INTRODUCCIÓN

La aterosclerosis es una enfermedad sistémica que implica la totalidad del árbol vascular arterial. Se ha demostrado que los pacientes con lesiones sintomáticas en un territorio vascular tienen lesiones ateroscleróticas adicionales, muchas veces asintomáticas, en otras regiones vasculares1. Igualmente, se sabe que los pacientes con aterosclerosis en múltiples regiones vasculares tienen peor pronóstico que los pacientes con aterosclerosis en un solo territorio vascular. Así, en pacientes con enfermedad coronaria (EC) conocida, la presencia adicional de enfermedad arterial/vascular periférica (EVP) empeora considerablemente el pronóstico2,3. Por otra parte, algunos estudios ponen de manifiesto la diferente implicación de los factores de riesgo cardiovascular (FRC) en el desarrollo de aterosclerosis en diferentes regiones vasculares4. La búsqueda de lesiones ateroscleróticas no diagnosticadas en territorios vasculares periféricos no es una práctica sistemática en pacientes ingresados por un evento coronario. Además, no sólo determinados FRC tradicionales, sino también algunos de los más novedosos, podrían desempeñar un papel en el desarrollo de lesiones periféricas asociadas a lesiones coronarias.

Así pues, nuestros objetivos fueron:

1. Detectar aterosclerosis coexistente en varias regiones vasculares en pacientes ingresados por síndrome coronario agudo (SCA), siguiendo una estrategia de trabajo sistemática basada en técnicas diagnósticas no invasivas.

2. Evaluar la prevalencia de los FRC tradicionales, así como de los llamados emergentes en estos pacientes en presencia o ausencia de EVP.

PACIENTES Y MÉTODO

Pacientes

Se incluyó en el estudio, de forma prospectiva, a 141 pacientes (de entre 35 y 70 años de edad) que ingresaron consecutivamente con el diagnóstico de SCA. Estos pacientes fueron diagnosticados y tratados siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Españolade Cardiología y la Sociedad Europea de Cardiología5,6.

Estos pacientes forman el grupo de pacientes cardiológicos incluidos en una cohorte más amplia, que constituye el estudio AIRVAG. El estudio AIRVAG (Atención Integral al Riesgo Vascular Global) es un estudio prospectivo iniciado en nuestro hospital en el año 2000 y en el que se lleva a cabo el seguimiento de una cohorte de pacientes que ingresaron con un evento isquémico en diferentes territorios vasculares. Nuestro artículo se centra en el grupo de pacientes que ingresaron con un evento coronario agudo.

Los criterios de exclusión fueron la insuficiencia renal crónica avanzada con creatinina sérica > 4 mg/dl o en diálisis y la coexistencia de enfermedades no vasculares que se sabe acortan la supervivencia a corto-medio plazo (neoplasias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] severa).

Método

Diseño del estudio

Tras la inclusión prospectiva de pacientes llevada a cabo durante el ingreso, éstos eran citados 1 mes después del evento coronario para realizar las exploraciones y las determinaciones analíticas mencionadas a continuación.

Posteriormente, para el análisis de los datos y de acuerdo con los objetivos de nuestro estudio, se dividió a los pacientes en 2 grupos teniendo en cuenta la presencia o ausencia de EVP según el índice tobillo-brazo (ITB).

Procedimientos realizados

Todos los estudios y las determinaciones analíticas se realizaron un mes después del ingreso por el evento coronario.

Métodos de valoración de aterosclerosis en territorios vasculares diferentes del coronario. Se analizaron las variables clínicas y los métodos diagnósticos que se describen a continuación:

1. Variables clínicas: presencia de claudicación intermitente, antecedentes de cirugía previa de carótida y cirugía vascular periférica.

2. Métodos diagnósticos:

­- Examen del flujo sanguíneo de las arterias de los brazos y las piernas mediante ultrasonografía Doppler. Se determinó así la presión arterial sistólica para cada extremidad y se calculó el índice ITB mediante el cociente entre la presión arterial del tobillo y la del brazo. Se diagnosticó EVP cuando este índice era ≤ 0,9, siguiendo el criterio de autores expertos en este campo7.

­- Búsqueda de aterosclerosis carotídea mediante la realización de una eco-Doppler de troncos supraaórticos con eco-Doppler ATL-HDI 3500 con cabezas multifrecuencia de 5-2 y 7-4 MHz. Se valoró la presencia de placas carotídeas (áreas definidas de engrosamiento), grosor mediointimal (media del grosor de la pared de tres medidas a 2, 4 y 6 cm proximal a la bifurcación carotídea común), y estenosis carotídea según los criterios de la University of South Florida8.

­- Medida del diámetro máximo de la aorta infrarrenal mediante ecografía de aorta abdominal. La presencia de aneurisma se diagnosticó cuando el diámetro era > 3 cm.

Valoración de los factores de riesgo cardiovascular. Entre los FRC tradicionales se valoraron los siguientes:

1. Dislipemia. Se realizó un perfil lipídico tras ayuno de 12 h y se determinaron el colesterol total y sus fracciones, y los triglicéridos. Se consideró que había dislipemia cuando el paciente estaba en tratamiento con un fármaco hipolipemiante o presentaba cualquiera de los siguientes criterios: colesterol total ≥ 240 mg/dl, triglicéridos ≥ 150 mg/dl, o colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) < 40 mg/dl.

2. Tabaquismo. Se consideró en cada paciente si era no fumador, fumador activo o ex fumador (si llevaba 6 meses sin fumar). Además, en los fumadores se evaluó la exposición al tabaco por el índice paquetes-año y los años de tabaquismo.

3. Diabetes. Se definió por el uso de un fármaco hipoglucemiante o por dos determinaciones de glucosa en ayunas ≥ 125 mg/dl.

4. Hipertensión. Se definió por el uso de tratamiento antihipertensivo o por una presión arterial en reposo ≥ 140/90 mmHg (sistólica [PAS] o diastólica [PAD]). En el análisis de los datos se consideraron la presión arterial casual y la presión de pulso, definida como la diferencia entre la PAS y la PAD.

Determinaciones analíticas en relación con los factores de riesgo cardiovascular.

1. FRC tradicionales. Perfil lipídico completo: colesterol total, cHDL y cLDL, triglicéridos y glucemia. En los pacientes diabéticos se determinó la hemoglobina glucosilada.

2. FRC emergentes. Fibrinógeno, lipoproteína (a), apolipoproteínas A1 y B, proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, homocisteína, amiloide sérico tipo A y microalbuminuria (técnicas previamente validadas9).

Otros factores de riesgo cardiovascular. En cuanto a los marcadores genéticos, se determinaron los siguientes genotipos: apo E (E2E3, E2E4, E3E3, E3E4, E4E4), enzima de conversión de la angiotensina (IECA: DD, II, ID), glucoproteína IIB-III (PIA: A1A1, A2A2, A1A2) e inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1: 4G4G, 5G5G, 4G5G)10.

Análisis estadístico

Hemos utilizado el test de la χ² y el test de la t de Student para comparar las características clínicas y analíticas entre los 2 grupos cuando los valores seguían una distribución normal. Para distribuciones no normales realizábamos previamente la trasformación logarítmica de los valores.

El análisis de regresión logística multivariable se usó para determinar la asociación entre las distintas variables y la EVP. Las variables asociadas (p < 0,1) con la presencia de EVP se incluyeron en un análisis de regresión logística por pasos hacia delante, con el fin de determinar las variables asociadas de modo independiente con la EVP.

RESULTADOS

Detección de enfermedad arterial periférica no conocida

En 37 pacientes se obtuvo un ITB ≤ 0,9 y, por definición, se consideró a estos pacientes portadores de EVP (grupo SCA-EVP). El resto de los pacientes (n = 104) constituían el grupo en que no había evidencia de EVP (grupo SCA).

Por tanto, la prevalencia de EVP en nuestra población de pacientes ingresados por SCA es del 26%, con un intervalo de confianza (IC) del 95% calculado de acuerdo con el tamaño de la muestra de 18,7-33,2%.

Un total de 20 pacientes del grupo SCA-EVP referían historia de claudicación intermitente y en 2 se había realizado un bypass vascular periférico.

Detección de aterosclerosis en otros territorios vasculares

1. Índice intima-media carotídeo. En el grupo SCA-EVP, el indice íntima-media era significativamente superior (0,119 ± 0,04 frente a 0,0905 ± 0,02; p = 0,007).

2. Presencia de placas carotídeas. El 64,9% de los pacientes con EVP asociada presentaba placas carotídeas. Este porcentaje era significativamente superior (p < 0,001) al de los pacientes del grupo SCA (24%).

3. Detección de aneurismas de aorta abdominal. En la serie total se detectaron aneurismas aórticos en 8 pacientes. Seis de ellos pertenecían al grupo SCA-EVP (p = 0,0011).

Estudio de la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular según la presencia de enfermedad vascular periférica

1. Edad y sexo. La edad de los pacientes del grupo SCA-EVP era significativamente mayor que la del grupo SCA (62 ± 6 frente a 58 ± 9 años, p = 0,022). No había diferencias en cuanto a la presencia de varones (el 83,8% en el grupo SCA-EVP frente al 84,6% en el grupo SCA).

2. FRC tradicionales:

-­ Hiperlipemia. No había diferencia entre los 2 grupos en la prevalencia de dislipemia (el 75,7% en SCA-EVP y el 86,5% en SCA).

Tampoco se encontraron diferencias en los valores de colesterol y triglicéridos (tabla 1).

­- Tabaquismo. No había diferencia entre los dos grupos en cuanto a los antecedentes personales de tabaquismo, con 31 pacientes del grupo SCA-EVP (83,8%) fumadores o ex fumadores y 80 del grupo SCA (76,9%).

Sin embargo, cabe destacar que, entre los que tenían historia de tabaquismo, los pacientes del grupo SCA-EVP habían sido fumadores durante más años que los pacientes del grupo SCA y que estas diferencias son significativas. Además, los primeros habían fumado mayor cantidad de tabaco que los segundos, con diferencias casi significativas (tabla 2).

­- Diabetes. Encontramos una significativa mayor prevalencia de diabetes en el grupo SCA-EVP (el 35,1 frente al 19,2%). Además, hemos determinado la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de los diabéticos de ambos grupos y hemos observado que era significativamente superior en el grupo SCA-EVP (tabla 2). Igualmente, el porcentaje de pacientes diabéticos con HbA1c > 7% era superior en este mismo grupo (tabla 2).

­- Presión arterial. Destacamos una significativa mayor prevalencia de hipertensión arterial en el grupo de pacientes con SCA-EVP que en el grupo con SCA (el 81 frente al 53%). Además, la PAS en la toma casual fue significativamente mayor en el primer grupo, al igual que la presión de pulso, pero no así la PAD (tabla 2).

Factores de riesgo cardiovascular emergentes

1. En relación con los lípidos. No encontramos diferencias entre los dos grupos en las concentraciones de lipoproteína (a), apo A1 y apo B (tabla 3).

2. Marcadores inflamatorios y homocisteína. Objetivamos valores significativamente superiores de PCR y amiloide en el grupo SCA-EVP (tabla 4).

Además, los valores de fibrinógeno eran más altos en este grupo, aunque de forma casi significativa, al igual que los de homocisteína.

3. Estudio genético. Se determinaron los genotipos mencionados. Se analizaron a continuación los alelos y los genotipos que se asocian con enfermedad cardiovascular y que, según la bibliografía, son el alelo E4, PIA2 y el genotipo DD. También se estudió el alelo 4G, que parece ser protector.

No encontramos diferencias significativas en cuanto a la presencia de alguno de estos genotipos en pacientes con o sin EVP (tabla 5).

Análisis multivariable

El análisis de regresión logística mostró que la diabetes mal controlada (definida como HbA1C < 7%), el tiempo de exposición al tabaco (evaluado por décadas) y el incremento de la presión de pulso (por cada 10 mmHg de aumento) fueron predictores independientes de la presencia de EVP (tabla 6).

DISCUSIÓN

Uno de los resultados más relevantes de nuestro estudio es, sin duda, el hallazgo de una prevalencia mayor de estos nuevos o emergentes FRC en pacientes con cardiopatía isquémica y EVP asintomática o no diagnosticada, en comparación con los pacientes con cardiopatía isquémica aislada.

En los últimos años han surgido numerosos estudios que analizan estos novedosos FRC en poblaciones de pacientes con EC11,12. Al igual que algunos FRC tradicionales son más prevalentes en pacientes con EVP asociada a EC, cabe esperar que algunos de estos nuevos factores sean también más prevalentes. Son muy pocos los estudios publicados que se han centrado en pacientes coronarios y han realizado una búsqueda activa de aquellos con EVP no diagnosticada o subclínica asociada para posteriormente analizar si hay diferencias en los mencionados FRC.

En nuestra serie de pacientes hemos encontrado una prevalencia de EVP determinada por el ITB del 26%. De estos 37 pacientes, 15 permanecían asintomáticos, por lo que hay un alto porcentaje de casos que escapa a la valoración clínica sin más.

La prevalencia de EVP en pacientes con EC oscila en un amplio rango (15-35%), dependiendo de la manera de detección de la enfermedad periférica y de la población estudiada. Así, no es lo mismo detectar la enfermedad que se manifiesta clínicamente que detectar la que está aún subclínica o asintomática. Nikolsky et al13 encontraron una prevalencia del 18,9% de EVP sintomática. Narins et al14, en un estudio realizado en 1.045 pacientes ingresados por infarto agudo de miocardio, encontraron que un 7,5% refería claudicación intermitente.

En cuanto a la población estudiada, la edad y la severidad de la EC son determinantes de esta prevalencia15-17. Ness et al15 han encontrado que un 26% de pacientes con EC de una edad media en torno a 80 años presenta EVP.

Dependiendo de la severidad de la EC, Atmer et al16 han encontrado una prevalencia del 14% en pacientes con ninguna o mínima lesión ateromatosa y del 32% en pacientes con enfermedad severa.

Un estudio similar al nuestro en cuanto a la detección de EVP mediante el ITB es el estudio PIPS (Detection of Peripheral Arterial Disease in Patients Presenting for Coronary Angiography and/or Intervention Patients Study), diseñado por Moussa et al, cuyos resultados preliminares en 88 pacientes se expusieron en el Congreso del 2003 del American College of Cardiology18. La prevalencia de EVP encontrada es del 26%, la cual coincide con la nuestra.

La identificación de pacientes con EVP añadida a su EC nos parece un hecho interesante. En pacientes cuyo diagnóstico principal es la EVP (con o sin síntomas), la supervivencia a largo plazo es peor que en controles19,20. Cuando la EVP se asocia con enfermedad coronaria, empeora considerablemente el prónostico14,21,22.

Es interesante comprobar que en los pacientes con EVP hay una mayor prevalencia de placas carotídeas (el 65 frente al 24%), lo que revela la afección más generalizada de la enfermedad aterosclerótica en estos pacientes y explicaría su peor pronóstico. La afección carotídea en pacientes con EC es frecuente, aunque varía según los autores23,24. Un estudio reciente publicado por nuestro grupo muestra la alta incidencia de lesiones asintomáticas en otros territorios vasculares diferentes del territorio en que se manifiesta la afección clínica25.

Cuando analizamos la presencia de FRC tradicionales, encontramos una mayor prevalencia de hipertensión y diabetes en los pacientes con EVP asociada. Es difícil comparar nuestros resultados con los de otros autores, pues no hay muchos trabajos con el mismo diseño, aunque la diabetes parece desempeñar un importante papel14,18,26. Por tanto, nuestros hallazgos en cuanto a los FRC tradicionales y su implicación como predictores independientes en la aparición de EVP son concordantes con los de otros trabajos ya realizados.

No encontramos diferencias en cuanto al perfil lipídico entre los dos grupos, al igual que Narins et al14.

Respecto a los marcadores inflamatorios, encontramos un aumento significativo de PCR, amiloide y fibrinógeno en los pacientes en los que coexisten la EC y la periférica. Hemos revisado ampliamente la bibliografía y hemos encontrado pocos estudios con un diseño similar que investiguen estos o parecidos marcadores. Uno de ellos ha sido publicado recientemente por Brevetti et al27 y en él se compara a 134 pacientes con EC aislada con 40 con EVP asociada. En estos últimos, los marcadores inflamatorios estaban significativamente más elevados. Además, un porcentaje mayor de los pacientes con EVP asociada presentaba enfermedad multivaso. Narins et al14 han encontrado resultados similares.

Este hallazgo respecto a los marcadores inflamatorios nos parece de gran relevancia. Nuestro estudio, al igual que otros, no es capaz de aclarar si este estado inflamatorio y protrombótico en pacientes con EC predispone al desarrollo de EVP o si simplemente refleja una afección aterosclerótica más difusa. Queda en el aire una duda razonable sobre si la elevación de los marcadores inflamatorios ocurre primero en determinados pacientes predispuestos a una enfermedad aterosclerótica más severa que con el paso del tiempo afecte a diversos territorios vasculares, o si es primero una afección vascular periférica que da lugar a la elevación de dichos marcadores.

En los últimos años, numerosos estudios han examinado los marcadores inflamatorios como predictores de eventos cardíacos recurrentes y de muerte tras un episodio coronario28-30. Incluso se han investigado en prevención primaria. La asociación más fuerte con el pronóstico se ha observado con el fibrinógeno y la PCR. La mayoría de estos estudios se ha realizado a largo plazo, pero en algunos se ha estudiado la supervivencia intrahospitalaria31,32. Datos recientes también han sugerido que la PCR puede ser un marcador de riesgo de reestenosis después de la revascularización percutánea33,34, pero no todos los estudios están de acuerdo con estos resultados35. Los valores elevados de PCR también predicen el pronóstico y los eventos recurrentes en pacientes con accidente cerebrovascular y EVP36-39. Recientemente, los grupos de trabajo del American College of Cardiology/American Heart Association han realizado una revisión del tema y han incluido una clasificación de las recomendaciones40.

En cuanto a los valores de homocisteína, hemos encontrado que eran más elevados de forma casi significativa en los pacientes con EVP. Numerosos estudios han encontrado una relación entre la hiperhomocisteinemia y la enfermedad cardiovascular41,42. Darius et al43 objetivaron que la hiperhomocisteinemia sólo está ligeramente más relacionada con la EVP, pero no con la enfermedad coronaria y cerebrovascular.

En cuanto al estudio genotípico, no hemos encontrado una mayor prevalencia de ninguno de los genotipos en los pacientes con EVP asociada. Algunos estudios han demostrado una prevalencia mayor de determinados genotipos en pacientes con EVP como diagnóstico principal y de otros en pacientes con EC44,45. No hemos encontrado ningún estudio al respecto con un diseño similar al nuestro.

Beilby et al han encontrado que el polimorfismo (I/D) del gen de la ECA y el PIA1/A2 no están asociados con la EVP46.

Limitaciones del estudio

Una limitación de nuestro estudio es el reducido tamaño de la población estudiada. Si bien es cierto que los resultados son muy acordes con los referidos en los pocos trabajos publicados con un diseño similar, hay que ser cautos a la hora de interpretar algunos de los hallazgos obtenidos. En particular, algunas tendencias detectadas en nuestro estudio podrían haber alcanzado la significación si se mantuvieran en una muestra más numerosa. Así, el pequeño tamaño reduce la capacidad de observar asociaciones entre los FRC estudiados y la EVP. De hecho, se observa que hay diferencias importantes en la concentración de triglicéridos entre ambos grupos (tabla 1) que, sin embargo, no alcanzan la significación estadística. Situaciones similares se observan para la lipoproteína (a) (tabla 3) y la distribución de genotipos (tabla 5). En estos casos no se puede saber si la asociación no existe o si el estudio carece de poder estadístico para ponerla de manifiesto.

CONCLUSIONES

La EVP es relativamente común en pacientes con SCA y pasa desapercibida en la valoración clínica en un alto porcentaje de casos. Diversos FRC tradicionales y emergentes son más prevalentes en pacientes con SCA y EVP y algunos de ellos son predictores independientes de ésta.

Implicaciones clínicas

Aunque no se pueden concluir directamente de nuestro estudio, creemos que sí se pueden derivar una serie de consecuencias útiles en la práctica clínica.

La búsqueda de EVP no conocida en pacientes con enfermedad coronaria mediante métodos no invasivos, relativamente fáciles, nos parece de gran utilidad porque identifica a un subgrupo de pacientes no reconocidos en la exploración clínica convencional, con un peor pronóstico, que requerirían una modificación más agresiva de sus FRC.

Este estudiado ha sido financiado por la compañía farmacéutica SANOFI-AVENTIS y por el Fondo de Investigación Sanitaria Instituto de Salud Carlos III (FIS 00/0412-03/1570).

Correspondencia: Dra. A. Huelmos.

Fundación Hospital Alcorcón.

Avda. Budapest, 1. 28922 Alcorcón. Madrid. España.

Correo electrónico: aihuelmos@fhalcorcon.es