Estudio aleatorizado, abierto y prospectivo, en el que las lesiones en bifurcación se asignaron a dos ramas de manejo intervencionista con SLE: stent en rama principal (estrategia simple) y stent en ramas principal y lateral con técnica T-stenting (estrategia compleja). El estudio se registró en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT00916695; originalmente el estudio se planteó como multicéntrico, pero la escasa inclusión de pacientes recomendó concentrarlo en un único centro, con el fin de evitar la dispersión de la experiencia y homogeneizar la muestra de estudio. El estudio recibió la aprobación del comité de ética de nuestro centro y del resto de los centros que plantearon su participación. El periodo de inclusión comprendió de julio de 2009 a marzo de 2011. Todos los pacientes firmaron su consentimiento informado.

El diagrama de flujo del estudio se encuentra en la figura. Se propuso la inclusión consecutiva de los pacientes con lesiones en bifurcación que por estimación visual se consideró verdadera (afección del vaso principal y rama lateral), con diámetros de 2,5-4 mm del vaso principal y > 2 mm el de la rama lateral. Los criterios de exclusión fueron la enfermedad de tronco común, lesiones con trombo, síndrome coronario agudo en las últimas 48 h, disfunción ventricular grave (fracción de eyección < 30%) e insuficiencia renal grave (creatinina > 3 mg/dl).

Se realizó una aleatorización por bloques de cuatro aleatorios con listado de sustitución centralizada y generada por ordenador, con un listado de códigos específico para nuestro centro; su enmascaramiento se realizó mediante custodia del listado de aleatorización por parte del investigador principal, quien comunicaba al operador la rama adjudicada.

El estudio se llevó a cabo con el implante del stent Xience Prime (Abbott Vascular; Estados Unidos), SFA de segunda generación compuesto por una plataforma de cromo-cobalto MULTI-LINK 8, en la que un copolímero biocompatible fluorado porta el fármaco everolimus.

Los pacientes estaban pretratados con ácido acetilsalicílico; quienes no estaban tomando clopidogrel antes del procedimiento recibieron una dosis de carga de 600 mg inmediatamente tras él.

Cuatro cardiólogos intervencionistas expertos pertenecientes a la Unidad Endovascular del Hospital Virgen Macarena realizaron todos los procedimientos, siguiendo las mismas directrices técnicas.

La estrategia simple se realizó como T-stenting provisional, mediante las siguientes recomendaciones: predilatación secuencial de los vasos principal y lateral, y posterior implante de SLE en el vaso principal. En caso de resultado subóptimo en la rama lateral (flujo Thrombolysis in Myocardial Infarction < 3, lesión en ostium > 75%), quedó a discreción del operador la repetición de la dilatación con balón o el implante en T de un nuevo SLE.

Con respecto a la estrategia compleja, se siguió únicamente la técnica T-stenting: tras inicial predilatación en ambos vasos, se implantó SLE en el vaso principal; posteriormente se recruzó hacia la rama lateral y se implantó en ella un SLE, intentando posicionarlo con mínima protrusión al vaso principal.

Para ambas estrategias, la posdilatación mediante inflado simultáneo de balones en los vasos principal y lateral (kissing balloon) se dejó a criterio del operador.

Se consideró que el procedimiento había finalizado con éxito cuando se completó sin incidencias y con éxito angiográfico (estenosis residual en vaso principal y rama lateral < 50%).

En caso de que hubiera otras lesiones en vasos principales, se permitió la intervención en el mismo procedimiento con la recomendación de practicarla tras el abordaje de la lesión en bifurcación del estudio y utilizar el stent Xience Prime.

Se recomendó doble antiagregación durante 1 año tras el procedimiento.

Se programó seguimiento clínico (válido por vía telefónica) y angiográfico a los 9meses.

En el seguimiento clínico se registró la aparición de muerte cardiaca, infarto de miocardio (definido como ingreso hospitalario con diagnóstico de síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST), nueva revascularización en el vaso tratado y trombosis del stent (definida o probable9).

En la revascularización del vaso tratado, se consideró tanto las inducidas por isquemia como las indicadas por el operador durante la revisión angiográfica.

Las lesiones en bifurcación se clasificaron según la definición de Medina et al10, y su análisis angiográfico se realizó en tres momentos: basal, inmediatamente tras la intervención y a los 9 meses. Antes de la angiografía seleccionada, se administraron 0,2mg de nitroglicerina vía intracoronaria.

Evaluó cuantitativamente los estudios angiográficos un único operador, que fue entrenado específicamente por personal de Medis para realizar esta función, mediante un software específico para lesiones en bifurcación (QAngio XA 7.2, Medis Medical Imaging Systems; Países Bajos). El análisis cuantitativo realizado con este sistema se obtiene en tres segmentos: proximal y distal del vaso principal y rama lateral. La cuantificación tras la revascularización se realizó en el segmento comprendido en los márgenes (±5mm) de la zona tratada por el stent para el vaso principal; con respecto a la rama lateral, se cuantificaron los márgenes del stent o, en ausencia de este, aproximadamente 10 mm desde su ostium. Se seleccionaron las mismas proyecciones en los tres momentos de la cuantificación.

El objetivo primario es la comparación entre la estrategia simple y la compleja de la tasa binaria de reestenosis angiográfica (obstrucción > 50%) en la lesión en bifurcación tratada (vaso principal y/o lateral) a los 9 meses de la revascularización.

Se plantearon dos objetivos secundarios: uno clínico, consistente en la tasa de eventos adversos cardiacos a los 9 meses del seguimiento (muerte cardiaca, infarto de miocardio, revascularización del vaso tratado), y otro angiográfico, el porcentaje de reestenosis angiográfica (> 50%) en la rama lateral.

Los análisis se realizaron tanto por intención de tratar como por protocolo (tratamiento realmente realizado).

El estudio se ha diseñado para evaluar la diferencia de tasas entre dos técnicas para la revascularización de lesiones en bifurcación, y para ello se ha predeterminado el tamaño de la muestra, considerándose una previsión de diferencia en la tasa binaria de reestenosis angiográfica en las lesiones en bifurcación del 11%11, con un nivel de significación del 5%, una potencia estadística del 80%, y empleando un contraste bilateral con el test exacto de Fisher, el tamaño muestral calculado para mostrar esa diferencia sería de 131 pacientes-lesiones en cada grupo. Finalmente, la muestra del estudio es de 70 lesiones de 69 pacientes, lo que nos lleva a bajar la potencia del estudio a un 45%.

En la estadística descriptiva se muestra la frecuencia absoluta y la relativa como n (%). En las variables cuantitativas se realizó en primer lugar el test de bondad de ajuste a la distribución normal de Kolmogorov-Smirnov.

Las diferencias entre la estrategia simple y la compleja se realizaron mediante prueba de la χ2 de Pearson para las variables cualitativas, y para las cuantitativas, previa comprobación de normalidad en los grupos de comparación, se realizó la prueba de la t de Student de muestras independientes. En todos los análisis se consideró un nivel de seguridad de significación estadística de al menos el 95% (p < 0,05).

Todos los análisis se han realizado con el software estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versión 19.0 (SPSS Inc.; Chicago, Illinois, Estados Unidos).

Finalmente se incluyeron 70 lesiones (69 pacientes); se aleatorizaron 34 lesiones al grupo de estrategia simple y 36 al grupo complejo. En el grupo de estrategia compleja se produjeron 9 casos de crossover a simple, mientras que se trató 3 lesiones asignadas a estrategia simple de forma compleja (tasa total de crossover, 17,1%) (tabla 1).

Transcurridos 9 meses, el seguimiento clínico se logró en 65 pacientes: 31 (93,9%) con estrategia simple y 34 (94,4%) con estrategia compleja; se completó el seguimiento angiográfico de 58 lesiones: 28 (82,3%) del grupo de estrategia simple y 30 (83,3%) del grupo de estrategia compleja) (fig.).

Figura.

Diagrama de flujo del estudio.

(0,21MB).

La tabla 2 describe las características clínicas basales de ambos grupos. Aunque sin diferencias estadísticamente significativas, la población asignada a estrategia simple mostró tendencia a mayores tasas de diabetes mellitus (el 45 frente al 33%) y enfermedad multivaso (el 70 frente al 50%). En general se trataba de una población mayoritariamente compuesta de varones con alta tasa de factores de riesgo cardiovascular, de los que una cuarta parte tenía antecedentes de revascularización coronaria.

Entre las características clínicas de los pacientes con seguimiento clínico/angiográfico, frente a aquellos sin seguimiento, únicamente se encontraron diferencias en hipertensión arterial (el 75 frente al 42%; p = 0,036) y enfermedad multivaso (el 56 frente al 75%), de las que únicamente la primera resultó significativa; en las demás variables estudiadas (sexo, edad, tabaquismo, dislipemia, diabetes mellitus, antecedentes de intervención coronaria percutánea y de cirugía), las diferencias fueron poco relevantes y estadísticamente no significativas.

Las características del procedimiento se muestran en la tabla 3. La mayor parte de las lesiones en bifurcación de ambos grupos afectaban a la arteria descendente anterior-primera diagonal. En cuanto al tipo de bifurcación, la mayor parte eran bifurcaciones verdaderas (85,6%); la clasificación de las lesiones no fue diferente entre grupos de estrategia, tanto en el análisis por intención de tratar como por protocolo.

En cuanto a la finalización del procedimiento con kissing balloon, tanto por intención de tratar como por protocolo, se realizó una mayor tasa de kissing final en la estrategia compleja; aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas por intención de tratar (el 42 frente al 64%), sí lo fueron en el análisis por protocolo (el 33 frente al 80%; p < 0,001).

No hubo diferencias entre grupos en cuanto al tiempo de intervención o la cantidad de contraste empleado, tanto en el análisis por intención de tratar como por protocolo.

Los resultados angiográficos del estudio se han recogido en las tablas 4A y B (análisis por intención de tratar y análisis por protocolo respectivamente).

Las características angiográficas basales no eran diferentes entre las dos estrategias de tratamiento en ninguno de los tres segmentos analizados: principal proximal, principal distal y lateral.

El tipo de estrategia de revascularización marcó diferencias angiográficas tanto en la rama lateral como, en menor medida, en el vaso principal. En cuanto a la rama lateral, la estrategia compleja se asoció con menos estenosis tras la revascularización y, por lo tanto, con una ganancia luminal aguda significativamente mayor. En el seguimiento a 9 meses, aunque en el análisis por intención de tratar el grupo de estrategia compleja continuaba con menor estenosis residual de la rama lateral, esto no sucedió en el análisis por protocolo: en este caso se apreció una pérdida luminal tardía significativamente mayor en la estrategia compleja, lo que conllevó que no hubiera diferencias de estenosis residual entre ambas modalidades de tratamiento.

Respecto al vaso principal, las diferencias se centraron únicamente en el segmento distal: tras la revascularización, el grupo de estrategia compleja tuvo una ganancia luminal aguda menor, aunque no significativamente; transcurridos 9 meses, los segmentos distales sometidos a estrategia compleja mostraron una estenosis residual mayor (significativamente mayor en el análisis por protocolo) que con la estrategia simple. Estos hallazgos angiográficos fueron similares a los encontrados entre las 53 lesiones Medina 1,1,1.

La tabla 5 muestra la influencia en los resultados angiográficos de realizar kissing balloon final. Los pacientes a los que se realizó Kissing balloon presentaron tendencia a mejor resultado en el segmento proximal del vaso principal y peor en el distal, en cuanto a ganancia aguda y pérdida luminal tardía. Estos datos podrían explicar por qué los casos de reestenosis del segmento proximal aparecieron únicamente en las lesiones que no recibieron Kissing balloon (el 6,1 frente al 0%), mientras que sucedió lo contrario en las reestenosis en el segmento distal (el 0 frente al 5,4%). En la rama lateral, la realización de Kissing balloon no tuvo influencia aparente en los resultados angiográficos, a excepción de una tasa de estenosis tras el procedimiento significativamente menor, que después se pierde en el seguimiento.

En nuestro estudio, la tasa total de reestenosis binaria fue del 12,1% y en rama lateral, el 5,2%; aunque el análisis por intención de tratar mostró la tendencia no significativa a menor reestenosis total con la estrategia compleja (el 17,9 frente al 6,7%), debido a los resultados en la rama lateral (el 10,7 frente al 0%; p = 0,10), estos hallazgos desaparecieron en el análisis por protocolo, en el que ambas estrategias mostraron tasas de reestenosis similares, tanto total (el 11,8 frente al 12,5%) como en rama lateral (el 5,9 frente al 4,2%) (tabla 6).

La tasa total de eventos cardiacos adversos fue del 9,2%, sin diferencias entre estrategias, independientemente del análisis practicado (tabla 6). No se produjo ninguna muerte cardiaca (de las 3 muertes acontecidas, una se debió a accidente laboral, otra a traumatismo y la tercera a sepsis). En un único caso se produjo un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, en el grupo de estrategia simple, que conllevó la necesidad de nueva revascularización del vaso diana por intensa reestenosis previa al stent. Durante el seguimiento no se produjo ningún caso de trombosis de stent.

En el conjunto de la población, el abordaje de lesiones en bifurcación mediante SLE mostró una tasa total de reestenosis binaria a los 9 meses del 12,1% y de la rama lateral del 5,2%.

Nuestro estudio es el primero que, con un SFA de segunda generación, compara la estrategia simple y la compleja con T-stenting. El abordaje complejo presentó tendencia a una menor tasa de reestenosis binaria, debido al mejor resultado en rama lateral. Sin embargo, la tasa de crossover del 17,1% nos ha aconsejado revisar aquel hallazgo según un análisis por tratamiento realmente realizado; en este análisis por protocolo, no encontramos diferencias entre estrategias en las tasas de reestenosis binaria total y de la rama lateral.

A pesar de esta falta de diferencia en el objetivo primario, la estrategia de revascularización determinó un comportamiento angiográfico diferencial tanto de la rama lateral como de la principal. En cuanto a la rama lateral, si bien inicialmente la estrategia compleja consigue mayor ganancia luminal, posteriormente en el seguimiento se produce mayor pérdida luminal tardía, con lo que el resultado final entre estrategias es equiparable.

En el vaso principal, y concretamente en el segmento distal, también hubo una repercusión diferente según la estrategia: la estrategia compleja, bien debido al implante de un stent en la rama lateral o a la mayor tasa de Kissing balloon final19, produjo menor ganancia luminal tras el procedimiento y mayor estenosis residual en el seguimiento angiográfico que con la estrategia simple.

La tasa total de eventos cardiacos adversos en nuestro estudio fue del 9,2%, similar a la descrita en otros ensayos dedicados al abordaje de lesiones bifurcadas con SLE17,20, y sin diferencias entre estrategias. Los eventos adversos consistieron principalmente en nuevas revascularizaciones, la mayor parte no ocasionadas por isquemia, sino indicadas por el operador que realizó el seguimiento angiográfico. No se registró ninguna muerte cardiaca y tampoco se produjeron trombosis del stent definida o probable.

La principal limitación del estudio es su tamaño muestral, inferior al predeterminado, debido a la falta de reclutamiento entre centros que inicialmente aceptaron participar: finalmente se optó por el reclutamiento en un único centro, y se finalizó la inclusión de pacientes al transcurrir un tiempo que consideramos adecuado. Con la población final, la potencia del test estadístico, conservando un nivel de significación del 95%, es del 45%. El estudio presenta, pues, una clara limitación para demostrar diferencias estadísticamente significativas en sus resultados.

Además del insuficiente tamaño muestral, se suman otras limitaciones, como son las pérdidas en el seguimiento y la tasa de crossover. En cuanto a la primera, el seguimiento angiográfico fue discreto (84%), debido a diferentes motivos: muerte, aparición de enfermedad grave (cáncer) que no hacia justificable la revisión angiográfica y que algunos pacientes rehusaron por encontrarse asintomáticos. Por otro lado, se ha producido una tasa de crossover alta, especialmente en el grupo de estrategia compleja, la mayor parte de las veces por discrecionalidad del operador.

La aleatorización no se estratificó por potenciales factores de confusión; en cualquier caso, los procedimientos se realizaron en una misma unidad de cardiología intervencionista y con idénticos criterios operativos.