El COUPE es un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto, iniciado por investigadores, que compara la eficacia de una CU con una CD en supervivientes de una PCEH sin IAMCEST. El diseño del ensayo se ha publicado con anterioridad16. Los autores diseñaron el protocolo, que recibió la aprobación del comité de ética de cada centro participante..

Todos los investigadores de los centros que participaron en el ensayo avalan la integridad de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo. Un estadístico independiente aseguró la precisión del análisis de los datos.

En el estudio participaron 15 hospitales terciarios de España. Todos estos hospitales son centros de gran volumen con servicio de ICP las 24 horas 7 días a la semana y con experiencia en el tratamiento de pacientes con PCEH en unidades de cuidados intensivos cardiológicos. A todos ellos se les realiza hipotermia terapéutica o control de la temperatura como parte de los cuidados posteriores a la reanimación.

Los pacientes se consideraron idóneos si presentaban RCE dentro de los 60minutos, si permanecían en coma y presentaban un electrocardiograma sin IAMCEST o bloqueo de la rama izquierda del haz de His. En el estudio se incluyeron pacientes tanto con ritmo desfibrilable como no desfibrilable. Antes de aleatorizarlos, se descartó la etiología no isquémica evidente del paro cardiaco como, por ejemplo, la sobredosis de drogas, la embolia pulmonar, el síndrome aórtico agudo, el ictus isquémico o la hemorragia intracraneal. Para ello, se realizaron un ecocardiograma y una tomografía computerizada craneal. En el las tablas 1 y 2 del material adicional, se presentan los criterios de inclusión y exclusión. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes a través de sus familiares más próximos. A todos los pacientes que recuperaron la consciencia sin secuelas neurológicas graves, se les informó de su participación en el estudio y firmaron un consentimiento informado diferido sobre el uso de los datos del estudio en aquel momento. Dicho consentimiento informado podía anularse en cualquier momento y por cualquier motivo.

Los pacientes se asignaron de manera aleatoria y en una proporción 1:1 a una CU (y una ICP en caso de necesidad) o a una CD (y una ICP si era necesario). En el la figura 1, del material adicional, se muestra el esquema del ensayo COUPE. La asignación al grupo de estudio se hizo por aleatorización por bloques, en bloques de 6 pacientes, estratificándola según el ritmo inicial de la parada cardiaca (desfibrilable y no desfibrilable).

En el grupo asignado a CU, la coronariografía se hizo lo antes posible dentro de las 2 primeras horas de haber ingresado en el hospital y tras la aleatorización. En el grupo asignado a CD, la coronariografía se hizo tras la recuperación neurológica, después de extubar al paciente, en general antes de darle el alta de la unidad cuidados intensivos cardiológicos.

Ambos grupos recibieron cuidados sistemáticos en la unidad de cuidados intensivos cardiológicos, como la hipotermia terapéutica, con una temperatura objetivo de 33°C durante 24horas. El tratamiento de soporte, como la ventilación mecánica, la sedación y cualquier otro tratamiento médico, se administró siguiendo la práctica clínica habitual y a criterio de los médicos responsables del paciente en cada caso. Se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de troponina en el momento del ingreso y a las 6, 12, 24, 48 y 72 horas. Se registró el tipo de troponina (T, I y ultrasensible dependiendo de los equipos de laboratorio del hospital). El hemograma y la bioquímica (con magnesio, lactato, proteína C reactiva, procalcitonina y enolasa neuronal específica) se obtuvieron en el ingreso y al cabo de 24, 48 y 72horas. Se realizaron un electrocardiograma y un ecocardiograma en el momento del ingreso, cuando el paciente alcanzó la temperatura objetivo y tras el recalentamiento.

La coronariografía se llevó a cabo según el protocolo local. El punto de acceso, el tratamiento con antiagregantes y anticoagulantes y la estrategia de revascularización se dejaron a criterio de los médicos al cargo del tratamiento. En los casos de que el paciente presentara enfermedad multivaso, la estrategia de revascularización se discutió en el equipo multidisciplinar (heart team) de cada centro. Si el tratamiento de elección para un paciente del grupo asignado a CU era la revascularización quirúrgica, dicha intervención se posponía hasta la recuperación neurológica. Si los pacientes inicialmente aleatorizados a la estrategia de CD mostraban signos de shock cardiogénico o arritmias ventriculares recurrentes durante la hospitalización, se les hacía una CU (crossover).

La duración estimada del estudio fue de 3 años, con un seguimiento de 6 meses. Debido a la pandemia causada por el coronavirus, la selección de los participantes fue más lenta de lo que se esperaba. En el seguimiento clínico se evaluaron la supervivencia, el estado neurológico y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).

El criterio combinado de valoración principal de eficacia fue la supervivencia hospitalaria sin dependencia grave, evaluada con la escala Cerebral Performance Category (CPC)17, donde las categorías 1 y 2 representan un buen pronóstico. El criterio combinado de valoración de la seguridad fueron las complicaciones cardiacas graves, como la muerte, el reinfarto, la hemorragia y las arritmias ventriculares. Entre los criterios secundarios de valoración se incluyeron la supervivencia hospitalaria y a los 6 meses, el pronóstico neurológico al alta del hospital y a los 6 meses, evaluado por la escala CPC, la FEVI al alta y a los 6 meses, el tamaño del infarto, determinado con marcadores cardiacos, complicaciones vasculares, hemorragias, arritmias ventriculares, insuficiencia renal aguda, trombosis del stent, infecciones, duración de la intubación y de la estancia hospitalaria (tablas 3 y 4 del material adicional).

En un metaanálisis previo de 55 estudios no aleatorizados, se observó una mejoría de la supervivencia con la CU frente al tratamiento convencional: 58,8% frente al 30,9% con una odds ratio de 2,77 (IC95%; 2,06-3,72)18. Basándonos en estudios previos, se calculó que se requeriría un tamaño muestral de 92 pacientes para detectar un aumento absoluto del 28% en la tasa de supervivencia del grupo a estudio (CU) con una potencia estadística del 80%. Considerando una pérdida de pacientes del 10% durante el seguimiento, se requeriría una muestra de 102 pacientes (51 en cada grupo) para comprobar la hipótesis de superioridad.

Lamentablemente, el tamaño de la muestra fue inferior al esperado debido a la pandemia causada por el coronavirus, que hizo que la inclusión de pacientes fuera enormemente complicada. Por este motivo, el estudio no tuvo suficiente potencia estadística para el criterio de valoración principal y los resultados deberían considerarse exploratorios.

Se analizaron los criterios de valoración de todos los pacientes seleccionados para el análisis con intención de tratar.

El análisis estadístico lo llevó a cabo un investigador independiente, que desconocía la asignación del grupo a estudio.

Las variables continuas se expresan mediante la mediana y el intervalo intercuartílico y la comparación entre grupos se llevó a cabo con el estimador Hodges-Lehmann para grupos independientes. Las variables categóricas se expresan con totales y porcentajes y los grupos se compararon con la prueba de la χ2. El análisis de supervivencia se hizo con el análisis de Kaplan-Meier y las diferencias entre grupos se evaluaron mediante la prueba de rangos logarítmicos. En el caso del criterio de valoración principal, la supervivencia entre grupos se comparó con el análisis univariante de riesgos proporcionales de Cox. Con respecto a las complicaciones cardiacas graves, las diferencias entre grupos se evaluaron con la prueba de la χ2, y la magnitud del efecto se expresó con la proporción de riesgo y la diferencia de riesgo. Se consideró que había significación estadística para los valores bilaterales de p <0,05. La gestión de todos los datos y el análisis subsiguiente se hicieron con el software de estadística STATA 17 (StataCorp. 2021: versión 17. College Station, TX: StataCorp LLC).

Entre febrero del 2016 y diciembre del 2020, se seleccionó un total de 69 supervivientes de PCEH sin IAMCEST en los 15 centros participantes de España. A tres de estos pacientes se les excluyó del análisis, porque no completaron el proceso de aleatorización. Finalmente, 66 pacientes se asignaron de manera aleatoria al grupo de CU (32 pacientes) o de CD (34 pacientes). Las características iniciales de los pacientes estaban equilibradas en los dos grupos (tabla 1). La media de edad fue de 63 años (intervalo intercuartílico [IQR], [56-72]) y el 22,7% de los pacientes eran mujeres. En el 81,8% el ritmo inicial fue desfibrilable (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso), y en el 18,2% restante se constató un ritmo inicial no desfibrilable. El tiempo medio transcurrido entre la parada cardiaca y la RCE fue de 21,5minutos.

Los detalles sobre los procedimientos y tratamientos se muestran en la tabla 2. Se realizó una coronariografía a todos los pacientes del grupo de CU y a 20 (58,9%) del grupo de CD. El tiempo medio transcurrido entre la parada cardiaca y la coronariografía fue de 3,8 horas [IQR: 2,9-4,3] en el grupo asignado a CU y de 129 horas (5,4 días) en el grupo asignado a CD [IQR: 89-187 horas]. Se constató una prevalencia de enfermedad coronaria del 53,1% entre los pacientes a los que se hizo un CU y del 40% entre los pacientes del grupo asignado a CD. En el 37,5% de los pacientes del grupo asignado a CU y en el 25% de los del grupo asignado a CD, se observó que había una lesión responsable. Se llevó a cabo un ICP en el 31,3% de los pacientes del grupo asignado a CU y en tan solo el 10% de los pacientes del grupo asignado a CD, aunque al 15% de los pacientes de este último grupo se les revascularizó de forma quirúrgica durante la hospitalización. Todos los pacientes recibieron hipotermia terapéutica con una temperatura objetivo de 33°C. El tiempo medio transcurrido entre la parada cardiaca y el inicio de la hipotermia fue considerablemente mayor en el grupo tratado con CU (4,4 horas [IQR: 3-5,4 horas] comparado con 2,9 horas en el grupo tratado con CD [IQR: 1,2-3,4 horas], p=0,006).

En el análisis principal se incluyó un total de 66 pacientes (95,7%). Los resultados clínicos se muestran en la tabla 3. La supervivencia hospitalaria sin dependencia grave (el criterio de valoración principal) fue del 59,4% en el grupo asignado a CU y del 52,9% en el grupo asignado a CD (HR: 1,29; IC95%, 0,60-2,73; p=0,4986) (figura 1). Tampoco hubo diferencias relacionadas con complicaciones cardiacas graves, como la muerte, el reinfarto, la hemorragias y las arritmias ventriculares (criterio de valoración principal de seguridad) entre ambos grupos. La supervivencia hospitalaria fue del 62,5% en el grupo asignado a CU y del 58,8% en el grupo asignado a CD (HR: 0,96; IC95%, 0,45-2,09; p=0,93). No se observaron diferencias en los criterios de valoración secundarios excepto por la incidencia de insuficiencia renal aguda, que fue más frecuente en el grupo asignado a CU (15,6% frente al 0%, p=0,002), y las infecciones, que fueron mayores en el grupo asignado a CD (46,9% frente al 73,5%, p=0,003). En la tabla 3 se proporcionan más resultados clínicos.

Figura 1.

Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia hospitalaria sin dependencia grave. No se observaron diferencias significativas en la supervivencia sin discapacidad neurológica (criterio de valoración principal) entre los pacientes reanimados tras sufrir una PCEH sin elevación del segmento ST a los que se hizo una coronariografía urgente o una diferida.

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