Se llevó a cabo un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado y abierto con 2 grupos paralelos, en 3 centros universitarios de nivel terciario de España. El estudio comparó la eficacia de 2 regímenes de tratamiento en pacientes con un primer episodio de PAI para evitar la pericarditis recurrente: un tratamiento antiinflamatorio convencional con ácido acetilsalicílico o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) más colchicina (1 mg/12 h para los pacientes de peso> 70 kg o 0,5 mg/12 h para aquellos con peso <70 kg) durante 3 meses (grupo A) en comparación con un tratamiento antiinflamatorio convencional (grupo B).

Los criterios de inclusión fueron: a) PAI evidente en el momento de la inclusión, y b) aceptar la participación en el estudio y otorgar el consentimiento informado. Los criterios de exclusión fueron: a) mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o con posibilidad de gestar que no utilizaran un método anticonceptivo; b) esperanza de vida inferior a 18 meses; c) tratamiento actual con corticoides o enfermedades subyacentes que requieran tratamiento con corticoides; d) tuberculosis, cáncer o pericarditis bacteriana; e) pericarditis secundaria a lesión cardiaca; f) concentraciones de creatinina> 2,5 mg/dl; g) hepatopatía o valor de transaminasas> 1,5 veces el límite superior de la normalidad; h) discrasia sanguínea, e i) contraindicación o hipersensibilidad a la colchicina.

Participaron en el ensayo 110 pacientes; se asignó la administración de ácido acetilsalicílico o un AINE al 50% y a tratamiento con ácido acetilsalicílico, AINE y colchicina durante 3 meses al otro 50%.

Este estudio cumple lo establecido en la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el comité de ética en la investigación del Hospital Universitario Vall d’Hebron y se registró en el registro de ensayos clínicos de la Unión Europea (número de EudraCT: 2009-011258-16). Antes de participar en este estudio, cada investigador obtuvo la aprobación del comité de ética local y los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Todos los pacientes recibieron un tratamiento convencional consistente en ácido acetilsalicílico en dosis iniciales de 1 g cada 6 u 8 h, ibuprofeno en dosis de 600 mg cada 8 h o indometacina en dosis de 50 mg cada 8 h durante 2 a 10 días, con una reducción progresiva a lo largo de 3-4 semanas hasta la suspensión. En el grupo asignado al tratamiento con colchicina (grupo A), además del tratamiento convencional, se inició la administración de colchicina en el momento del diagnóstico de la PAI. Todos los pacientes iniciaron el tratamiento en la primera semana tras la aparición de los síntomas. La colchicina se administró durante 3 meses en dosis de 1 mg/12 h a los pacientes de peso> 70 kg o de 0,5 mg/12 h a los de peso <70 kg, con una reducción de la dosis a la mitad en caso de diarrea. No se administraron corticoides a ninguno de los pacientes. Las demás medicaciones cardiacas se prescribieron según el criterio del médico encargado del paciente. Las recaídas se trataron con ácido acetilsalicílico o ibuprofeno utilizando la misma dosis que en el primer episodio. Se recomendó encarecidamente a los pacientes que no tomaran corticoides. La colchicina se mantuvo durante 3 meses, hubiera recurrencias o no. Se prescribió a todos los pacientes un inhibidor de la bomba de protones como profilaxis gastroduodenal.

Además de los análisis hematológicos y bioquímicos, se efectuaron determinaciones seriadas de CK-MB y troponina T. Se realizó una ecocardiografía durante el ingreso de cada paciente. Si se documentaba un derrame pericárdico, se realizaba un control ecocardiográfico según el criterio clínico.

Se consideró que un paciente había abandonado el estudio en 2 circunstancias: a) falta de cumplimiento del seguimiento de 24 meses, o b) deseo del paciente o transgresión evidente del protocolo de seguimiento. De los pacientes que abandonaron el tratamiento con colchicina a causa de efectos adversos, se realizó un seguimiento hasta haber completado el protocolo de seguimiento de 24 meses.

La pericarditis aguda se diagnostica en función de la presencia de 2 de los siguientes criterios: dolor torácico pericardítico típico, roce pericárdico o anomalías de la repolarización en evolución típicas de la pericarditis aguda en el electrocardiograma (ECG). La pericarditis idiopática se diagnostica cuando no se ha identificado una enfermedad subyacente, una lesión cardiaca previa o una etiología infecciosa específica tras la aplicación de un protocolo para el tratamiento de las enfermedades pericárdicas19. La pericarditis recurrente se diagnostica por un primer episodio documentado de pericarditis aguda, un intervalo asintomático de 6 semanas o más y signos de posterior recurrencia de la pericarditis. En los pacientes con una pericarditis persistente y en los que presentan un intervalo asintomático de menos de 6 semanas, se diagnostica una pericarditis incesante. La recurrencia se diagnostica por la aparición de un dolor torácico pericardítico típico recurrente y 1 o varios de los siguientes signos: roce pericárdico, alteraciones (de ECG) en evolución o signos ecocardiográficos de un derrame pericárdico de nueva aparición.

El objetivo principal del estudio fue determinar si la administración temprana de colchicina en el primer episodio de PAI puede ser eficaz para prevenir los episodios recurrentes de pericarditis. El objetivo secundario del estudio fue evaluar el tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia y si el posible efecto beneficioso de la colchicina se limitaba al periodo de administración del fármaco o se mantenía una vez suspendido el tratamiento.

Se evaluó la seguridad de la colchicina mediante el registro de todos los eventos adversos que se produjeron durante su administración.

Se partió del supuesto de que la tasa de recurrencias esperada en el grupo no expuesto a la colchicina sería de un 30%. La reducción absoluta esperada en el número de recurrencias fue del 20%. Suponiendo un error de tipo I del 5% y un error de tipo II del 20%, eran necesarios 49 pacientes por grupo de estudio para obtener una potencia estadística del 80%. Con una estimación de pérdida del seguimiento en un 10% de los casos, el tamaño muestral necesario calculado fue de 110 pacientes.

Los pacientes que cumplían todos los criterios de inclusión y ninguno de los de exclusión fueron aleatorizados, por orden consecutivo de cualificación para el estudio, al tratamiento de colchicina además del tratamiento antiinflamatorio convencional o solo el tratamiento antiinflamatorio convencional (1:1). En términos generales, la asignación aleatoria se realizó con bloques permutados de un tamaño de bloque de 4, a través de un sistema por Internet (asignación de secuencia generada por ordenador) que se utilizó también para la captación (electrónica) de los datos durante todo el estudio. Se definió como tiempo cero el de la aleatorización. Se consideró a los pacientes incluidos en el estudio y aptos para el análisis final por intención de tratar.

Todos los pacientes fueron objeto de un seguimiento durante un mínimo de 24 meses tras la inclusión en el estudio. Las visitas de seguimiento en el consultorio de visitas externas se programaron a las 6 semanas, a los 3, 6 y 12 meses y luego hasta el final del estudio. Se estableció un seguimiento mínimo predeterminado de 24 meses para todos los pacientes y el seguimiento finalizó en diciembre de 2013. Cada visita se realizó siguiendo una entrevista estructurada (cuestionario) en la que se registraba la presencia de signos o síntomas de un posible nuevo episodio de pericarditis. Se pidió a cada paciente que evaluara la adherencia al tratamiento. Actualmente no existen métodos analíticos que permitan determinar las concentraciones de colchicina en el suero ni en otros fluidos corporales. Durante el seguimiento, en cada visita se evaluaron las constantes vitales básicas y se realizó una exploración física general. Todos los eventos adversos fueron supervisados y registrados.

Todos los análisis se realizaron según el principio de intención de tratar. Las variables cuantitativas se expresan en media±desviación estándar y las discretas, mediante el número absoluto de casos y el porcentaje. Para las comparaciones de las medias, se utilizó la prueba de la t de Student y la de la U de Mann-Whitney cuando fue necesario. Los análisis comparativos de proporciones se realizaron con la prueba de la χ2, y se utilizó la prueba de Fisher en caso necesario. La significación estadística se estableció en un valor de p <0,05. Se estimó la distribución de los episodios (pericarditis recurrente) mediante un análisis de Kaplan-Meier y los grupos se compararon mediante log-rank test. Se realizó un análisis de regresión logística para determinar la posible contribución a las recurrencias de otros factores de riesgo como el sexo, el uso previo de colchicina y el derrame pericárdico en el momento de la presentación clínica inicial. Todos los análisis se realizaron con el programa SPSS 21.0.

Entre febrero de 2004 y mayo de 2010, se aleatorizó a un total de 110 pacientes —el 83,6% varones; media de edad, 44,4±18,3 años; mediana de edad, 40 (intervalo, 24-67) años— con un primer episodio de PAI que eran candidatos a participar en el presente estudio a uno de los grupos de tratamiento. Formaron el grupo A 59 pacientes que recibieron tratamiento convencional más colchicina durante 3 meses y el grupo B, 51 pacientes que recibieron únicamente el tratamiento convencional. De los 110 pacientes aleatorizados, 102 (92,7%) completaron el seguimiento y fueron incluidos en el análisis; 3 pacientes fallecieron antes del primer año de seguimiento a causa de muerte súbita cardiaca (1 paciente del grupo A) y neoplasias de colon y de páncreas respectivamente (2 pacientes del grupo B), y se perdió el seguimiento de 5 pacientes (1 del grupo A y 4 del grupo B) (figura 1). No se observaron diferencias en las características demográficas basales ni en las manifestaciones clínicas del episodio índice de pericarditis (tabla 1). El tratamiento convencional fue similar en ambos grupos, y se empleó ácido acetilsalicílico solo (67,3%) o en combinación con otros analgésicos o antiinflamatorios (17,3%) como medicación principal (tabla 2). No se trató con corticoides a ningún paciente.

Figura 1.

Perfil del ensayo. Todos los pacientes asignados a cada tratamiento.

(0,17MB).

En general, la media de seguimiento fue de 30,2±17,0 (24-145) meses. No se observaron diferencias en la media de seguimiento (grupo A frente a grupo B, 28,4±15,3 frente a 30,5±18,6 meses; p=0,5) o el porcentaje de pacientes que finalizaron el seguimiento de 2 años en cada grupo (grupo A frente a grupo B, el 93,2 frente al 92,1%; p=0,88).

Se produjo una pericarditis recurrente en 12 pacientes (10,9%). No hubo ningún episodio de pericarditis incesante en ninguno de los pacientes. Los resultados principales de cada grupo se resumen en la tabla 3. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recurrencias (grupo A frente a grupo B, el 13,5 frente al 7,8%; p=0,34). De los 12 pacientes que tuvieron una recurrencia de la pericarditis, en 7 esta se produjo durante los primeros 3 meses (4 en el grupo A y 3 en el grupo B) (tabla 1); en 2, a los 6 meses; en 1, a los 12 meses; en 1, a los 18 meses, y en 1, a los 24 meses de seguimiento. El tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia no mostró diferencias entre los grupos (9,6±9,0 frente a 8,3±10,5 meses; p=0,80). La administración de colchicina no conllevó menor gravedad del episodio índice de pericarditis, medida por la presencia de derrame pericárdico o taponamiento cardiaco o por la duración del episodio (tabla 1). Ningún paciente sufrió más de 1 recurrencia. La intensidad de los síntomas (duración de los síntomas, presencia de derrame o taponamiento pericárdico) en las recurrencias de la pericarditis no mostró diferencias entre los grupos (tabla 2). Ningún paciente sufrió taponamiento cardiaco o derrame pericárdico grave durante los episodios de recurrencia. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier no mostraron diferencias significativas en las recurrencias posteriores (figura 2). Un análisis multivariante no mostró ningún factor predictor de los episodios de recurrencia.

Figura 2.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la pericarditis recurrente. IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,1MB).

Se observaron efectos adversos directamente relacionados con la colchicina en 8 pacientes (el 13,5% del grupo de colchicina); todos ellos consistieron en diarrea. En 2 pacientes, la diarrea se resolvió con la reducción de la dosis de colchicina, pero en 6 casos fue preciso suspender la medicación. En 1 caso adicional, el paciente decidió abandonar el tratamiento con colchicina por iniciativa propia, a pesar de que no se observó efecto adverso alguno. Del grupo de tratamiento convencional, se produjeron trastornos gastrointestinales en 4 pacientes (8,5%), sin ningún caso de diarrea, y no fue necesario suspender el tratamiento por efectos adversos en ningún caso. No se observaron efectos adversos graves en ninguno de los grupos.