INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Chagas (EC) es una infección causada por Trypanosoma cruzi, caracterizada por una fase crónica con manifestaciones cardiacas y/o gástricas que ocurren aproximadamente en un 30% de los individuos infectados1,2. En la primera semana de la etapa de infección ocurre la activación policlonal de las células B, y los parásitos inducen un aumento de la cantidad de citocinas producidas por los macrófagos3. Esta intensa respuesta en la producción de citocinas, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa e interleucina (IL) 12 origina la activación de células T CD4+ y CD8+ capaces de producir interferón (INF) gamma y, en consecuencia, la destrucción de los protozoos por el óxido nítrico secretado por los macrófagos4. Aunque las quimiocinas y citocinas tienen una función clave en la activación del proceso inflamatorio, necesario para el control parasitario, una inflamación excesiva o incontrolable puede estar asociada a formas graves y crónicas de la EC1,5.

La proteína C reactiva (PCR) es una proteína de fase aguda sintetizada por el hígado y regulada por la IL-66. Se considera que la asociación de la PCR en eventos cardiovasculares, a través de su contribución al desarrollo de lesiones ateroscleróticas, deriva de varias vías biológicas, tales como la activación del complemento7, el aumento de adhesión celular7, el aumento de la actividad procoagulante8 o la regulación de la apoptosis a través de la vía clásica del complemento y depósito de lipoproteínas en las placas ateroscleróticas9. Aunque un número creciente de estudios corrobora la participación directa de la PCR en la formación de placas ateroscleróticas, pocos datos correlacionan esta molécula de fase aguda con el desarrollo de la insuficiencia cardiaca y, más específicamente, EC.

El objetivo de este estudio es establecer la posible relación de la concentración de PCR y la progresión de la EC y proponer un marcador de gravedad clínica para las manifestaciones cardiacas en estos pacientes.

MÉTODOS

En este trabajo, el Grupo de Estudios de la Enfermedad de Chagas del Hospital Universitario de la UNICAMP evaluó a 136 individuos. Todos los pacientes tenían entre 20 y 60 años, con dos resultados serológicos positivos como mínimo. Se formaron grupos de control con donantes de sangre saludables (CT) y pacientes cardiópatas con pruebas serológicas negativas para EC (CNC), ambos grupos con edades similares. El electrocardiograma convencional se realizó con doce derivaciones, y el ecocardiograma, en un equipo Toshiba Xario®, con un transductor de 3,5 mHz según las las indicaciones de las guías de práctica clínica del ACC/AHA para aplicación clínica de la ecocardiografía. Se realizaron búsquedas sistemáticas de esofagopatías y colonopatías a través de diagnósticos radiográficos con medio de contraste baritado.

En primer lugar, se estratificó a los pacientes por patrones de EC cardiaca e indeterminada, y los criterios para clasificación de EC indeterminada fueron: a) serología positiva para EC; b) pacientes asintomáticos; c) radiografía de tórax normal; d) electrocardiografía normal, y e) esófago y colon sin anomalías.

A continuación, se dividió a los pacientes con cardiopatía chagásica en dos grupos: cardiopatía leve (CL) (grados 1 y 2) y cardiopatía grave (CG) (grados 3 y 4), criterios adaptados de la OMS/Asociación Panamericana de Salud10.

Se recolectaron muestras de sangre de todos los individuos, el suero se mantuvo a una temperatura de -20°, y la PCR se cuantificó por el método de inmunonefelometría, utilizando pruebas altamente sensibles (Dade Behring, Alemania).

RESULTADOS

Las características de la población estudiada se presentan en la tabla 1. Los valores medios de PCR en mujeres (0,24 ± 0,36 mg/dl) fueron más elevados que los observados en los varones (0,12 ± 0,18 mg/ dl), pero sin significación estadística (p > 0,05) debido a la variabilidad de los valores. El análisis de cuantificación PCR en el suero, cuando se lo estratificó por las diferentes presentaciones clínicas de la EC, mostró que los grupos de CG y CNC tienen valores significativamente más altos de PCR que otros grupos (p < 0,05). A partir de este dato, fue posible verificar la tendencia al aumento de PCR a medida que la EC empeora, y en las dos cardiopatías más intensas (CG y CNC) el PCR alcanzó cifras más altas que en los grupos CT, IND y CL (fig. 1). Se obtuvieron estos mismos resultados también al estratificar el grupo por sexos (prueba de Mann-Whitney).

Fig. 1. Análisis cuantitativo de PCR (media y desviación estándar), estratificado por sexo y patrón clínico de enfermedad de Chagas. Se registraron valores medios de PCR superiores (prueba de Kruskal-Wallis, p < 0,001) en los grupos de CG y CNC que en los grupos CT, IND y CL. CG: cardiopatía grave; CL: cardiopatía leve; CNC: cardiopatía no chagásica; CT: control; IND: indeterminado; PCR: proteína C reactiva.

La PCR presentó valores promedio superiores (prueba de Kruskal-Wallis, p < 0,001) entre los grupos CG y CNC en comparación con los grupos CT, IND y CL, incluso estratificando la muestra por edades (< 40 y ≥ 40 años). El coeficiente de correlación de Spearman no demostró correlación de la PCR con los distintos grupos de la EC cardiaca.

El análisis de covarianza (ANCOVA) se llevó a cabo comparando las variables en grupos ajustados por sexo y edad (variables categóricas), y los valores de PCR fueron más altos entre los grupos de CG y CNC que en los de CT, IND y CL (p < 0,001). No hubo diferencias en los valores de PCR entre los pacientes con CNC y con CG (tabla 2).

DISCUSIÓN

Muchas citocinas inflamatorias están implicadas en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca crónica, como TNFα, IL-6, IL-1β e IL-21,8,11. Se ha demostrado que la PCR participa al comienzo del proceso de aterogénesis reclutando monocitos, activando la vía clásica del complemento y por la opsonización por C1q. Como aumenta la expresión de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidada 1 (LOX-1) similares a la lectina, la PCR promueve un mayor grado de adhesión de las LOX-1 en los receptores de superficie celular endotelial12. También se ha demostrado que la PCR inhibe la fibrinolisis mediante el aumento de la expresión y la actividad del inhibidor activado del plasminógeno 1 (PAI-1) y modula la sobreexpresión de las moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y selectina E en las células endoteliales6,7,9. Todos estos mecanismos contribuyen a un fenotipo de células endoteliales que es procoagulante, prooxidante y aterogénico, lo que puede explicar la asociación de PCR a enfermedad cardiovascular9.

La cuantificación de PCR en suero mostró cifras más altas en los grupos de CG y CNC que en los otros grupos clínicos. La elevación de PCR en los casos más graves de cardiomiopatía indica que esto puede estar relacionado con la evolución de la lesión cardiaca. Cuando se estratificó a los pacientes según la edad utilizando el umbral de 40 años, se observó que los grupos de CG y CNC mantuvieron las cifras más altas de PCR en suero. De hecho, también se comprobó mediante análisis de covarianza que, incluso con ajustes por edad y sexo, la producción de PCR aumentó en los sujetos con CG y CNC.

Los datos disponibles muestran la elevación de la IL-6 circulante en el suero de pacientes con insuficiencia cardiaca. Hay incluso evidencias de que la concentración de IL-6 está relacionada con el grado de disfunción ventricular izquierda. Pese al significativo aumento de la expresión de IL-6 en la etapa aguda de la EC, cuando los parásitos alcanzan su mayor población en el cuadro de la infección, el papel de la IL-6 en la evolución crónica hacia una cardiomiopatía chagásica aún no está bien determinado2,13. Los sujetos con elevación de la PCR tenían 2,2 veces más riesgo de progresión de la insuficiencia cardiaca, como también ocurrió en pacientes que presentaron aumento concomitante en las concentraciones de IL-6, PCR, células sanguíneas mononucleares periféricas y TNF, lo que elevó el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva crónica en 4,1 veces14. López et al13 analizaron la IL-6 en pacientes con EC y observaron que los valores de IL-6 y PCR séricas aumentaron en la etapa más avanzada de la enfermedad, con lo que se estableció una correlación positiva entre un mayor índice de masa del ventrículo izquierdo y la producción de IL-6.

En conclusión, considerados en conjunto, estos datos refuerzan la asociación de la inflamación crónica en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca: la elevación de PCR no se puede asociar exclusivamente con la progresión de EC, sino que se debe considerarla parte de un papel más intrigante de la inflamación y las citocinas en la degeneración del miocardio en el contexto de insuficiencia cardiaca. Aunque la PCR no esté específicamente relacionada con la EC, se puede utilizar como un posible indicador de la evolución de la EC en etapas más avanzadas de insuficiencia cardiaca.

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Correspondencia:. Prof. Dr. A. Fattori.

Departamento de Clínica Médica.

Rua Alexander Fleming, 40. Caixa Postal 6111. (13083-970) Campinas. São Paulo. Brasil.

Correo electrónico: afattori@fcm.unicamp.br; afattori@unicamp.br

Recibido el 25 de noviembre de 2008.

Aceptado para su publicación el 22 de septiembre de 2009.