los ACR, la prevalencia total es del 19,8% de los varones y el 14,6% de las mujeres (p = 0,436). Cuando se considera exclusivamente a los pacientes con colonoscopia, la prevalencia de NCR es del 51% de los varones y el 38,9% de las mujeres (p = 0,378); en el caso del ACR, la tasa de prevalencia fue del 42,9 y el 38,9% de los varones y las mujeres respectivamente (p = 0,770). La mortalidad hospitalaria (el 27,9 frente al 6,2%; p = 0,009) y la mortalidad a 1 año (el 38,5 y el 12,5%; p = 0,006) fueron significativamente mayores entre los pacientes sin diagnóstico de NCR que entre los diagnosticados, mientras que las recaídas no fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con diagnóstico de NCR (el 8,3% de los pacientes sin NCR y el 3,1% de los pacientes con NCR; p = 0,460). Al comparar a los pacientes con y sin NCR, no se detectaron diferencias significativas en los factores clásicos asociados a peor pronóstico de la EI (tipo de EI [afección de válvula nativa/marcapasos frente a válvula protésica], tasas de cirugía cardiaca, embolia sistémica y del sistema nervioso central, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, bacteriemia persistente, complicaciones perianulares y tipo de tratamiento antibiótico [ampicilina más aminoglucósido frente a ampicilina más ceftriaxona]) o en las comorbilidades basales (datos no presentados).

La prevalencia de NCR en el grupo de pacientes con EIEF y origen de la infección no aclarado es sustancialmente superior a lo esperado para pacientes de similar edad de la población general y se aproxima a la descrita en pacientes con EI por S. bovis. La prevalencia de NCR en pacientes coninfección por S. bovis a los que se practica una colonoscopia es de aproximadamente un 60%8 y tanto la guía estadounidense16 como la europea17 recomiendan la realización sistemática de una colonoscopia a estos pacientes. Aunque la prevalencia de NCR en el grupo de pacientes con EIEF y origen de la infección desconocido fue significativamente mayor que la observada en los pacientes con un foco claro (y esta observación es fiable), los datos de nuestro estudio no son concluyentes, ya que se examinó mediante colonoscopia solo a 6 de 45 pacientes con foco identificado.

La prevalencia de ACR en un estudio de cohorte basado en un programa de cribado mediante colonoscopia de ámbito nacional austriaco, con 44.350 participantes, fue del 18,4% (IC95%, 16,7-20,1%) de las mujeres y el 32% (IC95%, 30,0-34,0%) de los varones del grupo de edad de 70-74 años11, mientras que en nuestra cohorte fue del 44,3% (IC95%, 31,54-56,98%) de los pacientes examinados con colonoscopia (el 45,5% de los varones y el 41,2% de las mujeres) del grupo con foco de infección desconocido. En el estudio austriac, y dentro del mismo grupo de edad, la prevalencia de CCR fue del 0,7% (IC95%, 0,4-1,2%) de las mujeres y el 1,9% (IC95%, 1,4-2,6%) de los varones11. En cambio, en nuestra cohorte fue del 8,2% (IC95%, 1,17-15,22%) de los pacientes con resultados de la colonoscopia disponibles y el 11,4% (IC95%, 1,79-20,93%) de los varones. Dado que todos los pacientes con diagnóstico de CCR eran varones, nuestras observaciones arrojan una prevalencia de ACR 1,4 veces superior y una tasa de CCR 6 veces superior a las de la cohorte de Austria, si solamente se considera a los varones. En el caso de las mujeres, la tasa de ACR fue 2,2 veces superior.

La comparación con los datos de prevalencia de NCR diagnosticada por colonoscopia en España revela diferencias aún mayores. En el estudio de Quintero et al.10, la prevalencia de CCR entre los pacientes a los que se practicó una colonoscopia (sin análisis de inmunoquímica fecal previos) fue del 0,5%, mientras que se encontraron ACR en el 31,8%. Así pues, el CCR fue casi 17 veces más frecuente en nuestra cohorte (el 0,5 frente al 8,2%) de pacientes a los que se practicó una colonoscopia, mientras que el ACR fue tan solo ligeramente más frecuente (el 31,8 frente al 44,3%). Sin embargo, la media de edad de los participantes en el estudio de Quintero et al. fue significativamente menor que la de los pacientes de nuestra cohorte (59,2 ± 5,5 frente a 69 ± 12,4 años de los pacientes a los que se practicó una colonoscopia en nuestro estudio).

Un estudio más reciente puso de manifiesto que la tasa de CCR en los pacientes que fueron objeto de una colonoscopia de vigilancia (colonoscopia de seguimiento para individuos con resultados anormales en la colonoscopia basal) fue de 9,5 casos por 10.000 personas-años entre los pacientes de 70-74 años20. Así pues, aunque se consideren tan solo los casos de CCR diagnosticados durante el seguimiento, la incidencia de CCR continuaría siendo considerablemente superior en nuestra cohorte de pacientes con EIEF y origen de la infección desconocido a los que se practica una colonoscopia, en comparación con los pacientes con mayor riesgo basal de CCR debido a un resultado anormal de una colonoscopia previa, dentro del mismo grupo de edad.

El diagnóstico de NCR no se asoció a peor resultado clínico durante el ingreso y a 1 año, ni a una tasa más alta de recidivas. En cambio, la mortalidad fue significativamente superior en el grupo sin NCR, probablemente debido a un porcentaje relevante de pacientes que presentaron una evolución grave de la EI o que tenían mal estado en la situación basal y no fueron examinados con colonoscopia, con lo que no se les diagnosticó NCR. El hecho de que la EIEF no influya en el pronóstico de la NCR es coherente con los datos obtenidos en pacientes con EI debida al grupo S. bovis, que rara vez fallecen por complicaciones relacionadas con la NCR15. Por otra parte, la EIEF y la EI producida por el grupo de S. bovis podrían ser, respectivamente, un marcador tardío y un marcador temprano del CCR debido a los diferentes patrones temporales de sus formas de presentación. Sin embargo, las diferencias entre ambas entidades podrían deberse a muy diversas razones (p. ej., la epidemiología de nuestros centros, el reciente cambio de la EIEF de una entidad subaguda contraída fuera del hospital a una infección aguda asociada a la asistencia sanitaria y que hasta hace poco no se realizaba sistemáticamente una colonoscopia en la EIEF). Estas observaciones deberán confirmarse en futuros estudios. A este respecto, se observa menos tiempo de evolución de los síntomas en los pacientes con EIEF de origen desconocido que en los que tenían un foco de infección identificado; la infección de origen extrahospitalario fue más frecuente en los primeros y la asociada a la asistencia sanitaria, más común en los segundos. Nuestra hipótesis es que el diagnóstico de la EI se estableció de manera más tardía en los pacientes con infección originada en la asistencia sanitaria y foco identificado, ya que se trataba principalmente de pacientes con intervenciones urinarias invasivas o portadores de una sonda urinaria crónica con infecciones urinarias recurrentes. Estos casos de EIEF se trataron en parte como infecciones urinarias, lo cual dificultaba la detección temprana de E. faecalis en los hemocultivos y la sospecha de una EI.

En nuestra cohorte, se examinó con enema de bario a 17 pacientes con EIEF y origen desconocido de la infección y a ninguno de ellos se le diagnosticó una enfermedad colorrectal. Dada la elevada prevalencia de las enfermedades colorrectales observada con la colonoscopia en estos pacientes, se concluyó que la sensibilidad del enema con bario es muy baja. Aun cuando el enema con bario ha dejado de utilizarse como instrumento de detección sistemática de la NCR en la mayoría de los países, continúa siendo crucial resaltar que la exploración de elección para descartar la NCR en los pacientes con EIEF debe ser siempre la colonoscopia.

Nuestras observaciones podrían tener una repercusión considerable no solo en la evaluación diagnóstica de la EIEF, sino también en su tratamiento. Es posible que la colonoscopia deba realizarse precozmente tras el diagnóstico de la EIEF, ya que la presencia de una neoplasia avanzada podría modificar la posibilidad o el momento adecuado para aplicar intervenciones invasivas (como la cirugía cardiaca, que debería cancelarse a pesar de que estuviera indicada o posponerse hasta después de haber aplicado el tratamiento inicial para el CCR). Sin embargo, dado el riesgo de sobrecarga de volumen de los pacientes frágiles con insuficiencia valvular, así como las dificultades de realizar una colonoscopia a pacientes en estado crítico, es improbable que a todos los pacientes con EIEF se les practique una colonoscopia en una fase temprana del episodio. En los 3 pacientes de nuestra cohorte a los que se realizó una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG (llevada a cabo en el Hospital Clínic a la mayoría de los pacientes con EI posible o definida desde 2013) en la fase inicial del proceso diagnóstico, la captación focal en el colon hizo que se sospechara tempranamente una NCR, que se confirmó más tarde mediante los resultados de la colonoscopia y las observaciones histopatológicas (material suplementario). La PET/TC con 18F-FDG es eficaz en la EI no solo para el diagnóstico de la endocarditis de una válvula protésica, sino también para la detección temprana de las embolias sépticas y las neoplasias21,22. Sin embargo, la PET/TC con 18F-FDG no puede reemplazar a la colonoscopia como medio diagnóstico para la NCR en estos pacientes, sino que solo puede ser una aproximación adicional para confirmar o detectar metástasis de la neoplasia. Esto tiene especial importancia cuando se trata a pacientes con alto riesgo de NCR y comorbilidades, como los pacientes con EIEF, ya que podría determinar la operabilidad y el momento adecuado para la operación de los pacientes para los que esté indicada la cirugía cardiaca. Estas «situaciones especiales» en la EI no se han abordado en las recientes guías estadounidense16 y europea17 ni en los comentarios de la Sociedad Española de Cardiología a la guía europea23. Tal como se ha afirmado en otra publicación, recomendamos incluir estas consideraciones en las futuras guías y recomendaciones24.

La prevalencia de NCR en la EIEF de origen desconocido fue del 50,8% de los pacientes a los que se practicó una colonoscopia. En comparación con los pacientes con EIEF con foco de infección identificado, la tasa de NCR fue significativamente superior en el grupo de pacientes con foco de infección no aclarado. La prevalencia de la NCR fue también mayor que la de la población general. La de ACR fue tan solo ligeramente superior a lo observado en la población española, mientras que la de CCR fue 17 veces mayor. A la vista de estos datos preliminares, se debe recomendar la colonoscopia a todo paciente con EIEF y origen de la infección no aclarado mientras no se disponga de nuevos estudios sobre la relación entre la EIEF y el CCR.

Este trabajo fue financiado en parte por una subvención del Ministerio de Sanidad y Consumo, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa (REIPI RD06/0008), y la Fundación Máximo Soriano Jiménez (Barcelona). Durante la redacción de la versión inicial, J.M. Pericàs recibió una Emili Letang Postresidency Scholarship (2013-2014) del Hospital Clínic, Barcelona, y una beca de investigación Río Hortega (CM14/00135; 2015-16) del Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Economía y Competitividad, Madrid. J.M. Miró recibió una subvención de investigación de intensificación personal #INT15/00168 durante 2016 del Instituto de Salud Carlos III, Madrid. Se dispuso también de financiación del European Regional Development Fund (ERDF) «A way to build Europe». Ninguno de los promotores/financiadores intervino de manera significativa en el diseño y la realización del estudio, la obtención, la gestión y el análisis e interpretación de los datos ni en la preparación, la revisión o la aprobación del manuscrito.

J.M. Miró ha recibido honorarios por consultoría o subvenciones de investigación de AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Cubist, Novartis, Gilead Sciences y ViiV. F. Marco ha recibido honorarios por consultoría de Novartis y Janssen-Cilag. C.A. Mestres ha recibido honorarios por consultoría de Novartis y Edwards Lifesciences LLC.