Introducción

El intervencionismo coronario percutáneo (ICP) es el tratamiento de elección en las estenosis de safenas (ESF) debido al aumento de mortalidad asociada a la nueva cirugía de revascularización1. Sin embargo, aunque la aparición del stent convencional (SC) mejoró los resultados de la angioplastia con balón en las ESF, la reestenosis del stent sigue siendo la mayor limitación del ICP en este contexto2.

Los stents liberadores de fármaco (SLF) han mostrado una reducción muy importante en la tasa de reestenosis en vasos nativos3. Su utilidad en las ESF es controvertida pues, aunque existen publicaciones previas, los datos de supervivencia y nueva revascularización son muy heterogéneos. Por otra parte, los estudios existentes hasta la actualidad tienen limitaciones, en ocasiones por diseño no aleatorizado4-13, carácter retrospectivo, ausencia de grupo control4,8,12,14, escaso número de pacientes4,5,9,11,13,14 o seguimiento corto7,8,10,11. Es muy importante determinar los beneficios de estos dispositivos en ESF porque, aunque en España solamente representan el 2,6% del total de las estenosis tratadas15, en otros países llegan a un 10-15%16. Además, los SLF se están utilizando en un porcentaje muy alto de estas estenosis, a pesar de que la indicación en las últimas guías es IIb17.

En el presente trabajo se estudia la evolución inmediata y a largo plazo de una serie de pacientes consecutivos tratados con SLF en ESF de novo y se la compara con la de una serie consecutiva de pacientes también con ESF de novo tratados con SC, con el objetivo de estudiar la evolución a largo plazo en cuanto a mortalidad cardiaca y revascularización del vaso tratado y analizar predictores de mortalidad cardiaca y nueva revascularización.

Métodos

Pacientes

Del registro de intervencionismo de los cinco hospitales participantes, se seleccionó a todos los pacientes a los que se había realizado ICP con SLF en al menos 1 ESF desde la aprobación de estos dispositivos en cada uno de los centros hasta el 1 de julio de 2007. En los cinco hospitales desde la introducción de los SLF solamente se utilizaron estos dispositivos en ESF, excepto en los casos con contraindicación para doble antiagregación prolongada. Esta cohorte se comparó con los datos de una serie histórica de pacientes con SC en puentes de safena proveniente de dos de los centros participantes en el estudio actual18. Las características demográficas y del procedimiento se obtuvieron de los citados registros donde habían sido introducidas de forma prospectiva. La información relativa al seguimiento se obtuvo de forma retrospectiva. El análisis cuantitativo se realizó off-line con sistemas de detección de bordes previamente validados existentes en cada centro (CAAS II, V4.1.1. Pie Medical Imaging Maastricht, Países Bajos; Medis Medical Imaging Systems Inc, Leiden, Países Bajos). Para poder estudiar la posible influencia de los SLF en la mortalidad cardiaca, la totalidad de los pacientes fue analizada en un solo grupo con técnicas de regresión, y lo mismo se hizo con las lesiones para la variable final nueva revascularización del vaso tratado.

Procedimiento

Las indicaciones de revascularización incluyeron todas las formas de presentación de enfermedad coronaria y la angioplastia primaria. No hubo restricción en cuanto al tipo de stent, catéter guía o uso de inhibidores la glucoproteína IIb/IIIa. La selección de material, modo de empleo y fármacos coadyuvantes quedó a criterio del cardiólogo intervencionista responsable del caso. Según el protocolo de los centros, se administró heparina intravenosa para conseguir un adecuado tiempo de coagulación activado. La decisión sobre la utilización de filtros distales o realización de dilatación tras el implante del stent dependieron también del operador responsable del caso.

A todos los pacientes se les realizó ECG antes y después de la intervención para detectar nuevos eventos isquémicos, así como determinaciones de CPK, CPK-MB y/o troponina T a las 8 h y al día siguiente, según el protocolo de actuación de los centros.

Definiciones

Éxito de procedimiento: obtención de estenosis residual < 20% y flujo TIMI 3 en el vaso obstruido en ausencia de complicaciones mayores. Trombo: defecto de llenado de opacificación visible en múltiples proyecciones rodeada de contraste. Infarto de miocardio: elevación de CPK-MB de 2 veces el valor normal o elevación de troponina T 10 veces el valor normal.

Seguimiento

Fue realizado por contacto telefónico. En el caso de los pacientes fallecidos, la información se obtuvo de los familiares, los médicos referentes y la historia clínica con el objeto de determinar la causa de muerte y los eventos ocurridos antes de ella. En ninguno de los centros se realizó sistemáticamente angiografía de seguimiento, sino sólo por criterios clínicos.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar y las categóricas, como valor absoluto y porcentaje. Se realizó prueba de la t de Student para comparar medias, la de la χ2 para comparar proporciones en variables de distribución normal y pruebas no paramétricas para distribuciones asimétricas. Todos los estudios de analizaron con dos colas y se consideró significativo un valor de p ≤ 0,05. Se realizó un análisis de Kaplan-Meier para supervivencia y nueva revascularización del vaso tratado. Se realizó un análisis de Cox incluyendo a todos los pacientes en una única cohorte con las características clínicas basales y del procedimiento que a juicio de los autores podrían asociarse a un peor pronóstico para determinar los predictores de mortalidad cardiaca a largo plazo. Lo mismo se hizo con todas las lesiones para la variable final nueva revascularización del vaso tratado. En el análisis multivariable, todas las variables cuantitativas se trataron como continuas, incluida la fracción de eyección. Los datos se analizaron con el programa estadístico SPSS 15.

Resultados

Se encontraron diferencias significativas en las características basales de los pacientes con mayor edad en el grupo de SLF y tendencia hacia mayor porcentaje de sexo femenino, diabetes, ICP previa y uso de anti-GPIIb/IIIa en el grupo SC y hacia mayor edad de los puentes en SLF. La tabla 1 resume las características clínicas de los pacientes.

TABLA 1. Características clínicas de los pacientes

La tabla 2 muestra las características de las estenosis. Excepto un mayor porcentaje de imagen de trombo en el grupo convencional, no se encontraron diferencias en tipo de vaso, localización, diámetro de referencia, longitud de la estenosis, diámetro luminal mínimo preintervención ni severidad. También se incluyen los resultados por estenosis. Pese a tener similares diámetros de referencia antes y después de la intervención, en el grupo SLF se escogieron stents de calibre menor y longitud mayor. El uso de implante directo fue menor en el grupo SLF y hubo tendencia a mayor uso de filtros y posdilatación en este mismo grupo.

TABLA 2. Características de las estenosis

En la tabla 3 se reflejan los resultados clínicos intrahospitalarios. La frecuencia de eventos fue muy baja y no hubo diferencias, excepto una tendencia hacia mayor frecuencia de infarto periprocedimiento en el grupo convencional.

TABLA 3. Resultados clínicos intrahospitalarios

Se consiguió un seguimiento clínico en el 99% de los pacientes en SC y el 98% en el SLF. No se encontraron diferencias significativas en la ausencia de mortalidad cardiaca ni en la tasa de revascularización de la estenosis tratada. La ausencia de mortalidad cardiaca a los 12, los 24 y los 30 meses fue: SLF, 95% ± 2%, 91% ± 3% y 89% ± 3%; SC, 95% ± 2%, 90% ± 3% y 87% ± 3% (p = 0,66). Ausencia de revascularización del vaso tratado: 90% ± 3%, 86% ± 4% y 83% ± 4% en SLF y 94% ± 2%, 87% ± 3% y 87% ± 3% a los 12, los 24 y los 30 meses en SC (p = 0,49). Las figuras 1 y 2 muestran las curvas de supervivencia de ambas variables. De los 9 pacientes del grupo SLF que fallecieron de causa cardiaca o desconocida, no se encontraron pacientes con trombosis definitiva o probable según los criterios del Academic Research Consortium. Dos pacientes sufrieron muertes no explicadas en el cuarto y el quinto mes, que deben ser incluidas como posibles trombosis de stent según dichos criterios.

Fig. 1. Ausencia de mortalidad cardiaca. Los números superiores indican el número de pacientes en el grupo de stent convencional (SC) y los inferiores, en el farmacoactivo (SLF) en cada intervalo de 6 meses.

Fig. 2. Ausencia de nueva revascularización. Los números superiores indican el número de lesiones en el grupo de stent convencional y los inferiores, en el de fármaco en cada intervalo de 6 meses.

Por último, se analizaron mediante regresión de Cox las variables SLF, diabetes mellitus, fracción de eyección, creatinina, edad, presencia de trombo, longitud de stent, anti-GPIIb/IIIa e implante directo, y solamente la fracción de eyección se comportó como predictor independiente de mortalidad cardiaca; la función renal mostró tendencia. El mismo procedimiento se empleó para analizar la nueva revascularización del vaso tratado con las variables SLF, diabetes mellitus, creatinina, presencia de trombo y longitud y calibre de stent, sin que se encontrase significación en ninguna de ellas. En la tabla 4 se muestran los datos del análisis multivariable para las variables mortalidad cardiaca y revascularización del vaso tratado.

TABLA 4. análisis multivariable

Discusión

En este estudio se comparan los resultados de los SLF con los SC en estenosis de puentes de safena. Los hallazgos más importantes del estudio son que el uso de los SLF no se asoció a una diferencia de mortalidad cardiaca ni a una disminución en la tasa de nueva revascularización del vaso tratado. La fracción de eyección fue el único predictor de mortalidad cardiaca, sin encontrarse ninguno de nueva revascularización. Por último, un hallazgo no incluido entre los objetivos del estudio es que la utilización de filtros fue muy baja.

Resultados intrahospitalarios

En nuestra serie no encontramos diferencias en mortalidad ni nueva revascularización, con una tasa de ambos eventos intrahospitalarios casi inexistente. Estos resultados coinciden con todas las series publicadas que comparan ambos grupos de stents5-7,19.

Se encontró tendencia hacia mayor porcentaje de infarto de miocardio relacionado con el procedimiento en el grupo de SC. Sin embargo, aunque en nuestra serie no se alcanzó significación (p = 0,13), es muy posible que haya sido por el reducido tamaño de la muestra. La gran mayoría de estos eventos fueron infartos menores sin nueva onda Q. Aunque se ha descrito el efecto protector del implante directo frente a la predilatación en la tasa de infarto de miocardio en ESF18 y en nuestra serie hubo más frecuencia de implante directo en el grupo SC, probablemente debido a la menor longitud de los stentsde este grupo, se pueden encontrar varias razones para esta diferencia: a) se partió de una mayor frecuencia de imagen de trombo previo a la intervención en el grupo de SC, que podría explicarse por un menor uso de doble antiagregación en la época en la que se realizó la intervención en dichos pacientes en comparación con la época de los SLF (en concordancia con esta observación está el hecho de un mayor uso de abciximab en el grupo de SC, que podría deberse a la no infrecuente imagen de trombo en este grupo y a que en la época en que se realizaba el implante de SC todavía no se había demostrado la falta de utilidad del abciximab en las ESF20); b) la utilización de stents de mayor diámetro en el grupo de SC a pesar de partir de vasos de similar calibre, un hecho encontrado en estudios previos, porque se intenta incrementar el diámetro luminal final, en comparación con el grupo de SLF, en el cual no se es tan agresivo, pues se confía en el efecto del fármaco; por otra parte, y sobre todo en las etapas iniciales del estudio, existía una limitación en la disponibilidad de los stents de calibres grandes en el grupo SLF que puede haber contribuido a esta diferencia; nuestros resultados en este aspecto coinciden con los del estudio de Chu et al5, en el que se encuentra también menor tasa de infarto y se indica que puede deberse al menor diámetro de los SLF, y c) se incluye en las guías de ICP la recomendación de utilizar dispositivos de protección distal en las ESF17,21, y el porcentaje de uso de estos dispositivos fue mayor en el grupo SLF probablemente debido a razones cronológicas. Con respecto a los dispositivos de protección distal, hay que señalar que el porcentaje de uso fue muy bajo. Dos razones pueden explicar este hecho. Por una parte, su uso en nuestro país es muy inferior al recomendado. Así, en 2006 solamente se utilizaron 235 dispositivos en 1.472 procedimientos en safenas, lo que representa el 16% del total, e incluso con un descenso del 10% respecto a 200515. La segunda razón es que uno de los centros participantes en nuestro estudio, de los que más pacientes incluyeron, no tiene aprobados estos dispositivos.

Supervivencia a largo plazo

No encontramos diferencias entre los dos grupos en mortalidad cardiaca. Aunque el estudio no es aleatorizado y, como consecuencia de ello, se partió de una diferencia significativa con mayor edad en el grupo SLF y más frecuencia de imagen de trombo en el grupo SC, así como tendencia a mayor porcentaje de diabéticos y menor edad de los puentes en este último grupo, cuando analizamos los factores predictores de mortalidad cardiaca solamente la fracción de eyección alcanza significación, sin que el SLF tenga influencia. En nuestro estudio, para evitar cruce de pacientes de un grupo a otro y un posible sesgo asociado, solamente se incluyeron estenosis de novo y no se incluyó a los pacientes a los que se implantaron stents por reestenosis.

En la literatura hay resultados discordantes sobre la supervivencia a largo plazo (tabla 5). La mayoría de los estudios están limitados por un seguimiento corto y solamente existen hasta la fecha dos series con seguimiento mayor de 1 año. El estudio RRISC14 es el único aleatorizado hasta la fecha, con 35 pacientes en el grupo SLF y 37 en SC, y excluyó a los pacientes con infarto de miocardio en los 7 días previos, fracción de eyección < 25%, creatinina > 3 mg/dl y estenosis en la anastomosis distal. Tras un seguimiento cercano a los 3 años, se encontró un incremento significativo de la mortalidad en el grupo SLF, con 11 muertes en este grupo frente a ninguna en el de SC. Es el único hasta la fecha en el que se ha encontrado incremento de mortalidad en el seguimiento con los SLF. Este estudio es el más adecuado en cuanto a diseño por ser aleatorizado. Sin embargo, el escaso número de pacientes, inapropiado para evaluar eventos clínicos y el hecho de que 4 de las 11 muertes no habían sido de origen cardiaco hacen que los resultados, aunque muy importantes, deban ser interpretados con precaución22. Por otra parte, 3 de las 7 muertes cardiacas habían sido súbitas, y en ese estudio, aunque al cabo del seguimiento la mitad de los pacientes estaban tomando doble antiagregación, la recomendación obligada era solamente de 2 meses, por lo que algunos de estos eventos pueden tener relación con trombosis del stent, pues los pacientes no estaban tomando la terapia antiplaquetaria adecuada. El segundo estudio con seguimiento cercano a 3 años es el de Bansal et al4, en el que no se encuentran diferencias entre ambos grupos. Los estudios con menor seguimiento también muestran resultados dispares, pues mientras que algunos no encuentran diferencias5-8, en el de Lee et al10 sí se encuentra beneficio con el uso de los SLF. Sin embargo, dicho beneficio (1 muerte en el grupo de SC y 4 en el de SLF; p = 0,03) se encuentra tras un seguimiento medio solamente de 9 meses y el propio autor cuestiona si dicho beneficio se mantendrá en un seguimiento más largo. Finalmente, las series de SLF sin grupo control, todas ellas con seguimiento inferior a 12 meses, presentan resultados satisfactorios, con pocos fallecimientos9,11-13.

TABLA 5. Estudios de stent farmacoactivos en safenas

Nueva revascularización

Tampoco encontramos diferencias en la tasa de nueva revascularización del vaso tratado entre los grupos. Como comentamos en el apartado anterior, sólo se incluyeron estenosis de novo para evitar cruce de pacientes de un grupo a otro y el sesgo asociado a dicho cruce. Existen también resultados dispares en las series publicadas (tabla 5), pues en algunas de ellas se ha encontrado beneficio7,8,10,19 y en otras, resultados similares4-6. Aunque el comportamiento de las estenosis en safenas es diferente que en los vasos nativos por progresión de la enfermedad de forma más difusa y un patrón de desarrollo de la enfermedad coronaria más tardío y agresivo2,23, se puede decir con seguridad que, al igual que ocurre en vasos nativos, los SLF tienen menor pérdida tardía que los SC, pues todos los estudios en safenas con seguimiento angiográfico por protocolo han demostrado disminución significativa de la pérdida tardía y de la tasa de reestenosis. En el RISCC, único estudio aleatorizado, se encontró una disminución muy significativa de la pérdida tardía (0,71 ± 0,61 frente a 0,4 ± 0,51 mm; p = 0,015) en el grupo SLF en el seguimiento a 6 meses, aunque finalmente ese beneficio acaba desapareciendo al cabo de los 3 años14. En el estudio de Ge et al7, con seguimiento angiográfico cercano al 70% en ambos grupos, la tasa de revascularización del vaso tratado era significativamente mayor en SC (el 4,9 frente al 23,1%; p = 0,003). Por último, en el estudio de Hoffmann et al8, con angiografía de seguimiento realizada al 80% de los pacientes, la tasa de revascularización de la estenosis tratada fue del 6 frente al 22% (p = 0,024). Sin embargo, lo que no está tan claro es que la tasa de revascularización por criterios clínicos disminuya con los SLF. Es bien sabido de estudios previos que la reestenosis angiográfica es aproximadamente 2 veces la clínica24 y que la realización de angiografía de seguimiento incrementa de forma muy notable la tasa de nueva revascularización. El único estudio en el que se demostró un beneficio de los SLF sin seguimiento angiográfico por protocolo fue el de Lee et al10, en el que la tasa de revascularización del vaso tratado fue del 10 frente al 37% (p = 0,035). En dicho estudio, la angiografía de seguimiento se realizó en el 30,2% de los SLF y en el 66,7% de los SC, y aunque fue realizada por criterios en teoría clínicos, su porcentaje de seguimiento angiográfico es muy superior al de otros estudios también con seguimiento angiográfico por criterios clínicos. En esos estudios con angiografía por criterios clínicos no se demostró superioridad de los SLF4-6. En ninguno de los centros participantes en nuestra serie se realiza angiografía de seguimiento, por lo que nuestros resultados están en la línea de los estudios existentes.

Predictores de mortalidad cardiaca

En estudios previos comparativos de SLF con SC en estenosis en puentes de safenas, se encontraron diferentes predictores de mortalidad como la diabetes mellitus, SC, edad del puente, longitud del stenty presencia de trombo7,12. La fracción de eyección se ha mostrado como predictor independiente de mortalidad en muchos estudios previos en puentes de safena18,25-27. En nuestra serie solamente la fracción de eyección alcanzó significación como predictor independiente de mortalidad cardiovascular, mientras que la insuficiencia renal mostró tendencia. Es posible que con un mayor número de pacientes también se hubiera mostrado como predictor independiente.

limitaciones

El estudio compara dos cohortes de pacientes, una compuesta por las intervenciones realizadas entre 1999 y 2002 en dos centros y otra con los procedimientos con SLF en cinco centros entre 2003 y 2007. Como consecuencia del diseño del estudio, no se puede descartar que haya diferencias secundarias a la variedad de los centros o que el grupo control provenga de diferentes épocas no haya introducido un sesgo.

Por otra parte, hay diferencias en las características basales de los pacientes por la falta de aleatorización, con mayor edad y menor frecuencia de imagen de trombo en el grupo de SLF, además de una tendencia a más porcentaje de diabéticos y sexo femenino y menor edad de los puentes en el grupo de SC. Además, en ambos grupos se utilizaron varios modelos diferentes de stents, y se presume que el comportamiento de todos dentro de cada grupo es similar. No se puede descartar un sesgo derivado de tratar todos los stents dentro de cada grupo con un efecto de clase.

El seguimiento de los pacientes se hizo según la práctica habitual de los centros, en los que no se incluía realización de pruebas de detección de isquemia ni angiografía de seguimiento sistemáticas. No se puede descartar un resultado diferente de las tasas de revascularización de ambos grupos de haberse realizado dichos estudios.

Conclusiones

El uso de SLF en estenosis de puentes de safena no se asocia a diferencias de mortalidad cardiaca en comparación con los SC. En nuestra serie, tampoco se asoció a una diferencia en la tasa de nueva revascularización del vaso tratado. La fracción de eyección fue el único predictor independiente de mortalidad cardiaca y no se encontraron predictores de nueva revascularización. Por último, un hallazgo encontrado y no incluido entre los objetivos del estudio fue que la tasa de utilización de filtros fue muy baja.

ABREVIATURAS

ESF: estenosis de safenas.

ICP: intervención coronaria percutánea.

SC: stent convencional.

SLF: stent liberador de fármaco.

Full English text available from: www.revespcardiol.org

Correspondencia: Dr. I. Lozano.

2132 Carretera Piles-Infanzón. 33203 Gijón. Asturias. España.

Correo electrónico: imlml9@hotmail.com

Recibido el 21 de febrero de 2008.

Aceptado para su publicación el 29 de agosto de 2008.