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Vol. 76. Núm. 6.
Páginas 477-480 (junio 2023)
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CANDI: clortalidona frente a acetazolamida en pacientes con resistencia diurética e insuficiencia cardiaca aguda
CANDI study: chlorthalidone vs acetazolamide in patients with diuretic resistance in acute heart failure
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Paula Vela Martína, Andrea Matutano Muñoza, David Sánchez Ortiza, Fernando Domíngueza,b,c, Ana Royuelad,e, Marta Cobo Marcosa,c,
Autor para correspondencia
martacobomarcos@hotmail.com

Autor para correspondencia:
a Departamento de Cardiología, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hierro (IDIPHISA), Majadahonda, Madrid, España
b Grupo de Miocardiopatías Hereditarias, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), España
d Unidad de Bioestadística, Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda, Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hierro (IDIPHISA), Madrid, España
e Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), España
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Tabla 1. Características basales, tratamiento, parámetros del día 0 y el día 1, duración de la hospitalización y eventos surgidos durante el ingreso
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Sr. Editor:

La resistencia diurética es un problema frecuente durante la hospitalización que se asocia a un aumento de mortalidad y riesgo de reingreso hospitalario1. La guía europea recomienda el empleo de un segundo diurético cuando no se alcanza una respuesta diurética adecuada con los diuréticos de asa2. Sin embargo, continúa sin estar claro qué tratamiento combinado es el más eficaz2. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto inicial y la seguridad de la clortalidona y la acetazolamida en una cohorte de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (ICA). Realizamos un estudio unicéntrico, observacional, retrospectivo, de pacientes con ICA y una mala respuesta diurética, definida por una congestión persistente (evaluada mediante una escala de congestión) que no hubieran perdido al menos 1 kg de peso en el día anterior. La acetazolamida o la clortalidona se añadieron según criterio del médico tratante. Se registraron las constantes vitales, el peso corporal y la diuresis el «día 0»’ (antes de la administración del segundo diurético) y el «día 1»’ (24 horas después). Se hicieron análisis de orina y de sangre. Se evaluó como objetivo la proporción de pacientes con una pérdida de al menos 1 kg de peso en las 24 horas siguientes a la administración del segundo diurético, ya que este es un objetivo clínico que indica una adecuada descongestión en nuestra práctica clínica habitual. Otros objetivos fueron el cambio del peso corporal, de la diuresis, de la natriuresis y las variaciones en función renal y electrólitos.

Las variables continuas se presentan en forma de mediana [rango intercuartílico]. Las variables cualitativas se describen en forma de frecuencia absoluta y relativa. Las comparaciones de las características clínicas se analizaron con la prueba de χ2 para las variables cualitativas y la prueba de la U de Mann-Whitney para las variables continuas. Se llevó a cabo un análisis ajustado mediante regresión con ponderación de probabilidad inversa (PPI) para estimar el efecto medio del tratamiento (EMT) producido por la administración del segundo diurético en la pérdida de >1 kg de peso. Determinamos la puntuación de propensión para ser tratados con clortalidona o acetazolamida en función del sexo, la enfermedad renal crónica, la enfermedad pulmonar, la disfunción ventricular izquierda y derecha y el valor de creatinina en la situación inicial. El EMT de la administración del segundo diurético se estimó mediante la PPI y los valores del peso corporal inicial, el filtrado glomerular, la presión arterial sistólica y la natriuresis. Las diferencias en la diuresis y la natriuresis se evaluaron mediante un método de ANCOVA, aplicando un ajuste para los mismos parámetros anteriores, obteniendo la magnitud del efecto y el correspondiente intervalo del 95%. Se consideró significativo un valor de p bilateral p < 0,05.

El presente estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo la aprobación del comité de ética local de revisión interno y los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado.

Entre noviembre de 2019 y marzo de 2022, se incluyó a 55 pacientes. Las características basales se presentan en la tabla 1. Se trató a un total de 26 pacientes (47,3%) con acetazolamida (mediana de dosis: 125 [125-250] mg) y a 29 (52,7%) con clortalidona (mediana de dosis: 25 [25-25] mg). La mediana de dosis máxima de furosemida durante la hospitalización fue de 125 [120-250] mg. El tratamiento combinado se inició el día 7 de ingreso (acetazolamida el día 7 [4-11], clortalidona el día 7 [5-10]; p = 0,793), con una mediana de dosis de furosemida concomitante de 120 [120-180] mg. Los pacientes tratados con acetazolamida presentaron unas concentraciones iniciales de potasio sérico más bajas.

Tabla 1.

Características basales, tratamiento, parámetros del día 0 y el día 1, duración de la hospitalización y eventos surgidos durante el ingreso

  Total (n=55)  Grupo de acetazolamida (n=26)  Grupo de clortalidona (n=29) 
Características basales
Sexo femenino  19 (34,5)  6 (23,1)  13 (44,8)  0,090 
Edad, años  77 [73-82]  77 [74,5-81,8]  77 [71,4-82,5]  0,710 
Hipertensión  45 (81,8)  23 (88,5)  22 (75,9)  0,226 
Diabetes mellitus  19 (34,5)  8 (30,8)  11 (37,9)  0,577 
Antecedentes de fibrilación auricular  45 (81,8)  21 (80,8)  24 (82,8)  0,849 
Enfermedad coronaria  19 (34,5)  10 (38,5)  9 (31)  0,563 
Enfermedad renal crónica (estadio ≤ 3A)  22 (40)  13 (50)  9 (31)  0,152 
Enfermedad pulmonar  18 (32,7)  6 (23,1)  12 (41,4)  0,149 
Hospitalización previa por insuficiencia cardiaca en el año anterior  19 (34,5)  8 (30,8)  11 (37,9)  0,577 
Tratamiento ambulatorio
Furosemida  43 (78,2)  21 (80,8)  22 (75,9)  0,660 
Dosis de furosemida, mg/24 h  80 [20-120]  70 [20-120]  80 [5-180]  0,475 
Clortalidona  12 (21,8)  6 (23,1)  6 (20,7)  0,831 
Acetazolamida  0 (0)  0 (0)  0 (0) 
Espironolactona  15 (27,3)  9 (34,6)  6 (20,7)  0,247 
Ecocardiografía al ingreso         
FEVI conservada  30 (54,5)  13 (50)  17 (58,6)  0,522 
Disfunción de FEVI grave  14 (25,5)  9 (34,6)  5 (17,2)  0,140 
Disfunción ventricular derecha  21 (38,2)  12 (46,2)  9 (31)  0,249 
Insuficiencia tricuspídea III-IV  17 (30,9)  10 (38,5)  7 (24,1)  0,211 
Presión arterial pulmonar sistólica, mmHg  45 [40-55]  45 [36 -55]  50 [45-60]  0,322 
Parámetros en el día 0
NT-proBNP, pg/ml  3260 [1520-6824]  2671 [1273-8046]  3552 [1599-6475]  0,696 
Dosis máxima de furosemida durante el ingreso, mg/24 h  120 [120-250]  120 [120-250]  120 [120-240]  0,203 
Dosis de furosemida concomitante, mg/24 h  120 [120-180]  120 [110-250]  120 [120-160]  0,475 
Solución salina hipertónica concomitante  11 (20)  7 (26,9)  4 (13,8)  0,224 
Fármacos inotrópicos concomitantes  2 (3,6)  2 (7,7)  0 (0)  0,128 
Presión arterial sistólica, mmHg  117 [102-128]  118 [99-128]  113 [104-130]  0,642 
Presión arterial diastólica, mmHg  65 [58-75]  66 [55-73]  65 [58-77]  0,879 
pH de sangre venosa  7,41 [7,36-7,44]  7,42 [7,39-7,45]  7,38 [7,35-7,43]  0,084 
Niveles de bicarbonato, mEq/l  28 [25,6-31]  28 [25,9-31,3]  28 [25,5-29,8]  0,545 
Niveles de pCO2, mmHg  47,3 [43,5-54,4]  46,6 [43-51,6]  50,6 [42,8-55,4]  0,411 
FG, ml/min/1,73 m2  51 [34-68]  44 [31-65]  52 [38-79]  0,169 
Niveles de creatinina, mg/dl  1,29 [0,98-1,70]  1,36 [1,05-2,09]  1,25 [0,86-1,49]  0,067 
Niveles de potasio sérico, mEq/l  3,9 [3,6-4,4]  3,8 [3,5-4,0]  4,1 [3,6-4,5]  0,018 
Niveles de sodio sérico, mEq/l  141 [138-143]  141 [137-143]  140 [138-143,5]  0,542 
Sodio en orina, mEq/l  43,5 [27-77,5]  43 [28,2-79,0]  44 [26,5-75,5]  0,658 
Parámetros y objetivos en el día 1
Dosis de furosemida concomitante, mg/24 h  120 [120-180]  120 [110-250]  120 [120-160]  0,475 
Cambio de la presión arterial sistólica, mmHg  +0 [−7-8]  −1 [10-4]  -0 [−6-10]  0,426 
Cambio de la presión arterial diastólica, mmHg  +0 [−9-5]  −2 [−9,8-3,8]  +1 [−9-6]  0,416 
Cambio del pH en sangre venosa  +0 [−004-0,03]  −0,01 [−0,05-0,00]  +0,02 [+0-0,06]  0,002 
Cambio de los niveles de bicarbonato, mEq/l  −0,85 [−2,3-1,2]  −1,8 [-2,9 a −0,5]  +0,02 [−1,1-2,3]  0,013 
Cambio de los niveles de pCO2, mmHg  −1,1 [−5,1-1,8]  −0,1 [-3,4 - +2,3]  −4,3 [-6,1 a −0,7]  0,102 
Cambio del FG, ml/min/1,73 m2  +1 [−5-6]  +0 [−3 a +6]  +2 [-6 a +6]  0,866 
Cambio de los niveles de creatinina, mEq/l  +0,03 [−0,07-0,13]  +0,02 [−0,06-0,14]  +0,03 [−0,12-0,12]  0,607 
Cambio de los niveles de potasio sérico, mEq/l  −0,1 [−0,3-0,2]  −0,1 [−0,3-0,0]  −0,0 [−0,3-0,4]  0,360 
Cambio del sodio sérico, mEq/l  +0 [−2-1]  +0,5 [−1,3-1]  −1 [−2,5-2]  0,682 
Reducción del peso ≥ 1 kg  23 (41,8)  15 (57,7)  8 (27,6)  0,024 
Cambio del peso, kg  −0,65 [−1,40-0]  −1,1 [-1,5 a −0,3]  −0,3 [−1-0,1]  0,047 
Cambio de la diuresis, ml  +200 [−143-648]  +285 [−78-630]  +80 [−225-657]  0,517 
Cambio de la natriuresis, mEq/l  +14,5 [−6,25-46,8]  +23 [−6,3-53,9]  +13 [−6,3-24,5]  0,296 
Eventos durante la hospitalización
Duración de la hospitalización después del segundo fármaco diurético, d  10 [4-19]  11 [4-21]  7 [4-17]  0,306 
Muerte durante la hospitalización  3 (5,5)  2 (7,7)  1 (3,4)  0,489 

FG, filtrado glomerular; FEVI, fracción de eyección del ventriculo izquierdo; NT-proBNP, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (tipo B).

Los datos se expresan en forma de número (%) o mediana [rango intercuartílico].

Globalmente, el 41,8% de los pacientes mostraron una reducción de al menos 1 kg de peso tras la asociación de un segundo diurético. Después de un ajuste mediante PPI, el efecto medio del tratamiento de acetazolamida en comparación con el de clortalidona fue de 0,36 (intervalo de confianza del 95% (IC95%), 0,09-0,63; p = 0,008). La media estimada del resultado potencial de reducción de ≥ 1 kg de peso en los pacientes tratados con acetazolamida fue del 62% (IC95%, 39-84) y en los pacientes tratados con clortalidona fue del 26% (IC95%, 10-41).

No hubo diferencias significativas en la diuresis (magnitud del efecto de la acetazolamida: +202,5 ml, IC95%, −155,1-560,1; p = 0,260) y en la natriuresis (magnitud del efecto de la acetazolamida: +13,11 mEq/l (IC95%, −2,35-28,59, p = 0,095).

El uso de acetazolamida se asoció a una mayor disminución del pH y de los niveles de bicarbonato, aunque la magnitud fue baja.

Hasta la fecha, no hay ningún parámetro útil para predecir la resistencia diurética intrahospitalaria más allá del sodio urinario tras la primera administración de diurético3, aunque no está claro el valor que puede tener la natriuresis al cabo de varios días3. Es importante señalar que nuestros pacientes recibieron el diurético adyuvante al séptimo día de hospitalización.

Por otra parte, aunque el cambio ponderal puede verse influido por el consumo de líquido y alimentos, este parámetro se emplea con frecuencia en la monitorización de la respuesta al tratamiento diurético. Varios estudios han mostrado que una mala respuesta diurética evaluada mediante el peso se asocia a un peor pronóstico1. En la práctica clínica, el objetivo de una reducción diaria de 1 kg de peso mientras persista la congestión parece razonable.

La guía europea recomienda una estrategia de tratamiento diurético combinado basada en un bloqueo secuencial de la nefrona, y sugiere las tiazidas como primera línea y el de acetazolamida en segunda línea2. Estas recomendaciones se basan en sus mecanismos fisiopatológicos y en estudios observacionales. Dos ensayos aleatorizados y controlados con placebo, los estudios CLOROTIC4 y ADVOR5, han mostrado recientemente la eficacia de la hidroclorotiazida y la acetazolamida, respectivamente, para obtener una descongestión satisfactoria cuando se añaden al diurético de asa. Hasta la fecha, no hay ensayos aleatorizados que hayan comparado el uso de tiazidas orales con la acetazolamida en combinación con diuréticos de asa2. Hasta donde sabemos, el ensayo CANDI es el primero que ha evaluado el efecto inicial de acetazolamida o de clortalidona añadidas a diuréticos de asa en pacientes hospitalizados por ICA que presentan resistencia diurética. Con las limitaciones propias de un estudio observacional y unicéntrico, observamos que, en comparación con la clortalidona, la acetazolamida se asoció a una mayor proporción de pacientes con una reducción de al menos 1 kg de peso en 24 horas junto con un efecto neutro en la diuresis y la natriuresis de 24 horas.

FINANCIACIÓN

Ninguna.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

M. Cobo Marcos participó en la concepción y el diseño del estudio. D. Sánchez Ortiz y A. Matutano Muñoz participaron en la inclusión de pacientes. P. Vela Martín participó en la recogida de los datos. P. Vela Martín organizó la base de datos. A. Royuela llevó a cabo el análisis estadístico. P. Vela Martín, M. Cobo Marcos y F. Domínguez redactaron la versión preliminar del manuscrito. Todos los autores participaron en la corrección del manuscrito y han leído y aprobado la versión presentada.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

Bibliografía
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