Los pacientes con cardiopatía isquémica que tienen diabetes mellitus (DM) componen un colectivo de mayor riesgo cardiovascular1,2. Según las últimas guías de prevención cardiovascular y sobre DM, prediabetes y enfermedad cardiovascular publicadas por la Sociedad Europea de Cardiología, a los pacientes con DM tipo 2 (DM2) se los considera como mínimo de alto riesgo cardiovascular, y de muy alto riesgo —al mismo nivel que los pacientes con síndrome coronario agudo o enfermedad coronaria— si además tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular u otros factores de riesgo asociados3–5. Por lo tanto, los pacientes con DM y cardiopatía isquémica son un colectivo de muy alto riesgo, en el que destaca además la elevada prevalencia de dislipemia e hipertensión arterial6. Además, la DM se asocia con un perfil lipídico más aterogénico, por las lipoproteínas de baja densidad, más pequeñas y densas que en los pacientes no diabéticos, y concentraciones más bajas de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL), lo que posiblemente contribuya al incremento del riesgo cardiovascular en estos pacientes7.

Las diferentes guías y consensos clínicos recomiendan un abordaje multifactorial del paciente diabético, actuando tanto sobre la glucemia como sobre el resto de los factores de riesgo asociados para obtener el mayor beneficio posible en la reducción de la mortalidad y la morbilidad macrovascular y microvascular, tal y como se observó en el estudio Steno-28,9. Sin embargo, el objetivo diana para cada factor de riesgo se debe individualizar en algunos casos. Se ha demostrado que las intervenciones farmacológicas intensivas dirigidas al manejo y el control de los lípidos tienen impacto en la reducción del riesgo cardiovascular de los pacientes de alto riesgo, con independencia del grado de control alcanzado10. Específicamente en el paciente diabético, se ha demostrado que la disminución intensiva del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) reduce la tasa de eventos cardiovasculares en un 21%11. Sin embargo, a diferencia de los estudios de intervención sobre el control lipídico, el concepto de «cuanto más bajo mejor» está descartado en cuanto al control de la hipertensión arterial por la presencia de curva en J; en el caso del control glucémico, el objetivo más o menos estricto depende de la edad, el estado funcional del paciente y las comorbilidades12,13.

El estudio ICP-Bypass investigó las características y el riesgo residual en una población de pacientes con cardiopatía isquémica (a efectos del estudio, pacientes con antecedentes de revascularización coronaria)14. Puesto que estos pacientes con DM conforman un grupo de muy alto riesgo según las guías de la Sociedad Europea de Cardiología3,4,15, y en vista de la falta de datos sobre factores de riesgo en la población diabética con antecedentes de enfermedad coronaria ya revascularizados por cirugía o intervencionismo coronario percutáneo, el objetivo del presente estudio es investigar y describir las características de los pacientes con DM2 del estudio ICP-Bypass, incluyendo el impacto de la insuficiencia renal crónica y la presencia y el grado de control de otros factores de riesgo asociados.

Los detalles del estudio ICP-Bypass ya se han descrito anteriormente14. Brevemente, en dicho estudio, realizado en el segundo trimestre de 2009, cada uno de los 199 investigadores participantes incluyeron a los primeros 14 pacientes sometidos a revascularización (bypass o intervencionismo coronario percutáneo con una antigüedad > 3 meses) que acudían a seguimiento en consultas externas hospitalarias o ambulatorias de cardiología en España. En la visita de inclusión, después de firmar el consentimiento informado, se rellenó un cuestionario específico del estudio recogiendo edad, peso, estatura, perímetro abdominal y presión arterial (PA) en el momento de la visita, así como la presencia de factores de riesgo cardiovascular y parámetros analíticos: colesterol unido a HDL, cLDL, triglicéridos, glucohemoglobina (HbA1c) y creatinina de los últimos 3 meses. También se recogieron tratamientos médicos actuales relacionados con el manejo y control de los factores de riesgo.

Para el presente análisis, se extrajeron las variables de la base de datos global del estudio y se seleccionó a los pacientes que tenían diagnóstico de DM2 según lo recogido en la historia clínica, estaban en tratamiento con ≥1 fármaco antidiabético oral (ADO) o tenían HbA1c > 6,5%. Se consideró al paciente hipertenso o dislipémico si tenía un diagnóstico previo en la historia clínica. Para cLDL, se consideró en este análisis post-hoc el objetivo terapéutico < 70mg/dl, de acuerdo con lo establecido en las guías más recientes, que se publicaron después del análisis primario3,15. El control de la PA se estableció en < 140/90mmHg. Se empleó la fórmula MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease-4)16 para calcular el filtrado glomerular estimado (FGe) a partir de las variables registradas y definir la presencia o ausencia de insuficiencia renal crónica como posible factor modificador del riesgo. Se consideró insuficiencia renal crónica si el FGe era < 60ml/min/1,73m2, correspondiente con los estadios 3-5 de la enfermedad renal crónica.

De la población total del estudio ICP-Bypass que cumplía los criterios de inclusión (2.292 pacientes), 771 (34%) tenían DM2. De estos 771 pacientes diabéticos ya revascularizados (el tiempo medio desde la revascularización fue de 3,5 años; mediana, 1,90±3,96; Q=0,55; Q3=5,08 años), el 32,3% presentaba insuficiencia renal (FGe<60ml/min/1,73 m2) y la media de FGe fue 71,5ml/min/1,73 m2. Sus características se resumen en la tabla 1. Las diferencias destacables respecto a la población total del estudio primario son el menor porcentaje de fumadores activos (el 8,0 frente al 51,3% de la población total) y las mayores prevalencias de hipertensión arterial (el 78,1 frente al 55,9%) e insuficiencia renal (el 32,3 frente al 23,1%). El 96,7% los pacientes recibían antiagregantes, el 93,6% recibía algún tratamiento hipolipemiante y el 88,2% recibía tratamiento farmacológico para la DM (tabla 2).

Aproximadamente dos tercios de los pacientes (n=523) disponían de datos sobre HbA1c. La HbA1c media fue del 7,13%. Aproximadamente la mitad de los pacientes (48,2%) tenían HbA1c<7,0%; el 69,4%, <7,5% y el 80,3%, < 8%. La tabla 2 muestra la distribución del tipo de tratamiento hipoglucemiante. La mayoría de los pacientes (57,8%) recibían tratamiento solo con ADO, mientras que el 30,4% seguía tratamiento con insulina en monoterapia o junto con ADO. Entre los pacientes que recibían tratamiento con ADO, la metformina (74,2%) y las sulfonilueras (28,2%) fueron los más empleados (tabla 3). Entre los pacientes que tomaban ≥1 ADO, la mayoría (412/543 [76%]) estaba en monoterapia, mientras que el 22% seguía tratamiento combinado con dos ADO.

De acuerdo con las características basales, el 78,4% de los pacientes diabéticos ya revascularizados tenían diagnóstico de dislipemia. Los valores medios fueron: cLDL, 93,5mg/dl; colesterol unido a HDL, 43,6mg/dl; triglicéridos, 155,8mg/dl, y colesterol no HDL, 124,7mg/dl. El 73% tenía cLDL ≥ 70mg/dl; el 51,5%, colesterol unido a HDL<40mg/dl los varones y<50mg/dl las mujeres; el 38,8%, triglicéridos elevados (> 150mg/dl) y el 18% presentaba una alteración de estos tres parámetros. Por otro lado, solo 63 (10%) de los pacientes estuvieron dentro de los parámetros u objetivos recomendados por las guías de tratamiento de los lípidos (tabla 4).

En cuanto a los tratamientos farmacológicos para la dislipemia, tres cuartos de la población recibían una estatina en monoterapia, mientras el 18,7% tomaba una combinación de estatina y ezetimiba (tabla 2). En el 93,6% de la población que tomaba estatinas, atorvastatina fue la más recetada (el 60% de la población), seguida de simvastatina (aproximadamente el 20%), pravastatina (7%) y fluvastatina (6%).

El 78,1% de los pacientes tenía diagnóstico de hipertensión arterial (tabla 1). La PA sistólica media de la población hipertensa era 137,5mmHg, mientras la PA diastólica media era 77,3mmHg. El 93 y el 52% de los pacientes hipertensos tenían cifras de PA sistólica/diastólica < 140/90mmHg y < 130/80mmHg respectivamente.

El 32,3% de los pacientes tenían insuficiencia renal crónica según el FGe. No se observaron por lo general diferencias en el control glucémico (HbA1c, 7,14%±1,32% en MDRD < 60 frente al 7,11%±1,36% en MDRD>60; diferencia, 0,034%; p=0,794), la PA (PA sistólica, 135,7±19,83 frente a 133,93±17,83; diferencia, 1,77mmHg; p=0,248; PA diastólica, 76,77±12,54 frente a 75,99±10,02; diferencia, 0,78mmHg; p=0,394) o el perfil lipídico (cLDL, 93,0±35,53 frente a 93,78±35,03; diferencia, –0,774mg/dl; p=0,797; colesterol unido a HDL, 43,8±15,52 frente a 43,6±14,74; diferencia, 0,16mg/dl; p=0,898; triglicéridos, 154,90±81,67 frente a 156,6±118,62; diferencia, –1,7mg/dl; p=0,850; colesterol no unido a HDL, 126,09±40,47 frente a 123,76±41,17; diferencia, 2,33mg/dl; p=0,502) entre los pacientes con y sin insuficiencia renal crónica.

El presente subanálisis de los pacientes diabéticos del estudio ICP-Bypass proporcionó la oportunidad de investigar y describir el grado de control de factores de riesgo como el nivel glucémico y el perfil lipídico y tensional, así como el tratamiento de esta población de muy alto riesgo controlada en consultas de cardiología.

Las características de la población incluida en este subanálisis eran en general parecidas a las de la población no diabética del estudio ICP-Bypass14. No obstante, se podrían apreciar algunas diferencias propias de una población diabética como, por ejemplo, la mayor incidencia de hipertensión o insuficiencia renal crónica, que es una complicación reconocida de la DM16. Asimismo, la menor incidencia de fumadores activos (el 8 frente al 51,3% de la población no diabética del estudio), pero con una muy superior de ex fumadores (el 44,1 frente al 10,5%), podría reflejar el mayor esmero en cumplir con las modificaciones del estilo de vida recomendadas3–5.

Aproximadamente la mitad de los pacientes habían conseguido valores de HbA1c<7,0%, que es el objetivo recomendado en general por diferentes guías clínicas y consensos17, incluido el consenso multidisciplinario promovido por la Sociedad Española de Diabetes18. Este porcentaje también está en línea con los resultados de estudios epidemiológicos locales realizados en población general diabética en España19.

Actualmente, la mayoría de las guías clínicas recomiendan individualizar el tratamiento estableciendo objetivos de control glucémico menos estrictos en función de la presencia de enfermedad cardiovascular avanzada, comorbilidades, estado funcional y/o expectativa de vida17. Aunque un objetivo más agresivo podría ser apropiado por el alto riesgo cardiovascular de los pacientes de nuestro estudio, en el estudio ACCORD20, que incluyó a más de 10.000 pacientes con DM2 y antecedentes cardiovasculares o factores de riesgo cardiovascular adicionales, se observó un incremento de la mortalidad en el grupo de tratamiento intensivo (objetivo<6%) frente al estándar (< 7,0%). Además de un incremento de hipoglucemias en la rama intensiva observada en el ACCORD, análisis posteriores mostraron la asociación de las hipoglucemias a un incremento de riesgo de mortalidad con independencia del tipo de tratamiento (estándar o intensivo) recibido. Aunque no se ha podido responsabilizar directamente a las hipoglucemias del incremento de mortalidad observado en la rama intensiva del estudio ACCORD, se sabe conocido que los cambios hemodinámicos, hematológicos y/o electrocardiográficos inducidos por las hipoglucemias podrían conducir a un incremento de eventos cardiovasculares, especialmente en pacientes con enfermedad coronaria previa. Un estudio llevado a cabo en pacientes diabéticos coronarios empleando monitorización continua de la glucosa y de parámetros electrocardiográficos con un dispositivo Holter, observó la presencia de alteraciones electrocardiográficas y/o síntomas isquémicos en el seno de episodios hipoglucémicos, algunas de ellas asintomáticas21. Por lo tanto, evitar las hipoglucemias en el contexto de la cardiopatía isquémica parece una práctica muy recomendable.

En el contexto de esta individualización, la Sociedad Española de Diabetes recomienda establecer un objetivo de HbA1c<7,5% para pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada, y siempre primando la seguridad del tratamiento. Considerando este objetivo de control más flexible, los pacientes del presente estudio en objetivo fueron el 70%.

En cuanto a los fármacos utilizados para el control glucémico, el mayor uso de metformina observado en este estudio está de acuerdo con las recomendaciones que la establecen como tratamiento de elección en primera línea. El 30,4% de uso de insulinas registrado, más elevado que lo comunicado en estudios en población diabética general en el entorno de estudio (16-23%)22,23, puede estar justificado con el tiempo de evolución de la DM de estos pacientes probablemente mayor (dato que no se registró en este estudio) y el consecuente deterioro de la función de la célula beta, así como por la mayor prevalencia de insuficiencia renal crónica. La combinación de ADO y el uso de secretagogos, como las sulfonilureas, ampliamente empleados como terapia adicional, fue relativamente bajo. La mayor prevalencia de insuficiencia renal crónica y las limitaciones de las sulfonilureas en esta condición pueden haber influido en parte la decisión terapéutica.

Además del incremento de riesgo de hipoglucemias descrito con estos fármacos24, estudios clínicos tanto observacionales como metanálisis han asociado las sulfonilureas con mayor riesgo de mortalidad y/o eventos cardiovasculares frente a metformina o combinadas con metformina25-27. El miedo tanto a las hipoglucemias como a un efecto deletéreo puede haber justificado también el menor uso de sulfonilureas en pacientes revascularizados. Tampoco sorprende el bajo uso de glitazonas, por las preocupaciones sobre los efectos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria28,29, que terminaron con la retirada de rosiglitazona del mercado europeo en 2010. Más recientemente, los fármacos basados en incretinas, dado su bajo riesgo de hipoglucemia y su acción neutra o beneficiosa sobre el peso, se han incorporado como una alternativa que considerar para estos pacientes30. La presencia de estos agentes en nuestro estudio es baja, dado que esos fármacos empezaron a comercializarse en España a partir de 2007.

Es destacable que tres cuartos de los pacientes de nuestro estudio tuvieran cLDL>70mg/dl. En el estudio de Pérez de Isla et al31, el porcentaje de pacientes con cLDL>70mg/dl, antecedentes coronarios y DM2 fue ligeramente mayor (81%) que en la población de pacientes diabéticos revascularizados del presente estudio. La impresión general que se desprende de estos datos es que se trata de una situación mejorable. La terapia con estatinas se erige como un pilar fundamental en la estrategia para controlar la dislipemia de pacientes con DM. En este estudio, solo el 6,4% de la población no recibía ninguna estatina. Además de administrar estatinas, se presentan otras posibilidades para reducir el cLDL de estos pacientes.

Las guías sobre el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascular establecida indican que debe utilizarse la dosis más alta tolerada de estatina para llegar a los objetivos de cLDL3,15. A pesar de esto, el uso de estatinas de potencia intermedia (o la dosis equivalente de estatinas de mayor potencia) no se ha analizado extensamente en ensayos clínicos, donde tradicionalmente se ha comparado el tratamiento intensivo frente a dosis/potencia bajas10. La utilización de dosis intermedias, en combinación con otro agente hipolipemiante (p. ej., un inhibidor de la absorción de colesterol), aportaría una opción a las posibles complicaciones de los tratamientos a largo plazo, como la miopatía, manteniendo el nivel de control del cLDL32, que es especialmente importante en la población diabética que, con valores de cLDL no muy altos, presentan mayor número de partículas más pequeñas y densas, que son especialmente aterogénicas7.

En este estudio, la mitad de los pacientes hipertensos tenían PA<130/80mmHg y >90%,<140/90mmHg. Estos porcentajes son significativamente más elevados que los descritos en varios estudios nacionales tanto para pacientes diabéticos como para enfermos cardiovasculares23,33. Estos valores tensionales alcanzados están en la línea de los objetivos recomendados por las guías de práctica clínica más recientes34,35.

En este estudio se aprecia que hay amplio margen de mejora en el control de factores de riesgo de los pacientes diabéticos con enfermedad coronaria revascularizada, fundamentalmente en lo que respecta al control lipídico. Por el contrario, el grado de control tensional y glucémico fue bastante bueno, si bien la existencia de pacientes con HbA1c>7,5% (30%) y>8,0% (20%) requeriría al menos la revisión y la evaluación individual de los objetivos de control, y habría que considerar otros factores como edad, estado funcional, expectativa de vida y otras comorbilidades.

El estudio ICP-Bypass fue financiado por MSD (Merck Sharp & Dohme) España.

G. Vitale y S. Fernández-Anaya son empleados de MSD España.