INTRODUCCIÓN

Rosenkraz y Buckberg1 definieron el concepto de daño por reperfusión para referirse a los mecanismos que disminuyen el éxito e inclusive producen alteraciones funcionales y estructurales durante el restablecimiento del flujo sanguíneo en una arteria coronaria previamente ocluida2. Contrariamente a lo esperado, la reintroducción de calcio u oxígeno, elementos ausentes durante la isquemia, aceleraba el daño durante la reperfusión. Su contraparte clínica se encontró en el terreno de la cirugía cardíaca, donde cirujanos y anestesiólogos observan cotidianamente los efectos del restablecimiento de la circulación normal después del uso de circulación extracorpórea, consistentes en disfunción contráctil y la aparición de arritmias ventriculares. Posteriormente, Braunwald y Kloner3 hicieron notar la existencia de efectos adversos (miocardio aturdido y arritmias por reperfusión) a causa de la reperfusión en los pacientes sometidos a trombólisis. Efectos adversos similares se han descrito después de la recanalización de las arterias coronarias epicárdicas durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). En muchas ocasiones el cardiólogo se enfrenta a los siguientes interrogantes:

­ ¿Por qué no se restablece un flujo normal después de lograr una reapertura arterial coronaria exitosa?

­ ¿Por qué en algunos pacientes aparece disfunción ventricular izquierda después de obtener la recanalización arterial coronaria?

­ ¿Cuáles son los mecanismos que favorecen esa disfunción?

­ ¿La recanalización coronaria es sinónimo de reperfusión miocárdica?

­ ¿Qué es el aturdimiento miocárdico?

­ ¿Es éste sinónimo de daño por reperfusión?

­ ¿Qué es el fenómeno de «no reflujo»?

­ ¿Existen arritmias por reperfusión miocárdica en el ser humano?

­ ¿Tiene o no importancia la presencia de circulación colateral coronaria funcional?

­ ¿Por qué el miocardio permanece desde horas hasta semanas con la función contráctil deprimida, pese a que el flujo sanguíneo se haya restablecido?

FISIOPATOLOGÍA

La disminución de la perfusión tisular por la oclusión de una arteria coronaria produce una serie de eventos que incluyen (fig. 1) disminución de la fosfocreatina4 y detención del metabolismo aeróbico seguida de inicio del metabolismo anaeróbico, lo que condiciona la generación de diferentes metabolitos (lactato, radicales libres, etc.) tóxicos para la célula. Si la oclusión persiste en ausencia de una adecuada circulación coronaria colateral, el déficit de perfusión resultará en un daño estructural irreversible, y finalmente llevará a las células a la muerte (fig. 2). Si la reperfusión ocurre antes de que el daño sea irreversible, la célula puede recuperarse. Sin embargo, en contra de lo esperado, algunas células miocárdicas sufren mayor daño una vez que el flujo coronario se ha restablecido5. Este daño condicionado por la reperfusión se ha relacionado, entre otras causas, con el incremento brusco del oxígeno y del calcio6,7 que ocurre después de la reperfusión8, con la generación de radicales libres9, con disfunción mitocondrial10, con la infiltración de diversas células inflamatorias y la generación de múltiples factores humorales mediadores de la inflamación11, así como con diversos productos resultantes de las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y de los ácidos grasos.

Fig. 1. Fisiopatología del daño por isquemia tisular.

Fig. 2. Fisiopatología de la isquemia-reperfusión.

Radicales libres

Al restaurar el flujo sanguíneo en corazones isquémicos se producen radicales libres derivados de oxígeno tales como el anión superóxido (O2­), los radicales hidroxilos (OH­) y el peróxido de hidrógeno (H2O2), que poseen la capacidad de dañar las membranas celulares12. La peroxidación lipídica de las membranas produce daño estructural y funcional, que condiciona un aumento en la permeabilidad de la membrana al calcio, lo que finalmente conlleva un incremento en el calcio intracelular13. Los 3 principales mecanismos de daño por radicales libres son: la peroxidación de lípidos, la oxidación de las proteínas y la rotura del ADN. Existen 2 vías mediante las cuales los radicales superóxido pueden generar radicales hidroxilo. Una de ellas involucra la participación del óxido nítrico (NO) por la formación de un compuesto denominado peroxinitrito, compuesto tóxico, inestable y altamente reactivo que causa peroxidación de lípidos y daño miocárdico14. Estudios durante la realización de ACTP demuestran la presencia de marcadores indirectos de la producción de radicales libres en la sangre del seno coronario (malondialdehído, ácido úrico y glutatión oxidado)15.

Reentrada de calcio

La reentrada de calcio al interior de una célula miocárdica, previamente privada de este elemento, produce un daño celular severo caracterizado por una marcada elevación de las enzimas cardíacas y la formación de las denominadas «bandas de contracción» (fig. 3). Se ha logrado identificar que las concentraciones elevadas de calcio en el interior de la célula conducen a la necrosis de ésta y se ha encontrado una relación con la sobreexpresión del gen del receptor betaadrenérgico16. Entre los eventos posteriores a la reperfusión, se encuentra una acumulación importante de este ion en las mitocondrias. Al ser privadas de oxígeno, se produce una disminución de los valores celulares de adenosintrifosfato (ATP) y un incremento del fosfato, lo que limita la salida del calcio de la célula y produce la acumulación de éste en su interior, también con alteración local del sistema de renina-angiotensina cardíaca17. Se pierde así la capacidad para restablecer la homeostasis del calcio. De esta manera, al reoxigenar a la célula, la mitocondria es sometida al influjo masivo de calcio y se produce un aumento en la permeabilidad, la inhibición de la síntesis de ATP18 y las alteraciones en el acoplamiento excitación-contracción, lo que condiciona el daño a la célula con disfunción ventricular19 y a la microcirculación miocárdica, por lo que los estudios actuales valoran el uso de antagonistas del calcio aun en experimentación20.

Fig. 3. Fisiopatología del daño celular inducido por el calcio durante la reperfusión. APTP: adenosintrifosfato.

Intercambiador de sodio por hidrógeno21,22

La detención del metabolismo aeróbico provoca que se inicie un metabolismo anaeróbico que genera ácido láctico y la subsecuente producción de iones hidrógeno y el desarrollo de acidosis intracelular. Esta acidosis tiene un importante efecto inotrópico negativo por lo que la célula miocárdica tiene que recurrir a varios mecanismos para mantener su pH intracelular23. En los humanos el intercambiador de Na/H tipo 1 (NHE-1) es el más importante; la acidosis intracelular resultante de la isquemia activa al NHE-1 con eliminación de H+ intracelular, que a su vez activa a la ATP Na/K, lo que al progresar la isquemia hace que el miocito sea incapaz de regular la sobrecarga de Na, que trata de intercambiarlo por Ca++, por lo que provoca un incremento del Ca++ intracelular con el desarrollo final de daño tisular y muerte celular24. Múltiples estudios han demostrado que la inhibición de este mecanismo mejora la función contráctil posterior a la isquemia25.

Desacoplamiento excitación-contracción

Se ha demostrado que durante el daño por reperfusión existe una alteración en el acoplamiento excitación-contracción. Así, incluso con valores normales (o incluso supranormales) de calcio intracelular, las contracciones son de menor magnitud que lo normal. ¿Cuál es la explicación de este fenómeno? Ya que la activación eléctrica es normal en el miocardio aturdido26, se había señalado la posibilidad de que existiera una disfunción del retículo sarcoplasmático que condicionaría una disminución de la liberación de calcio. Sin embargo, esta hipótesis no fue corroborada y actualmente ha quedado demostrado que en realidad lo que sucede es que los miofilamentos se vuelven insensibles al calcio27. De esta manera, el aturdimiento miocárdico puede ser visto como una «enfermedad de los miofilamentos» de carácter adquirido y reversible28.

Proceso inflamatorio

Uno de los sucesos inducidos por la reperfusión es la acumulación de leucocitos en el área isquémica. Los neutrófilos29 se unen a las células miocárdicas a través de moléculas especializadas denominadas moléculas de adhesión intercelular, como la ICAM-1, que aparece en la superficie de los miocitos como resultado de la estimulación de éstos por la interleucina 6. Los neutrófilos y monocitos activados y llevados hacia el miocardio durante la reperfusión liberan diversas sustancias tóxicas para las células endoteliales30 y miocárdicas, incluidos radicales libres, proteasas, elastasas y colagenasas31. El daño a las células endoteliales produce alteraciones en la vasorrelajación, interfiere con los mecanismos antitrombóticos del endotelio y es capaz de inducir una respuesta inflamatoria que condiciona el incremento de la permeabilidad capilar, y favorece la adhesión plaquetaria y la infiltración de más leucocitos hacia el miocardio.

Plaquetas

Durante la reperfusión se produce una activación plaquetaria mediada en parte por la acción de los radicales libres. Esta activación plaquetaria puede condicionar daño tisular, además de que puede inducir trombosis con el subsiguiente riesgo de reoclusión arterial32. En animales de experimentación la depleción de las plaquetas es capaz de evitar el daño por reperfusión33.

Óxido nítrico

El NO se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina en las células endoteliales y desempeña un papel importante en la regulación del tono vascular, con un efecto vasodilatador34. Otras de sus funciones son la inhibición de la función plaquetaria, así como la inhibición de la proliferación y migración de las células de músculo liso. El NO tiene una acción controvertida en la producción del daño por reperfusión35. Por un lado, su ausencia se ha relacionado con una mayor adhesión de los neutrófilos al endotelio vascular y condiciona un incremento en el tono vascular coronario. Así, las sustancias donadoras de NO han mostrado un efecto cardioprotector durante la reperfusión. Sin embargo, también existe evidencia de que el NO es capaz de condicionar daño miocárdico durante la reperfusión por varios mecanismos, incluida la formación de radicales libres. Por ello, sustancias inhibidoras de la formación de NO pueden también ser cardioprotectoras36. El papel exacto del NO en la producción del daño por reperfusión y el efecto de su manipulación farmacológica están aún por definirse.

Alteraciones metabólicas durante la reperfusión

Durante la isquemia, la ausencia de oxígeno y de sustratos oxidables (glucosa, ácidos grasos, etc.) provoca la disminución de la fosforilación oxidativa y, por ende, de la producción de ATP. En condiciones normales, las células miocárdicas oxidan preferentemente ácidos grasos. Cuando el corazón se somete a isquemia, no se observan cambios en la utilización de los sustratos respecto a un miocardio normal37. Sin embargo, cuando el miocardio es reperfundido y ocurre un aturdimiento, rápidamente se producen ajustes en la utilización de los sustratos, y se observa un uso preferencial de ácidos grasos de cadena larga para el metabolismo energético38. Así, si se reperfunde el corazón con una mezcla de los sustratos oxidables antes mencionados, los ácidos grasos son los que aportan la mayor parte de la energía (el 57-63%). La isquemia es capaz de producir translocación de los receptores de glucosa GLUT-4 y GLUT-139. El aporte de glucosa puede favorecer la formación de piruvato y, en consecuencia, la producción de ATP40, y en el miocardio no isquémico puede cambiar el metabolismo basado en los ácidos grasos a uno basado en la glucosa. En animales de experimentación se ha demostrado que cuando se estimula la oxidación de la glucosa por parte del miocardio aturdido, la recuperación contráctil es más rápida y completa41.

Disfunción endotelial y mecanismos relacionados con el fenómeno de «no reflujo»

El daño al endotelio vascular coronario comienza en los primeros minutos de la reperfusión y progresa con el tiempo. La importancia de la disfunción endotelial consiste en que es el punto de partida del denominado fenómeno de «no reflujo». Se han propuesto 4 mecanismos para explicar la disminución del flujo coronario después de la reperfusión, es decir para explicar el fenómeno de «no reflujo»42: a) edema intracelular e intersticial que produce compresión extravascular de las arterias y arteriolas; b) daño a las células de músculo liso coronario con aumento del tono vascular y falta de relajación frente al estímulo con acetilcolina; c) liberación alterada (disminuida) de NO que se acompaña de un aumento del tono vascular, y d) bloqueo capilar por material tromboembólico. Debido a que hay evidencia de que la permeabilidad de la arteria causante del infarto no necesariamente garantiza la perfusión tisular, los estudios están dirigidos a un mayor conocimiento de los acontecimientos fisiopatológicos de la microcirculación relacionados con fenómenos isquémicos. Los términos hipoperfusión, mala función o disfunción de la microcirculación expresan un inadecuado flujo tisular. Respecto al daño isquémico, hay 2 etapas relacionadas con el tiempo: la obstrucción de la microcirculación y el daño por reperfusión. El fenómeno de «no reflujo» es sólo una manifestación del daño por reperfusión y corresponde a la etapa tardía de mala perfusión en la microcirculación.

Daño celular letal por reperfusión

Se define como la citólisis irreversible secundaria a la reperfusión en el tejido con células previamente isquémicas que aún mantenían reversibilidad al daño. Experimentos en animales apoyan esta hipótesis. Se ha demostrado que antes de la reperfusión existen zonas miocárdicas con daño reversible y que, al reperfundirlas, se incrementa el número de células muertas en el análisis mediante microscopia electrónica43.

MIOCARDIO ATURDIDO

El concepto de miocardio aturdido surgió en 1975 con el trabajo del grupo de Vatner44, que observó en animales de experimentación que el miocardio sometido a un breve período de isquemia y que no había sufrido un daño irreversible mostraba una disminución de la función miocárdica regional, la cual persistía incluso después de restablecido el flujo sanguíneo en forma completa y de que habían desaparecido los cambios electrocardiográficos. Posteriormente, Braunwald y Kloner45 contribuyeron a caracterizar este fenómeno utilizando el término «aturdimiento miocárdico» para referirse a la disfunción ventricular postisquémica que persiste después de la reperfusión pese a que el daño fue reversible. Por lo tanto, el diagnóstico de aturdimiento miocárdico requiere que se presenten: a) isquemia transitoria; b) disfunción ventricular postisquémica; c) disfunción contráctil reversible con el tiempo, y d) miocardio que reciba un flujo normal o casi normal después del episodio isquémico46. Los estudios han mostrado una relación entre el aturdimiento miocárdico y el daño por reperfusión47. Múltiples variables intervienen, de manera favorable o desfavorable, en el desarrollo del miocardio aturdido, entre otras: la presencia y el grado de circulación colateral coronaria48,49, la temperatura miocárdica, el nivel basal de la función miocárdica, el tamaño de la zona sometida a isquemia-reperfusión, la frecuencia cardíaca, la presión arterial y el flujo sanguíneo coronario. Se reconocen 2 tipos de daño por reperfusión, dependiendo del momento en que ésta se realiza: el daño por reperfusión temprana y el daño por reperfusión tardía. Esto se traduce en el aturdimiento agudo y el aturdimiento crónico (fig. 4 y tabla 1):

Fig. 4. Comportamiento del miocardio en la isquemia y la reperfusión.

­ Aturdimiento agudo. La isquemia de corta duración (p. ej., 15 a 20 min en animales de experimentación) se sigue de un aturdimiento de corta duración. En la fisiopatología de este aturdimiento están involucrados tanto el fenómeno de la reentrada excesiva de calcio como el daño por radicales libres. Es por ello que la rápida recuperación que sigue a la isquemia puede ser acelerada por el uso de antagonistas del calcio, inhibidores del NHE y agentes barredores de radicales libres. Uno de los campos clínicos donde es más evidente este fenómeno de aturdimiento es en la cirugía cardíaca.

­ Aturdimiento crónico50. En el aturdimiento de largo plazo puede aparecer remodelación ventricular izquierda, por lo que otros factores, como la alteración en la síntesis de proteínas, pueden también desempeñar un papel fisiopatológico, además de los ya mencionados para el aturdimiento agudo. La isquemia aguda puede inducir una alteración en la expresión genética que condicionaría una alteración en la síntesis de proteínas y esto, a su vez, explicaría la recuperación tardía de la función miocárdica después de un acontecimiento isquémico51. Los factores que pueden actuar como iniciadores son las catecolaminas, así como el daño del sarcolema o del retículo sarcoplasmático. Por otro lado, existe también la hipótesis de que la isquemia de corta duración pero que se repite a lo largo del tiempo pueda condicionar un aturdimiento crónico. Esto plantearía que ciertos casos de miocardio hibernante fueran condicionados por un aturdimiento crónico.

Distinción entre miocardio hibernante y aturdido

Existe semejanza entre el miocardio aturdido y el miocardio hibernante en el hecho de que, en ambos, hay un miocardio vivo con disfunción ventricular reversible (tabla 2). Sin embargo, debido a las implicaciones terapéuticas de esta diferenciación, es importante establecer adecuadamente el diagnóstico. La principal diferencia radica en que el miocardio hibernante tiene un flujo sanguíneo deteriorado52, a diferencia del miocardio aturdido en que el flujo sanguíneo coronario se ha restablecido53 (figs. 2 y 4). Así, el miocardio hibernante consiste en la reducción concomitante del flujo sanguíneo coronario y de la contractilidad54, mientras que en el aturdimiento la alteración contráctil persiste tiempo después de haber restablecido la perfusión55. En el humano puede ser difícil distinguir entre aturdimiento e hibernación debido a que, a diferencia de lo que ocurre en los animales de experimentación, en los que la isquemia se puede inducir en corazones sanos, los episodios de isquemia ocurren en un miocardio perfundido por arterias estenosadas56. De esta manera, es posible que ambos fenómenos se mezclen. Así, puede ocurrir que en una función ventricular deteriorada debido a una estenosis coronaria se superpongan episodios de aturdimiento que condicionen un mayor deterioro funcional57.

Contextos clínicos del miocardio aturdido

Aunque tradicionalmente se asocia el aturdimiento miocárdico con el infarto agudo de miocardio (IAM), otras situaciones clínicas también son causas potenciales de aturdimiento miocárdico, como la ACTP, la angina de Prinzmetal, la angina inestable y la cirugía cardíaca con bomba de circulación extracorpórea.

­ ACTP. El desarrollo de aturdimiento posterior a una ACTP es un fenómeno raro, seguramente por el breve tiempo que dura la falta de perfusión miocárdica. Durante la realización de una ACTP se puede condicionar aturdimiento miocárdico cuando la falta de perfusión tisular miocárdica es mayor de 120 s. Las oclusiones más breves producen alteraciones en la movilidad regional miocárdica, pero con el restablecimiento de la función ventricular sistólica en un tiempo promedio de 5 min58.

­ IAM y angina inestable. Los estudios de la función ventricular después de un IAM han mostrado una recuperación tardía de ésta después de la reperfusión, que puede variar de 7 a 10 días59. La gravedad de la estenosis residual parece desempeñar un papel importante en la tasa de recuperación de la función ventricular60. De la misma manera, es posible que exista disfunción ventricular izquierda postisquémica en pacientes con reperfusión espontánea y en aquellos con angina inestable.

­ Cirugía cardíaca61. Se produce una disminución de la función contráctil después de restablecer la circulación normal posterior al uso de la bomba de circulación extracorpórea. En la mayoría de los casos esta disfunción es reversible en 24-48 h. Sin embargo, en grupos de alto riesgo, el aturdimiento posquirúrgico puede tener efectos adversos en la morbimortalidad.

EL FENÓMENO DE «NO REFLUJO»

El fenómeno de «no reflujo» se define como la inhabilidad para reperfundir tejido previamente isquémico a pesar de alcanzar una apertura de la arteria que irriga dicho territorio. De esto se deduce el concepto de que no es una ecuación el hecho de que «arteria abierta» sea igual a «miocardio perfundido». En esta situación, como ya mencionamos, hay un incremento de la resistencia arterial coronaria mediada por la vasoconstricción, tanto epicárdica como intramiocárdica, la cual es secundaria al daño endotelial y a la disminución de la secreción basal de NO, la depleción del NO extracelular por radicales superóxido y la contracción celular coronaria por disfunción en la liberación del calcio por el retículo sarcoplasmático durante el estrés oxidativo. En los tejidos, en el territorio de «no reflujo» existe edema celular e intercelular, daño endotelial e infiltración de neutrófilos. Las consecuencias de ello son la presencia de disfunción contráctil segmentaria postisquémica y trastornos letales del ritmo cardíaco62.

Incidencia

La incidencia del fenómeno de «no reflujo» es del 0,6-7,5% y destacan los siguientes grupos: intervención en hemoductos venosos, 4%; aterectomía direccional, 4,5%, y aterectomía rotacional, 7,5%. En el IAM en pacientes con flujo TIMI-3 en la arteria causal del infarto, la incidencia de perfusión miocárdica anormal es del 22-50%, con promedios del 30%63. La mayoría de los estudios con trombólisis en IAM ha reportado flujo TIMI-3 a los 90 min en el 50-55%64,65; en ACTP primaria convencional se reporta un flujo TIMI-3 en el 73-90%, y alcanza el 88-92% cuando se implanta un stent66-68. La terapéutica farmacológica combinada (TIMI-14) reportó flujo TIMI-3 en el 74% con dosis menores de activador tisular del plasminógeno y abciximab; cuando la intervención mecánica se combina con abciximab demostró flujo TIMI-3 en el 85-90,4%.

Fisiopatología

Existe evidencia de un fenómeno hemorrágico como parte del daño vascular por reperfusión. En estudios experimentales se han observado infartos hemorrágicos a pesar de no utilizarse terapia trombolítica69. Sin embargo, esta hemorragia se localiza en el área de células irreversiblemente dañadas y no se extiende más allá de esta zona, lo que sugiere que la hemorragia es un acontecimiento secundario a la muerte celular70.

Manifestación clínica

La manifestación clínica del fenómeno de «no reflujo» puede ser silenciosa o manifestarse con angina de pecho, inestabilidad hemodinámica, trastornos de la conducción e infarto de miocardio. Angiográficamente, el fenómeno de «no reflujo» se manifiesta como un estancamiento del medio de contraste en ausencia de disección coronaria, trombo, espasmo coronario grave o estenosis residual significativa en la arteria intervenida. La incidencia de este fenómeno es desconocida; sin embargo, en el estudio de Piana et al63, que analizaron 1.919 procedimientos intervencionistas, este fenómeno se presentó en el 2%; en su evolución hospitalaria el 3,6% de los pacientes presentó infarto Q, el 28,6% infarto no-Q y una mortalidad hospitalaria del 7,7%. Esta alteración se manifestó como angina y cambios en el segmento ST en el 78%, con adecuada respuesta al tratamiento con verapamilo intracoronario en el 89%. La demostración de este fenómeno también ha sido realizada mediante ecocardiografía con contraste (ECC) y Doppler coronario; éste evidenció un incremento de la velocidad máxima y de la duración del pico sistólico. Ito72 demostró que la presencia de «no reflujo» se asocia a una mayor disfunción ventricular izquierda en pacientes con un primer IAM de localización anterior. Diversos estudios han establecido una mala evolución temprana y a largo plazo en los pacientes con fenómeno de «no reflujo» y mala perfusión en la microcirculación determinados por ECC y resonancia magnética (RM). La evaluación con ECC de la mala perfusión tisular y su relación con los eventos cardíacos mayores y la insuficiencia cardíaca a largo plazo establecieron un riesgo relativo de 10,9; cuando se asocia a necesidad de revascularizar el vaso tratado, el riesgo relativo es de 3,69. En relación con las arritmias por reperfusión, la insuficiencia cardíaca temprana y tardía también se han demostrado diferencias significativas73,74. En un estudio con RM a la semana de evolución del infarto, la demostración de obstrucción microvascular se asoció a una mayor incidencia de acontecimientos cardíacos mayores e insuficiencia cardíaca a los 16 meses (el 45 frente al 9%)75.

ARRITMIAS POR REPERFUSIÓN: RITMO IDIOVENTRICULAR ACELERADO, BRADICARDIA SINUSAL

Goldberg et al76 observaron el desarrollo de ritmo idioventricular acelerado en 10 de 12 pacientes reperfundidos con estreptocinasa intracoronaria. Múltiples estudios han mostrado que la aparición de ritmo idioventricular acelerado es más frecuente con la reperfusión que durante el episodio isquémico, por lo que la aparición de ritmo idioventricular acelerado se considera un criterio de reperfusión77. Cabe señalar que, debido a su baja incidencia, se trata de un criterio muy específico pero menos sensible. Por otra parte, la reperfusión en los infartos inferiores se asocia con bradicardia sinusal e hipotensión arterial sistémica mediante el denominado reflejo de Bezold-Jarisch78,79. Esto se explica por la afección de la arteria del nodo sinusal.

ARRITMIAS VENTRICULARES ASOCIADAS A LA REPERFUSIÓN

Desde 1935, Tennant y Wiggers80 demostraron en modelos experimentales que la reperfusión súbita de un miocardio sometido a isquemia aguda se acompañaba de arritmias ventriculares. En 1943, Harris y Rojas81 mostraron, en un modelo experimental, que estas arritmias se producían tanto durante la oclusión coronaria como después de liberar la ligadura arterial. Maras et al82, por su parte, encontraron que el desarrollo de fibrilación ventricular (FV) en pacientes sometidos a trombólisis intracoronaria se asociaba a una estenosis angiográfica menor del 80%, y no encontraron casos de FV en pacientes con estenosis mayor del 80%. Miller et al83 reportaron una incidencia del 100% de taquicardia ventricular en pacientes con reperfusión postrombólisis intracoronaria, en comparación con un 71% en aquellos sin evidencia angiográfica de reperfusión. Sin embargo, en contraposición a estos estudios, también se publicaron los resultados de otras investigaciones que ponían en duda la relación entre la reperfusión y las arritmias. Así, Cowan et al84 compararon a pacientes con «FV espontánea» (no relacionada con la reperfusión farmacológica debido a que se trataba de pacientes no tratados con trombólisis) en las primeras 4 h del infarto con pacientes sometidos a trombólisis. Aunque concluyeron que la FV espontánea no se asociaba con reperfusión, señalaron que en 3 de los 27 pacientes sometidos a trombólisis se observó FV inmediatamente después de administrar el trombolítico y el estudio angiográfico posterior mostró que los 3 tenían la arteria permeable, por lo que no descartan que estos episodios sí guarden relación con la reperfusión. Solimene et al85a, en 1988, reportaron que la frecuencia de arritmias ventriculares fue la misma antes y después de la reperfusión en pacientes con IAM sometidos a trombólisis intracoronaria comparados con un grupo control. Burney et al85b revisaron la incidencia de arritmias en 500 pacientes con IAM que fueron monitorizados durante su transporte al hospital y compararon a los que recibieron trombólisis con los que no la recibieron. No encontraron diferencia en la incidencia de taquicardia y FV. Por su parte, en 1990, Hackett et al86 reportaron que sólo una minoría de las arritmias ventriculares que ocurren durante la fase aguda del IAM se asocian a la reperfusión, y que la mayoría se asocia a la isquemia. Entonces, ¿por qué tanta discrepancia entre lo observado en animales de experimentación y lo observado en el ser humano? Hagar et al87 aclararon este aspecto al encontrar que el precondicionamiento disminuía la frecuencia de arritmias ventriculares durante la oclusión coronaria y durante la reperfusión. Recordemos que el precondicionamiento se refiere al hecho de que episodios isquémicos repetitivos previos a un IAM se asocian a infartos de menor tamaño. Es interesante señalar que aparentemente el beneficio que trae consigo el precondicionamiento parece estar más relacionado con la atenuación del daño por reperfusión que con la atenuación del daño isquémico88. En contraste con los animales, en que la reperfusión ocurre después de un período breve de isquemia, sin precondicionamiento, la reperfusión en humanos se realiza después de 2-6 h del inicio de la isquemia. En el humano también pueden ocurrir episodios breves de isquemia. El hecho de que los períodos de isquemia más breves seguidos por reperfusión se asocian a arritmias letales explica muchos de los eventos de muerte súbita cardíaca arrítmica que se han demostrado en pacientes con angina de Prinzmetal después de ceder el espasmo coronario89, al igual que en pacientes con isquemia silente y angina inestable90,91. En 1992, Myerburg et al92 mostraron que la oclusión coronaria súbita por vasospasmo era capaz de inducir arritmias ventriculares malignas. La ausencia de precondicionamiento en estos casos puede ser la explicación de estas arritmias. Finalmente, el estudio PAM93 demostró que cuanto más rápido se abre la arteria causante del infarto mediante angioplastia primaria, mayor es la incidencia de arritmias ventriculares.

MÉTODOS PARA EVALUAR LA PERFUSIÓN TISULAR

Ecocardiograma

Los estudios pre y postrombólisis en el IAM han mostrado que los parámetros de movilidad y engrosamiento no se modifican inmediatamente después de la reperfusión94, lo cual puede estar en relación directa con el fenómeno de aturdimiento. La mejoría en la contractilidad miocárdica en los sujetos adecuadamente reperfundidos se hace evidente con el transcurso de los días95. La ECC es un método que ha demostrado defectos de perfusión en el 16% de los pacientes con flujo TIMI-3 y una relación directa entre los defectos de perfusión > 25% con flujo TIMI-2. La sensibilidad para definir la viabilidad miocárdica es del 96-100%; sin embargo, la especificidad es del 18-46%.

­ Flujo Doppler96. En pacientes con IAM, la reserva de flujo coronario está alterada y se ha demostrado una correlación entre la ECC y el flujo Doppler, y se encontró una disminución en el flujo anterógrado sistólico, el flujo sistólico temprano retrógrado anormal y una rápida desaceleración de la velocidad de flujo diastólico, con una disminución de la relación del flujo sistólico/flujo diastólico.

­ Angiografía coronaria. La evaluación angiográfica del flujo coronario epicárdico se puede realizar por medio del flujo TIMI convencional, TIMI por cuadros y TIMI-perfusión miocárdica por lavado capilar o «mancha capilar». Este último es el método más reciente y valora la depuración o el lavado del medio de contraste (o «mancha capilar») en relación con el ciclo cardíaco97.

Cardiología nuclear

La perfusión miocárdica mejora progresivamente del estado agudo o subagudo al estado crónico98. Los mecanismos subyacentes pueden ser: la recuperación de la funcionalidad de la microcirculación o la mejoría de la función celular posterior al daño por reperfusión. La evaluación del fenómeno de «no reflujo» ha sido documentada mediante técnicas de inyección intracoronaria de radioisótopos. La reperfusión miocárdica postrombólisis intracoronaria puede ser estimada al inyectar agregados de microalbúmina marcados con tecnecio, considerando un indicador del flujo sanguíneo capilar la captación de los microagregados de albúmina99. Así, la ausencia de captación de estos agregados, a pesar de obtener un flujo epicárdico anterógrado «seudoefectivo», indicaría falta de reperfusión capilar (lo que se ha denominado fenómeno de «no reflujo centelligráfico»)100.

Imagen por resonancia magnética

La imagen por RM (IRM) es útil para establecer el territorio infartado y para evaluar la obstrucción de la microcirculación y el daño por reperfusión. Algunos estudios han demostrado que la presencia de defectos de perfusión en la IRM predice una mayor incidencia de acontecimientos cardíacos mayores75.

Tomografía por emisión de positrones

El estudio de perfusión y metabolismo con tomografía por emisión de positrones incluye trazadores de flujo y metabólicos, tales como la fluorodesoxiglucosa (FDG), 13N-amoníaco, 11C-acetato y 82Rb; el primero de ellos es el que demostró mayor utilidad. Se ha documentado la efectividad de la FDG en la predicción de la recuperación de la funcionalidad en segmentos con alteraciones de la motilidad101, lo que demuestra la presencia de viabilidad miocárdica102. Un patrón «concordante» (disminución importante del flujo y del metabolismo) indica tejido no viable y la presencia de un patrón «discordante» (flujo adecuado y disminución del metabolismo) es indicador de viabilidad. Con estas técnicas, la diferenciación entre aturdimiento e hibernación se establece al encontrar, en el primero, un adecuado metabolismo y un buen flujo con alteraciones segmentarias o globales de la movilidad parietal, mientras que en el miocardio hibernante se encuentran áreas de hipoperfusión e hipomotilidad, así como una disminución del metabolismo103. El uso de estas técnicas ha permitido identificar incluso la presencia de aturdimiento miocárdico crónico o repetitivo al encontrar un flujo y un consumo miocárdico de oxígeno dentro de los límites normales en pacientes con cardiopatía isquémica crónica104.

TRATAMIENTO

Se han empleado diversos procedimientos para tratar, inhibir o contrarrestar el daño por reperfusión. Sin embargo, es importante señalar que no todos los fármacos utilizados en forma experimental se ensayaron en estudios clínicos en seres humanos. Entre las estrategias empleadas se encuentra la solución glucosa-insulina-potasio (GIK)105,106. Aunque inicialmente concebida como solución «polarizante» por Sodi-Pallares et al107 y posteriormente propuesta como barredor de radicales libres por Hess et al108, la solución GIK ha sido utilizada con la finalidad de mejorar la función contráctil del miocardio isquémico con resultados variables109-111. En animales de experimentación, el fluosol ha demostrado efectos beneficiosos al disminuir el tamaño del infarto y mejorar la función ventricular112. Sin embargo, en estudios aleatorizados realizados en humanos, como el TAMI 9113, no se logró demostrar un claro beneficio. El rheothRx (poloxámero 188) es un copolímero no iónico tensoactivo que posee efectos hemorreológicos; su infusión al inicio de la terapia trombolítica114 se asoció a infartos significativamente menores, una mayor recuperación de tejido miocárdico determinado por medicina nuclear, mejor función ventricular y una menor incidencia de reinfartos intrahospitalarios115. Se han obtenido resultados beneficiosos en modelos experimentales de daño por reperfusión con ciclosporina A116, ketorolaco117, perezona118, adenosina119, melatonina120, heparina121, oxígeno hiperbárico122, superóxido-dismutasa123, sulfato de magnesio124, prostaciclina125, activadores de los canales del potasio126, amilorida127, carvedilol128, terapia génica129, inhibidores de NHE-1130, tanto específicos (HOE 694 y HOE 642 [cariporida])131 como inespecíficos (amilorida y sus análogos), y «sensibilizadores miofibrilares de calcio»132.

ABREVIATURAS
ACTP: angioplastia coronaria transluminal percutánea.
ATP: adenosintrifosfato.
ECC: ecocardiografía con contraste.
FDG: fluorodesoxiglucosa.
FV: fibrilación ventricular.
GIK: glucosa-insulina-potasio.
IAM: infarto agudo de miocardio.
ICAM-1: molécula de adhesión intercelular tipo 1.
IRM: imagen por resonancia magnética.
NHE-1: intercambiador de Na/H tipo 1.
NO: óxido nítrico.
RM: resonancia magnética.

Correspondencia: Dr. S.M. Férez Santander.
Subdirección de Enseñanza. Instituto Nacional de Cardiología
Ignacio Chávez.
Juan Badiano 1, Sección XVI, Tlalpan 14080. México, DF. México.
Correo electrónico: sergio.ferez@cardiologia.org.mx