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Vol. 75. Núm. 8.
Páginas 636-648 (Agosto 2022)
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Páginas 636-648 (Agosto 2022)
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Diferencias de género en la titulación de fármacos de pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida del ensayo ETIFIC
Gender differences in drug titration among heart failure patients with reduced ejection fraction in the ETIFIC trial
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Juana Oyangurena,b,
Autor para correspondencia
juanaoy@hotmail.com

Autor para correspondencia: Labeaga Auzoa, 48960 Galdakao, Bizkaia, España.
, Beatriz Díaz-Molinac, Iñaki Lekuonaa, José González-Costellod, Silvia López-Fernándeze, José M. García-Pinillaf, Lluisa Garcia-Garridog, Gracia López-Moyanoh, Nicolás Manitod, Marta Cobo-Marcosi, Magdalena Nebot-Margalefd, Pedro Latorre-Garcíab, Eunate Arana-Arrib, Silvia Pérez-Fernándezb, Jesús Torcal-Lagunab, en representación de los componentes del grupo de investigaciones del ensayo ETIFIC
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Galdakao, Usansolo, OSI Barrualde-Galdakao, Osakidetza, Servicio Vasco de Salud, Galdakao, Bizkaia, España
b BIOCRUCES, Instituto de Investigación Sanitaria, Barakaldo, Bizkaia, España
c Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, España
d Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco, Servicio de Cardiología, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
e Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, España
f Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Servicio de Cardiología, Hospital Virgen de la Victoria, Málaga, España
g Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Servicio de Cardiología, Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona, España
h Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Hospital Alto del Guadalquivir, Andújar, Jaén, España
i Unidad de Insuficiencia Cardiaca Avanzada y Trasplante Cardiaco, Servicio de Cardiología, Hospital Puerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España
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Resumen
Introducción y objetivos

El tratamiento óptimo disminuye la mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IC) en pacientes con IC y fracción de eyección reducida. En los ensayos clínicos las mujeres estuvieron infrarrepresentadas y no fueron evaluadas específicamente. Este estudio buscó comparar la seguridad y efectividad de titulación (ajuste de dosis) de fármacos en mujeres y varones.

Métodos

Estudio post hoc de género del ensayo aleatorizado multicéntrico ETIFIC. Se incluyeron pacientes hospitalizados con IC de novo y fracción de eyección reducida. Proceso estructurado de titulación en unidades de IC. Objetivo principal: la dosis relativa media de bloqueadores beta (% de la dosis objetivo) alcanzada por mujeres frente a varones. Objetivos secundarios: dosis relativas medias de otros fármacos de IC, eventos adversos y resultados clínicos a 6 meses.

Resultados

Se incluyeron 320 pacientes, 83 (25,93%) mujeres y 237 (74,06%) varones. (76 frente a 213 analizados). Media±desviación estándar de dosis relativa de bloqueadores beta mujeres frente a varones: 62,08±30,72% frente a 64,4±32,77%; diferencia −2,32%; IC95%, −10,58-5,94; p=0,580, antagonistas del receptor de mineralocorticoides 79,85±27,72% comparado con 67,29±31,43%; p=0,003, sin diferencias significativas en dosificación de otros fármacos. El análisis multivariante no encontró diferencias significativas. Mortalidad cardiovascular 1 (1,20%) frente a 3 (1,26%), p=1 y 0 hospitalizaciones por IC (0,00%) frente a 10 (4,22%), p=0,125.

Conclusiones

En un análisis post hoc del ensayo ETIFIC de titulación en IC no encontramos diferencias de género significativas en dosificación, mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por IC.

Número de registro: NCT02546856.

Palabras clave:
Titulación
Fármaco
Insuficiencia cardiaca
Mujer
Género
Sexo
Diferencias
Abreviaturas:
ARA-II
ARM
BB
IC
IC-FEr
IECA
Abstract
Introduction and objectives

Optimal medical therapy decreases mortality and heart failure (HF) hospitalizations in HF patients with reduced left ventricular ejection fraction. Women have been underrepresented in clinical trials and not specifically evaluated. This study aimed to compare the safety and effectiveness of drug titration in women vs men.

Methods

This post hoc gender study of the ETIFIC multicenter randomized trial included hospitalized patients with new-onset HF with reduced ejection fraction and New York Heart Association II-III and no contraindications to beta-blockers. A structured 4-month titration process was implemented in HF clinics. The primary endpoint was the mean relative dose (% of target dose) of beta-blockers achieved by women vs men. Secondary endpoints included the mean relative doses of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, and mineralocorticoid receptor antagonists, adverse events, and other clinical outcomes at 6 months.

Results

A total of 320 patients were included, 83 (25.93%) women and 237 (74.06%) men (76 vs 213 analyzed). The mean±standard deviation of the relative doses achieved by women vs men were as follows: beta-blockers 62.08%±30.72% vs 64.4%±32.77%, with a difference of−2.32% (95%CI,−10.58-5.94), P = .580; and mineralocorticoid receptor antagonists 79.85%±27.72% vs 67.29%±31.43%, P =.003. No other differences in drug dosage were found. Multivariate analysis showed nonsignificant differences. CV mortality was 1 (1.20%) vs 3 (1.26%), P=1, and HF hospitalizations 0 (0.00%) vs 10 (4.22%), P=.125.

Conclusions

In a post hoc analysis from the HF-titration ETIFIC trial, we found nonsignificant gender differences in drug dosage, cardiovascular mortality, and HF hospitalizations.

Trial registry number: NCT02546856.

Keywords:
Titration
Drug
Heart failure
Women
Female
Gender
Sex
Differences
Texto completo
INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca (IC) presenta altas prevalencia, mortalidad y hospitalización con un gran impacto social y en el sistema sanitario. Para mejorar el pronóstico y reducir la mortalidad y las hospitalizaciones por IC, las guías de práctica clínica recomiendan para los pacientes con IC y fracción de eyección reducida (IC-FEr) administrar bloqueadores beta (BB), inhibidores del sistema renina-angiotensina, antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) y los programas de educación y seguimiento con equipos multidisciplinarios formados por enfermeras y cardiólogos especializados. Se recomienda una titulación cuidadosa de los fármacos1–3. Sin embargo, la optimización de dosis es deficiente en la práctica clínica. En la mayoría de los ensayos originales de IC-FEr, las mujeres han estado infrarrepresentadas. No se han analizado de un modo específico sus características clínicas, la prescripción, la dosis alcanzada y los eventos adversos asociados a la titulación. Pocos ensayos han evaluado los efectos en la mortalidad y la hospitalización según el sexo4–10 (véase las referencias 1-42 del material adicional).

Hay evidencia limitada sobre las diferencias entre mujeres y varones proveniente de metanálisis, revisiones sistemáticas y estudios observacionales4,11-23. Se recomienda llevar a cabo un análisis según el sexo y el género para profundizar en el conocimiento de las posibles diferencias, evitar los perjuicios debidos a la generalización inadecuada de los resultados y aumentar la aplicabilidad de los tratamientos a las mujeres4,12,16. Hasta donde conocemos, no se han publicado resultados de los procesos de titulación para mujeres frente a varones en el marco de un ensayo clínico, con un protocolo de titulación estructurado. La escasa evidencia disponible plantea la necesidad de profundizar en el estudio de este tema.

ETIFIC es un ensayo aleatorizado y multicéntrico que demostró la no inferioridad en la seguridad y la efectividad de la titulación por enfermeras especializadas en IC comparadas con los cardiólogos especializados en IC en pacientes con IC-FEr de novo24,25. El objetivo de este análisis post hoc es comparar las diferencias de género en la titulación (ajuste de dosis) de fármacos, el proceso de selección, las características, la prescripción, la dosis alcanzada, los eventos adversos y los resultados clínicos en las mujeres comparadas con los varones.

MÉTODOSDiseño del estudio y participantes

El ETIFIC es un ensayo abierto aleatorizado que se llevó a cabo en 20 hospitales españoles con unidades de IC (2015-2018) para comparar la seguridad y la efectividad de la titulación de IC entre enfermeras y cardiólogos, especializados ambos en IC. Su diseño y sus resultados se han publicado con anterioridad24,25.

Se incluyó a pacientes con IC-FEr de novo en clase II-III de la New York Heart Association (NYHA) tras hospitalización en una sala de cardiología. Los criterios de exclusión fueron la cirugía planificada, la contraindicación a los BB o estar recibiendo la dosis objetivo o la dosis máxima tolerada, recibir atención a domicilio o cuidados paliativos o la incapacidad de autocuidado.

Se estableció un sistema de supervisión activa para la selección, con aleatorización centralizada, un periodo de titulación de 4 meses y un seguimiento de 6 meses tras la inclusión en el ensayo. Un comité de seguridad y adjudicación clínica, ciego al grupo de asignación, supervisó la seguridad de la investigación y evaluó todos los eventos adversos. Se firmaron los consentimientos informados. El estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación clínica del País Vasco y se cumplió la Declaración de Helsinki.

El estudio ETIFIC confirmó la no inferioridad en seguridad y efectividad de la titulación de fármacos realizada por enfermeras especializadas en IC frente a cardiólogos de IC.

Protocolo del estudio

El protocolo del estudio publicado anteriormente24 se basó en guías de práctica clínica12. El profesional responsable de la titulación fue la enfermera especializada en IC frente al cardiólogo de IC. En ambos casos, la prescripción de fármacos fue responsabilidad del cardiólogo. Entre las tareas de la enfermera especializada en IC también se incluían la evaluación clínica, la formación en autocuidado, el apoyo psicosocial y la coordinación asistencial. Todas las enfermeras especializadas en IC y la mitad de los cardiólogos eran mujeres.

El objetivo principal de este subestudio post hoc fue comparar la seguridad y la efectividad de la titulación de fármacos entre las mujeres y los varones del estudio ETIFIC y evaluar los posibles factores asociados a cualquier diferencia.

Objetivo principal

Comparar la dosis relativa media de BB alcanzada (porcentaje relativo a la dosis objetivo) a los 4 meses de titulación entre mujeres y varones. El porcentaje de la dosis objetivo se definió según las guías de IC de la European Society of Cardiology (ESC)24.

Objetivos secundarios

Comparar lo siguiente entre mujeres y varones: a) procesos de selección de los pacientes y características basales; b) dosis relativas medias de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) y ARM a los 4 meses; c) porcentaje de pacientes con el 100% y ≥ 50% de la dosis objetivo; d) dosis relativas medias y número de visitas según género y tipo de profesional; e) porcentaje de eventos adversos asociados a titulación; f) variables que influyen en el logro de la dosis objetivo; g) tasas de mortalidad cardiovascular y reingresos a los 6 meses, y h) cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), la clase de la NYHA, la distancia en la prueba de 6min de marcha, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y los valores de calidad de vida a lo largo del estudio. Las variables se muestran en el artículo del diseño2. Las definiciones de sexo y género se muestran en el material adicional.

Análisis estadístico

El análisis se hizo por intención de tratar. Se utilizaron la prueba de la t de Student (o la prueba no paramétrica de Wilcoxon cuando los datos continuos no tenían una distribución normal) y la prueba de la χ2 (o prueba exacta de Fisher) para comparar las características clínicas y sociodemográficas basales de los pacientes en los 2 grupos (mujeres frente a varones). Se estimó el efecto atribuible a la intervención comparando las diferencias en la dosis relativa de BB, IECA, ARA-II y ARM alcanzada entre los grupos, evaluada a los 4 meses del inicio de la titulación, y se calculó el intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se realizó un análisis multivariante para los objetivos principal y secundarios predefinidos en el diseño original del estudio24. Se ajustó el modelo por las variables establecidas como factores relevantes relacionados, con un posible efecto en la dosificación con base en una revisión de la literatura (tabla 1 del material adicional). Todos los análisis se hicieron teniendo en cuenta las 2 poblaciones objetivo (mujeres y varones). Todas las variables con un valor de p<0,20 se incluyeron como variables explicativas en el modelo multivariante, con la dosis relativa como variable de respuesta. El análisis multivariante se hizo con ANCOVA en el marco de un análisis de regresión lineal mixto. Para tener en cuenta la diferencia entre el inicio y el final del periodo de titulación a los 4 meses, se utilizaron modelos de regresión lineal mixtos con efectos fijos y efectos aleatorios (efecto específico de cada participante y centro y el efecto del tiempo expresado como visita 1 [inicial] y visita 2 [a los 4 meses]). Los modelos se ajustaron para mujeres, varones y el número total de pacientes. Estos modelos tuvieron en cuenta la estructura longitudinal de las 2 mediciones repetidas, así como la estructura jerárquica de los datos. Todos los análisis estadísticos se hicieron con R (versión 4.0.4; R Foundation for Statistical Computing, Austria). Se estableció la significación estadística en un valor p<0,05.

RESULTADOSPoblación de pacientes

Se evaluó a un total de 824 pacientes con IC-FEr de novo, 221 mujeres y 603 varones, y se incluyó a 320 pacientes, 83 mujeres y 237 varones. Finalmente, se analizó a 289 pacientes (76 mujeres y 213 varones) a los 4 meses y a 274 (74 mujeres y 200 varones) a los 6 meses. El proceso de selección y las causas de exclusión se muestran en la figura 1 y las tablas 2 y 3 del material adicional.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes. FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC: insuficiencia cardiaca; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association.

(0,45MB).

Las características de los pacientes estaban en general bien equilibradas entre los 2 grupos, sin diferencias significativas en FEVI, cardiopatía isquémica o NT-proBNP (tabla 1). Sin embargo, las mujeres eran mayores (4 años), presentaban en mayor proporción presión arterial sistólica (PAS) ≤ 100mmHg, menor concentración de hemoglobina, menor distancia recorrida en la prueba de 6min de marcha y peor calidad de vida. Por el contrario, entre los varones había mayor proporción de fumadores, abuso de alcohol y fibrilación auricular/aleteo auricular y peores valores en la escala de Lawton de actividades instrumentales de la vida diaria y el Índice de Charlson ajustado por edad.

Tabla 1.

Características basales de los pacientes

Variables (al alta hospitalaria)  Mujeres, n=83  Varones, n=237 
Demografía  83 (25,93)  237 (74,06)  <0,001 
Edad (años)  64,83±12,27  60,04±11,95  0,002 
Nivel de estudios ≤ 10 años  31 (37,25)  77 (32,63)  0,434 
Pacientes ≥ 70 años  30 (36,14)  53 (22,36)  0,0137 
Memory Impairment Screen ≤ 4  4 (14,29)  8 (17,02)  0,755 
Test de Lawton: incapacidad para administrar la medicación  10 (38,46)  23 (46,94)  0,482 
Factores de riesgo cardiovascular
Hipertensión  41 (49,4)  125 (52,74)  0,600 
Fumador  14 (16,87)  83 (35,02)  0,002 
Consumo de alcohol >2 unidades/día  7 (8,43)  87 (36,71)  0,001 
Diabetes  19 (22,89)  76 (32,07)  0,115 
Cardiopatía
Cardiopatía isquémica  18 (21,69)  70 (29,54)  0,168 
Fibrilación auricular/aleteo auricular  14 (18,42)  78 (34,98)  0,007 
NYHA
II  64 (77,11)  203 (85,65)  0,071 
III  19 (22,89)  34 (14,35)  0,071 
Fracción de eyección del ventriculo izquierdo (%)  28,02±7,05  27,59±6,9  0,6232 
Comorbilidad
Enfermedad arterial periférica  2 (2,41)  20 (8,44)  0,062 
Ictus  6 (3,66)  10 (6,41)  0,259 
Enfermedad respiratoria crónica  9 (10,84)  301 (13,5)  0,533 
Índice de Charlson ajustado por edad  5,11±1,65  4,69±2,03  0,048 
Constantes vitales
PAS (mmHg)  112,95±18,65  116,39±18,48  0,147 
PAS ≤ 100 mmHg  24 (28,92)  44 (18,64)  0,049 
Frecuencia cardiaca (lpm)  72,41±14,4  72,75±13,84  0,851 
Pruebas analíticas
NT-proBNP (pg/ml)  75; 1.901 [1.042; 4.642]  207; 1.590 [860; 3.196]  0,231 
BNP (pg/ml)  5; 358 [126; 404]  24; 352,5 [193,8; 835,2]  0,544 
Creatinina (mg/dl)  0,91±0,39  1,14±0,52  0,001 
TFGe (ml/min/1,73 m2)  72,21±22,75  75,55±21,71  0,234 
TFGe < 60 ml/min/1,73 m2  16 (19,28)  49 (20,68)  0,735 
Potasio > 5 mEq/l  7 (8,43)  29 (12,24)  0,345 
Hemoglobina (g/dl)  13,52±1,99  14,3±2,03  0,0025 
Anemia  22 (26,51)  60 (25,32)  0,831 
Test de 6min de marcha (m)  318,29±96,82  383,28±102,85  0,001 
Distancia ≤ 300 m  38 (46,34)  37 (16,23)  0,001 
Escala europea de autocuidado en IC (12-60)  37,6±11,98  35,78±11,68  0,229 
Pregunta 10. Toma irregular de medicación (3-5 puntos)  18 (21,95)  26 (11,06)  0,014 
Calidad de vida
Minnesota Living with HF Questionnaire (0-105)  52,76±21,14  46,76±22,83  0,038 
Dimensión física (0-40)  25,68±10,32  20,77±11,11  0,001 
Dimensión emocional (0-25)  11,49±7,35  9,49±6,77  0,025 
Índice EQ-5D  0,66±0,24  0,76±0,23  0,001 
Actividades básicas de la vida diaria, puntuación 2-3  43 (51,80)  75 (31,64)  0,040 
Puntuación de ansiedad y depresión 2-3  52 (62,65)  109 (45,99)  0,002 
EVA EQ-5D (0-100)  53,89±17,73  58,94±20,21  0,047 
Fármacos
BB  78 (93,98)  232 (97,89)  0,078 
IECA  70 (84,34)  196 (82,7)  0,732 
ARA-II  9 (10,84)  23 (9,7)  0,766 
ARM  63 (75,9)  186 (78,48)  0,627 
Psicofármacos  32 (38,55)  43 (18,14)  0,001 
Antidepresivos  17 (20,48)  21 (8,86)  0,005 
Ansiolíticos  19 (22,89)  24 (10,13)  0,003 
Hipnóticos  6 (7,23)  4 (1,69)  0,013 
Neurolépticos  3 (3,61)  2 (0,84)  0,080 

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; BNP: péptido natriurético cerebral; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; EQ-5D: EuroQol-5 dimensiones; EVA: escala visual analógica; IC: insuficiencia cardiaca; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; NYHA: New York Heart Association; PAS: presión arterial sistólica.

Los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.

La prescripción inicial de fármacos recomendados en guías de IC no difirió de manera significativa. Entre las mujeres era más habitual tomar psicofármacos (en a tabla 4 del materialadicional se muestran otras características basales).

Objetivo principalDosis de BB

No se observaron diferencias significativas entre mujeres y varones en cuanto a las dosis relativas medias de BB a los 4 meses o en el porcentaje de pacientes con el 100% y ≥ 50% de la dosis objetivo (tabla 2). Tampoco hubo diferencias entre las mujeres y los varones de cada grupo de profesionales responsables de la titulación (tabla 3) o en el número de visitas de las mujeres frente a los varones (tabla 4).

Tabla 2.

Dosificación: de basal a 4 meses (periodo de titulación)

  Mujeres,n=76  Varones,n=213  Dif. (IC95%)  p* 
BB
Basal  76  213     
Dosis relativa (%)  34,54±17,95  34,90±19,89  −0,36 (−5,46 a 4,75)  0,890 
A los 4 meses  76  213 
Dosis relativa %  62,08 (30,72)  64,4 (32,77)  −2,32 (−10,58 a 5,94)  0,580 
Pacientes con el 100% de la dosis objetivo  24 (31,57)  83 (38,96)  −7,38 (−19,7 a 4,94)  0,252 
Pacientes con ≥ 50% de la dosis objetivo  54 (71,05)  149 (69,95)  1,09 (−10,8 a 13,01)  0,857 
IECA
Basal  63  176     
Dosis relativa (%)  40,58±27,61  43,93±27,91  −3,35 (−11,40 a 4,70)  0,413 
A los 4 meses  57  173     
Dosis relativa (%)  57,67±48,81  66,21±62,05  −8,54 (−18,42 a 1,35)  0,089 
Pacientes con el 100% de la dosis objetivo  19 (33,33)  64 (36,99)  −3,66 (−17,85 a 10,53)  0,617 
Pacientes con ≥ 50% de la dosis objetivo  37 (64,91)  138 (79,76)  −14,85 (−28,61 a −1,09)  0,023 
ARA-II
Basal  16     
Dosis relativa (%)  30,70±19,55  35,39±17,55  −4,69 (−13,03 a 22,40)  0,577 
A los 4 meses  13  23     
Dosis relativa (%)  34,11±24,46  49,62±35,62  −15,51 (−36,80 a 5,78)  0,147 
Pacientes con el 100% de la dosis objetivo  1 (7,69)  6 (26,08)  −18,39 (−41,45 a 4,66)  0,180 
Pacientes con ≥ 50% de la dosis objetivo  3 (23,07)  12 (52,17)  −29,09 (−59,77 a 1,58)  0,089 
ARM
Al inicio  67  185     
Dosis relativa (%)  72,01±36,55  59,10±31,50  12,91 (3,66-22,16)  0,006 
A los 4 meses  67  185     
Eplerenona  30/67 (44,77)  131/185 (70,81)  −26,03 (−40,64 a 11,43)  <0,001 
Dosis relativa (%)  79,85±27,72  67,29±31,43  12,55 (4,46-26,65)  0,003 
Pacientes con el 100% de la dosis objetivo  42 (62,68)  81 (43,78)  18,90 (4,28-33,53)  0,012 
Pacientes con ≥50% de la dosis objetivo  65 (97,01)  161 (87,02)  9,9 (2,64 a 17,33)  0,039 

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; Dif.: diferencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los valores expresan n (%) o media ± desviación estándar.

*

Valor de p de la interacción entre el tratamiento y cada subgrupo.

Tabla 3.

Dosis relativa media por grupo de intervención

FármacoNúmeroProfesional que ajustaDosis relativa (%) a los 4 mesesMedia ± desviación estándar  Mujeresn=76  Varonesn=213  Dif. (IC95%)  p* 
BB
n  76  213     
Grupo de enfermeras de IC (todas mujeres)  40  104     
Dosis relativa (%)  68,44±30,7  72,48±31,7  −4,03 (−15,54 a 7,46)  0,486 
Grupo cardiólogos de IC  36  109     
Dosis relativa (%)  55,03±29,5  56,71±32  −1,67 (−13,25 a 9,91)  0,774 
Cardióloga (mujer)  18  47     
Dosis relativa (%)  65,28±33,09  62,37±33,34  2,91 (−15,83 a 21,65)  0,754 
Cardiólogo (varón)  18  62     
Dosis relativa (%)  44,79±17,53  52,42±30,52  −7,63 (−20,69 a 5,43)  0,244 
IECA
n  57  173     
Grupo de enfermeras de IC (todas mujeres)  30  85     
Dosis relativa (%)  68,75±32,3  73,2±28,7  −4,45 (−17,90 a 8,93)  0,504 
Grupo de cardiólogos de en IC  27  88     
Dosis relativa (%)  45,37±30.6  59,43±29,7  −14,06 (−27,57 a −0,55)  0,042 
Cardióloga (mujer)  14  39     
Dosis relativa (%)  48,21±32,84  61,35±29,20  −13,14 (−33,82 a 7,56)  0,201 
Cardiólogo (varón)  13  49     
Dosis relativa (%)  42,31±30,17  57,91±30,27  −15,6 (−34,74 a 3,54)  0,104 
ARA-II
n  13  23     
Grupo de enfermeras de IC (todas mujeres)  12     
Dosis relativa (%)  36,85±30,8  48,93±35,5  −12,08 (−45,26 a 21,09)  0,448 
Grupo de cardiólogos de IC  11     
Dosis relativa (%)  30,92±22,8  50,38±37,5  −19,46 (−50,78 a 11,85)  0,205 
Cardióloga (mujer)     
Dosis relativa (%)  22,75±14,50  43,75±44,19  −21 (−299,93 a 257,92)  0,622 
Cardiólogo (varón)     
Dosis relativa (%)  35±27,1  51,85±38,76  −16,85 (−59,69 a 25,99)  0,393 
ARM
n  67  185     
Grupo de enfermeras de IC (todas mujeres)  34  91     
Dosis relativa (%)  83,82±26,7  66,21±32,8  17,61 (6,19-29,04)  0,003 
Grupo de cardiólogos de IC  33  94     
Dosis relativa (%)  75,76±28,3  68,35±30,5  7,41 (−4,28 a 19,1)  0,210 
Cardióloga (mujer)  17  38     
Dosis relativa (%)  70,59±30,92  63,82±39,50  6,77 (−12,10 a 25,65)  0,471 
Cardiólogo (varón)  16  56     
Dosis relativa (%)  81,25±25,00  71,43±34,04  9,82 (−5,13 a 24,77)  0,189 

ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; Dif.: diferencia; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Salvo otra indicación, los valores expresan n o media±desviación estándar.

*

Valor de p de la interacción entre tratamiento y cada subgrupo.

Tabla 4.

Visitas según el profesional que realizó la titulación

Visitas/profesional(mujeres/varones)  Mujeres,n=76  Varones,n=213  Dif. (IC95%) 
Enfermeras y cardiólogos de IC (n = 75*/211*)  4,57±2,97  4,63±2,91  −0,05 (−0,84 a 0,73)  0,895 
Enfermeras de IC (todas mujeres) (n = 39*/103*)  6,28±2,95  6,50±2,80  −0,21 (−1,30 a 0,88)  0,698 
Cardiólogo de IC (n = 36/108*)  2,72±1,56  2,84±1,60  −0,12 (−0,72 a 0,48)  0,692 
Cardiólogo (varón) (n = 18/47)  3,22±1,77  3,43±1,65  −0,20 (−1,17 a 0,77)  0,670 
Cardióloga (mujer) (n = 18/61*2,22±1,17  2,30±1,33  −0,07 (−0,73 a 0,59)  0,823 
Pacientes con ≤ 2 visitas según el profesional responsable de la titulación
Enfermeras y cardiólogos de IC  23*/75 (30,67)  62*/211 (29,38)  1,28 (−11,73 a 14,30)  0,950 
Enfermera de IC  3*/39 (7,69)  4*/103 (3,88)  3,81 (−7,12 a 14,73)  0,616 
Cardiólogo de IC  20/36 (55,55)  58*/108 (53,70)  1,85 (−18,76 a 22,46)  0,999 
Cardiólogo (hombre)  8/18 (44,44)  18/47 (38,30)  6,15 (−24,53 a 36,82)  0,865 
Cardióloga (mujer)  12/18 (66,67)  40*/61 (65,57)  1,09 (−24,83 a 27,01)  0,999 

Dif.: diferencia; IC: insuficiencia cardiaca.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%) o media±desviación estándar.

*

Falta el número de visitas de 3 pacientes (1 mujer y 2 varones).

No obstante, las dosis de BB alcanzadas por las mujeres fueron significativamente mayores cuando de la titulación se encargó una cardióloga especializada en IC comparada con un cardiólogo también especializado (p=0,037), y cuando se comparó a las enfermeras especializadas en IC con cardiólogos también especializados se alcanzaron mayores dosis de BB, con un resultado casi significativo (p=0,057). Esto se asoció a un mayor número de visitas (tablas 5 y 6 del material adicional).

Objetivos secundariosDosis de IECA/ARA-II

No hubo diferencias significativas entre mujeres y varones con respecto a las dosis relativas de IECA y ARA-II alcanzadas a los 4 meses (tabla 2). No obstante, las dosis relativas de IECA fueron considerablemente inferiores en las mujeres que en los varones (p=0,042) cuando los cardiólogos especializados en IC llevaron a cabo la titulación, pero no fue así cuando la realizaron las enfermeras especializadas en IC (tabla 3).

Las mujeres alcanzaron dosis de IECA significativamente mayores cuando se comparó la titulación entre enfermeras especializadas en IC y cardiólogos de IC (p=0,007) (tabla 5 del material adicional).

El porcentaje de pacientes que recibió ≥ 50% de la dosis objetivo de IECA fue significativamente mayor entre los varones (p=0,0226) (tabla 2).

Dosis de ARM

Las dosis relativas de ARM, el porcentaje de pacientes con el 100% y ≥ 50% de la dosis objetivo a los 4 meses fueron significativamente mayores en las mujeres que en los varones (tabla 2). En las mujeres fueron mayores que en lo varones las dosis de ARM alcanzadas cuando realizaron la titulación enfermeras especializadas en IC (p=0,003) (tabla 3).

Variables potencialmente asociadas a mayores dosis de fármacos al final del periodo de titulación

Se observaron diferencias significativas entre mujeres y varones. Las mujeres mostraron un autocuidado ligeramente mejor, mientras que los varones mostraron inferior clase de la NYHA y menor proporción de pacientes con un índice de masa corporal ≤ 19.

Por otro lado, el tipo y el género del profesional que titulaba, asociado al número respectivo de visitas, influyó en la consecución de dosis mayores, tanto en mujeres como en varones.

Aunque la creatinina basal y a los 4 meses fue significativamente menor en las mujeres, no se observaron diferencias significativas en la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe). Tampoco hubo diferencias en otras variables clínicas o en la prescripción (tablas 5-10 del material adicional).

Análisis multivariante

Se realizó un análisis multivariante desglosado por sexos mediante modelos de regresión lineal mixtos con efectos fijos y siguiendo las recomendaciones sobre equidad de sexo y género en investigación (SAGER)12. En la tabla 5 se muestran los factores relacionados con la dosis relativa de BB, IECA y ARM alcanzadas en mujeres, varones y el total de pacientes.

Tabla 5.

Modelos de regresión lineal mixtos multivariantes

  Estimación  (IC95%) 
Bloqueadores beta, todos los pacientes (n = 289)
Intercepto  −53,02  (−146,97 a 40,92)  0,269 
Sexo mujer  2,01  (−10,16 a 14,19)  0,746 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  29,29  (−29,71 a 88,28)  0,331 
Tiempo (basal frente a 4 meses), sexo mujer*  −1,87  (−9,55 a 5,81)  0,634 
Dosis relativas de BB al inicio  0,83  (0,73 a 0,93)  <0,001 
Frecuencia cardiaca inicial  0,29  (0,16 a 0,41)  <0,001 
Visitas con el profesional que titula  1,23  (0,42 a 2,04)  0,003 
Enfermera de IC frente a cardiólogos de IC  4,63  (0,61 a 8,65)  0,024 
Bloqueadores beta, mujeres (n=76)
Intercepto  −59,23  (−163,61 a 45,15)  0,268 
Dosis relativa basal de BB  0,83  (0,64 a 1,02)  <0,001 
Frecuencia cardiaca basal  0,35  (0,12 a 0,58)  0,004 
Visitas con el profesional que titula  2,4  (1,15 a 3,66)  <0,001 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  27,42  (−37,29 a 92,12)  0,408 
Bloqueadores beta, varones (n=213)
Intercepto  −45,76  (−151,84 a 60,32)  0,398 
Dosis relativa basal de BB  0,82  (0,71 a 0,92)  <0,001 
Frecuencia cardiaca basal  0,29  (0,14 a 0,44)  <0,001 
Enfermera de IC frente a cardiólogo de IC  7,78  (3,72 a 11,85)  <0,001 
Fibrilación auricular  −5,44  (−9,99 a−0,88)  0,02 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  29,13  (−37,51 a 95,76)  0,392 
IECA, todos los pacientes (n=239)
Intercepto  −31,77  (−119,52 a 55,98)  0,478 
Sexo mujer  4,09  (−8,5 a 16,68)  0,525 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  22,83  (−31,98 a 77,65)  0,415 
Tiempo (basal frente a 4 meses), sexo mujer*  −4,26  (−12,34 a 3,81)  0,301 
Dosis relativa basal de IECA  0,7  (0,64 a 0,77)  <0,001 
PAS (basal)  0,26  (0,16 a 0,36)  <0,001 
TFGe < 60 (no frente a sí)  −6,56  (−11,31 a −1,81)  0,007 
Enfermera de IC frente a cardiólogo de IC  7,1  (3,52-10,68)  <0,001 
Edad  −0,18  (−0,33 a −0,02)  0,025 
IECA, mujeres (n=63)
Intercepto  −46,71  (−130,67 a 37,26)  0,278 
Dosis relativa basal de IECA  0,72  (0,58-0,86)  <0,001 
PAS (basal)  0,31  (0,1-0,52)  0,004 
Enfermera de IC frente a cardiólogo de IC  11,14  (3,69-18,58)  0,004 
Diabetes mellitus  −12,08  (−22,15 a−2,02)  0,02 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  18,37  (−35,59 a 69,32)  0,481 
IECA, varones, n=176
Intercepto  −27,17  (−105,39 a 51,04)  0,999 
Dosis relativa basal de IECA  0,71  (0,64-0,78)  <0,001 
PAS (basal)  0,25  (0,14-0,36)  <0,001 
TFGe < 60 (no frente a sí)  −5,65  (−10,95 a −0,34)  0,038 
Enfermera de IC frente a cardiólogo de IC  5,72  (1,65-9,79)  0,006 
Edad  −0,23  (−0,41 a −0,05)  0,012 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  22,83  (−25,6 a 71,25)  0,999 
ARM, todos los pacientes (n=252)
Intercepto  14,71  (−29,88 a 59,3)  0,999 
Sexo mujer  3,03  (−10,17 a 16,24)  0,653 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  8,51  (−19,5 a 36,52)  0,999 
Tiempo (basal frente a 4 meses), sexo: mujer*  −0,68  (−8,97 a 7,61)  0,873 
Dosis relativa basal de ARM  0,75  (0,68-0,83)  <0,001 
TFGe < 60 (no frente a sí)  −6,28  (−11,15 a −1,41)  0,012 
K (≥ 5,5 frente a < 5,5 mEq/l)  −14,09  (−27,47 a −0,7)  0,04 
Combinación de 3 fármacos basal  −8,65  (−14,64 a −2,66)  0,005 
IECA, mujeres (n=67)
Intercepto  14,5  (−75,86 a 104,86)  0,754 
Dosis relativa basal de ARM  0,69  (0,59 a 0,79)  <0,001 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  7,84  (−49,15 a 64,82)  0,788 
ARM, varones (n=185)
Intercepto  31,28  (−148,71 a 211,27)  0,999 
Dosis relativa basal de ARM  0,77  (0,68 a 0,85)  <0,001 
K (≥ 5,5 frente a < 5,5 mEq/l)  −22,88  (−38,21 a −7,55)  0,004 
Combinación de 3 fármacos basal  −9,09  (−16,47 a −1,71)  0,016 
NYHA basal  −8,18  (−14,15 a −2,22)  0,008 
Tiempo (basal frente a 4 meses)  8,43  (−105,05 a 121,9)  0,999 

ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; NYHA: New York Heart Association; PAS: presión arterial sistólica.

*

Interacción entre tiempo y sexo.

Eventos adversos

No hubo diferencias significativas entre grupos con respecto a la aparición de eventos adversos totales o individuales (figura 2).

Figura 2.

Eventos adversos asociados con la titulación. Dif.: diferencia; IC95%: intervalo de confianza del 95%; IC: insuficiencia cardiaca; FC: frecuencia cardiaca; K: potasio; empeoramiento de la función renal: creatinina > 50% del valor basal, creatinina > 3mg/dl, tasa de filtrado glomerular estimada < 25ml/min/1,73 m2.

*Valor de p para la diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0,23MB).
Eventos adversos graves a los 6 meses

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre mujeres y varones en cuanto a la mortalidad cardiovascular y la mortalidad por cualquier causa o la hospitalización por causas cardiovasculares. No se observaron ingresos por IC en mujeres, pero esta diferencia con los varones no tuvo significación estadística. Sin embargo, los ingresos no planificados por causas no cardiovasculares fueron significativamente más frecuentes entre las mujeres (figura 3).

Figura 3.

Eventos adversos graves. Mortalidad y hospitalizaciones evaluadas a los 6 meses. CV: cardiovascular; Dif.: diferencias; IC: insuficiencia cardiaca; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

*Valor de p para la diferencia entre los grupos de tratamiento.

(0,23MB).
Resultados clínicos a los 6 meses

Hubo mejoras considerables en todos los resultados clínicos a los 6 meses, pero sin diferencias significativas en el cambio entre el inicio y 6 meses después entre los 2 grupos, excepto en la clase de la NYHA, donde los varones presentaron una clase funcional mejor (tabla 6).

Tabla 6.

Resultados a los 6 meses

Variables  Mujeresn=74Varonesn=200Diferencia intergrupal de cambio de basal a 6 meses (IC95%) 
  Basal  6 meses  Basal  6 meses     
FEVI (%)  28,23±7,17  43,09±11,29  27,26±6,94  42,58±12,32  −0,46 (−3,80 a 2,87)  0,786 
FEVI < 35%  57 (77,03)  15 (20,27)  161 (80,50)  48 (24,00)  0,26 (−13,21 a 13,73)  0,999 
FEVI > 40%  44 (59,46)  96 (48,00)  11,46 (−2,62 a 25,54)  0,121 
NT-proBNP (pg/ml), n = 68/176  1.654 [952-3.850]  611 [195-1.017]  1.476 [789-2.954]  526 [152-1.277]  −182 (−650 a 92)  0,158 
BNP (pg/ml), n = 3/19  358 [200-381]  160 [155-166]  333 [188-762]  162 [71-490]  33,5 (−967 a 992)  0,999 
Clase NYHAa
18 (24,32)  84 (41,00)  −16,68 (−30,53 a −4,82)  0,011 
II  57 (77,03)  53 (71,62)  171 (85,50)  110 (55,00)  −25,09 (−34,22 a 15,97)  <0,001 
III  16 (21,62)  2 (2,70)  29 (14,50)  6 (3,00)  7,42 (−3,47 a 18,30)  0,163 
Test de 6min de marcha (m)  315,9±94,59  359,59±99,86  382,25±97,41  433,20±117,64  −7,25 (−30,29 a 15,80)  0,535 
Puntuación de Minnesotab  52,81±21,48  26,07±19,60  46,5±22,73  21,11±20,01  −1,34 (−7,83 a 5,14)  0,683 
Dimensión física  25,42±10,28  10,94±9,08  20,8±11,32  7,4±8,66  −1,08 (−14,48 a 2,40)  0,540 
Dimensión emocional  11,60±7,30  6,81±6,08  9,46±6,54  5,21±5,91)  −0,60 (−2,47 a 1,27)  0,524 
Índice Euroqol-5 dimensiones  0,65±0,24  0,74±0,24  0,77±0,21  0,82±0,21  0,04 (−0,02 a 0,11)  0,210 
Escala visual analógicaa  53,52±18,50  66,19±20,28  58,78±19,85  71,65±18,93  −0,19 (−6,32 a 5,93)  0,950 

BNP: péptido natriurético cerebral; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; NYHA: New York Heart Association.

Salvo otra indicación, los valores expresan n (%), media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico].

a

Falta la clase de la NYHA de 1 paciente (mujer).

b

Minnesota Living with HF Questionnaire (0, mejor, a 105, peor).

DISCUSIÓN

En este estudio post hoc del ensayo clínico ETIFIC de titulación de fármacos en IC, no se observaron diferencias de género significativas en cuanto a la dosis de BB/IECA/ARM en el análisis multivariante, la mortalidad cardiovascular, los ingresos por IC y otros resultados clínicos a los 6 meses (figura 4).

Figura 4.

Análisis post hoc del ensayo ETIFIC de titulación en IC: no hubo diferencias de género significativas en cuanto a la dosis de fármacos de IC en el análisis multivariante, la mortalidad cardiovascular o los ingresos por IC. ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina II; ARM: antagonistas del receptor de mineralocorticoides; BB: bloqueadores beta; CV: cardiovascular; IC: insuficiencia cardiaca; IC-FEr: insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; SRA: sistema renina-angiotensina.

(0,37MB).
Diferencias entre mujeres y varones en el proceso de selección y características basales

Se analizaron las posibles barreras a la participación de mujeres4,12. La proporción de mujeres incluidas en el ensayo ETIFIC (25,93%) podría considerarse infrarrepresentación, dada la referencia establecida (< 32%) en una revisión sistemática de 317 ensayos de IC-FEr4. Sin embargo, la participación fue mayor que en los ensayos de BB (23%), IECA (21%), ARA-II (26%) y ARM (21%) (véase las referencias del material adicional: BB1-20; IECA21-23; ARA-II24,25; ARM26-28), pero inferior a la de los estudios observacionales de optimización (30%)5-10 (véase las referencias 29-42 del material adicional). Puede que en esto haya influido la preselección en salas de cardiología (menor proporción de pacientes ancianos o con enfermedades concomitantes). La menor proporción de mujeres en los servicios de cardiología que en otros servicios también se refleja en la literatura20-26 (véase las referencias 43-46 del material adicional).

En el EFITIC se observaron algunas diferencias basales entre mujeres y varones (tabla 1). En ningún ensayo clínico o estudio observacional de optimización se han evaluado las características basales de las mujeres5-10 (véase las referencias 1-42 del material adicional). Estas se analizaron en 2 metanálisis17,18 y 6 estudios con otros objetivos15,19-23. En general, las mujeres con IC-FEr presentaron características parecidas a las del ensayo ETIFIC (tabla 1): eran de 1 a 4 años mayores15,17,18,20-22, la proporción de fumadoras15,18,21 y consumidoras de alcohol15 era menor, padecían fibrilación auricular con menor frecuencia15,18,20,21, recorrían menor distancia en la prueba de 6min de marcha22 y presentaban peor calidad de vida22,23, una mayor proporción de NYHA III-IV 17,18,20,21 y diferencias mínimas en la FEVI (0,5-2%) frente a los varones15,17-19,21.

En la prescripción de fármacos del ETIFIC no se observaron diferencias significativas, excepto por la mayor prescripción de psicofármacos a las mujeres. Se ha documentado en la literatura una menor prescripción de BB15,18 e IECA15,20 en las mujeres que en los varones.

Objetivo principalDosis relativa de BB

No se observaron diferencias de género en las dosis relativas medias de BB alcanzadas en todos los pacientes a los 4 meses (tabla 2) o en el análisis multivariante (tabla 5). Los factores asociados con la dosis fueron la dosis relativa de BB y la frecuencia cardiaca basales, tanto en mujeres como en varones, y la fibrilación auricular solo en los varones (tabla 5), probablemente en relación con una mayor prevalencia (tabla 1).

Tanto los varones como las mujeres alcanzaron dosis más altas de BB cuando la titulación fue realizada por enfermeras especializadas en IC en comparación con cardiólogos de IC. Todas las enfermeras de IC eran mujeres. Las dosis de BB alcanzadas por las pacientes mujeres fueron mayores cuando la titulación fue realizada por las cardiólogas comparadas con los cardiólogos. Esto se asoció en ambos casos a un mayor número de visitas. El análisis multivariante también reflejó la influencia de estas cuestiones organizativas (tabla 5 y tablas 5 y 6 del material adicional). Ya se había demostrado en los pacientes del ensayo EFITIC la relación entre la dosis alcanzada y el profesional responsable de la titulación y el número de visitas25. La posible influencia del género del profesional en las dosis alcanzadas por las mujeres también se ha mencionado previamente16.

Ningún ensayo original con BB ha evaluado las dosis óptimas para mujeres, ni se ha analizado su prescripción y las dosis relativas medias alcanzadas (véase las referencias 1-20 del material adicional). Estas dosis en las mujeres del ETIFIC (62%) fueron inferiores (-15%), como en los varones, a las dosis medias alcanzadas por todos los pacientes de los ensayos con BB (pacientes más seleccionados), aunque se hallaban en la banda alta de dosis de los estudios observacionales de optimización (33-63%)5-10 (véase las referencias 29-42 del material adicional).

Encontramos información escasa y heterogénea proveniente de otro tipo de estudios sobre las dosis de BB alcanzadas en las mujeres comparadas con los varones. Al igual que en el ETIFIC, en algunos estudios no se encontraron diferencias en la dosis, más concretamente en un metanálisis17, un ensayo clínico de ejercicio (referencia 47 del material adicional) y 3 estudios observacionales9,10,21, mientras que otros refirieron dosis objetivo menores en las mujeres, en concreto 1 ensayo de un programa de IC (referencia 48 del material adicional) y 2 estudios observacionales5 (referencia 40 del material adicional).

Objetivos secundarios

No hubo diferencias de género en las dosis relativas de IECA/ARA-II (tabla 2). Tampoco hubo diferencias significativas entre mujeres y varones durante la titulación en lo que respecta a la PAS o la TFGe (tabla 10 del material adicional), eventos de hipotensión sintomática (figura 2) o la dosis relativa media de IECA (tabla 2). Sin embargo, se observó una menor proporción de mujeres con dosis de IECA ≥ 50% de la dosis objetivo (tabla 2).

El análisis multivariante mostró que la dosis relativa de IECA al inicio y la PAS se relacionaban con las dosis alcanzadas de IECA tanto en mujeres como en varones (tabla 5). La relación entre la dosis de IECA alcanzada con el profesional responsable de la titulación y el número de visitas previamente demostrada en el ETIFIC25 también se confirmó en las mujeres, tal como se muestra en las tablas 3 y 5 (véase también la tabla 5 del material adicional).

En las mujeres se alcanzaron dosis relativas de ARM a los 4 meses significativamente más altas asociadas a mayor prescripción de espironolactona y menor de eplerenona (tabla 2). No se observaron diferencias de género en el análisis multivariante que incluyó a todos los pacientes (tabla 5). No hubo diferencias en los valores de potasio basales y a los 4 meses (tabla 10 del material adicional) o los eventos adversos asociados a la concentración de potasio (figura 2), pero en el análisis multivariante el potasio ≥ 5 mEq/l se asoció a una dosis menor solo en varones (tabla 5).

En ningún ensayo original de IECA, ARA-II y ARM se ha comunicado la prescripción y la dosis relativa media alcanzada desglosada por género. Las dosis de IECA/ARA-II alcanzadas tanto por varones como por mujeres en el ETIFIC fueron menores que las alcanzadas por todos los pacientes en los ensayos. Esta diferencia podría explicarse por la población seleccionada, una mayor PAS y menor prescripción de ARM y BB en estos ensayos que en el ETIFIC (referencias 21-28 del material adicional).

Encontramos información escasa y heterogénea de algunos estudios observacionales. En 2 de ellos se observaron dosis inferiores de IECA y ARA-II en mujeres6,10, pero no en otro21. Por el contrario, se han documentado dosis más altas de ARM en mujeres7.

La tasa de prescripción de fármacos en el ensayo ETIFIC fue alta tanto en mujeres como en varones, sin diferencias significativas. Además, la prescripción conjunta de 3 grupos de fármacos (BB, inhibidores del sistema renina-angiotensina y ARM) fue del 84% en mujeres frente al 78% en varones, mucho más alta que en los ensayos y estudios observacionales5-10 (tablas 7-9 y referencias 1-42 y 49 del material adicional).

Tanto mujeres como varones mostraron buen nivel de autocuidado y adherencia, aunque en las mujeres los resultados fueron ligeramente mejores. En estudios previos sobre adherencia en IC, se han comunicado resultados contradictorios en relación con el género (tabla 10 y referencias 50 y 51 del material adicional).

No hubo diferencias entre mujeres y varones en cuanto a los eventos adversos asociados a la titulación (figura 2). Los ensayos clínicos y los estudios observacionales de optimización no dieron información al respecto desagregada por sexo5-10 (referencias 1-42 del material adicional).

Se han descrito diferencias en la farmacocinética y la farmacodinámica en las mujeres que podrían conducir a mayores concentraciones en sangre con la misma dosis de fármaco, menor tolerancia a dosis altas o efectos favorables con dosis menores. Además, las diferencias en la función renal podrían llevar a mayor frecuencia de eventos adversos, lo que indica que para las mujeres las dosis óptimas deberían ser menores13,16,21. No obstante, en el ensayo ETIFIC no se observaron diferencias significativas entre mujeres y varones con respecto a la dosificación y los eventos adversos.

Otros objetivos secundarios

No hubo diferencias de género en la tasa de mortalidad o los ingresos por causas cardiovasculares. Ambos fueron menores que en la literatura, probablemente porque los pacientes de este estudio tenían IC de novo, recibieron optimización terapéutica y seguimiento estrecho del programa de IC y mostraron buen nivel de autocuidado y adherencia1,3.

Aunque no se alcanzó la significación estadística, probablemente por el reducido número de eventos, que no hubiera ingresos de mujeres por IC podría ser clínicamente relevante, ya que tampoco hubo diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (figura 3).

En 3 metanálisis se ha observado la efectividad de los BB, los IECA y los ARM para reducir la mortalidad y los ingresos de las mujeres17,18,27. En los metanálisis de BB y ARM17,18 y en el ESC-HFA EORP Heart Failure Long-Term Registry28 se observaron menos eventos adversos graves en mujeres.

En un subestudio de BIOSTAT21, se observó una reducción del 30% de la mortalidad o la hospitalización con el 50% de las dosis recomendadas de IECA y ARA-II y con el 60% de la de BB, sin que se hallara una mayor reducción con dosis más altas, aunque según los autores se desconoce cuáles son las dosis óptimas para las mujeres. No se describieron protocolo de titulación, eventos adversos, número de visitas o motivos de no alcanzar la dosis objetivo. Además, la prescripción de BB y ARM y las dosis de BB alcanzadas fueron significativamente menores que las del ensayo ETIFIC.

Se observó una clara mejora en la FEVI (el 14,86 frente al 15,32%), los valores de NT-proBNP, la clase NYHA, el test de 6min de marcha y la calidad de vida, sin diferencias significativas entre mujeres y varones, excepto en la clase de la NYHA, pues los varones presentaron una mejor clase funcional que las mujeres a los 6 meses (tabla 6).

La recuperación de la FEVI se ha asociado al hecho de ser mujer, la etiología no isquémica, la fibrilación auricular, la adherencia a los BB y la menor duración de la IC19 (referencias 52-54 del material adicional).

También se han descrito mejoras parecidas en las mujeres que en los varones con respecto a la calidad de vida y la prueba de 6min de marcha asociadas con los BB, IECA y ARA-II y el seguimiento estrecho en los estudios clínicos22.

Se observó una paradoja, ya referida en la literatura15,20,29, en las mujeres que, a pesar de ser mayores y estar más sintomáticas y con peor calidad de vida, presentaron menos mortalidad y hospitalizaciones por IC. Según publicaciones previas, esto podría deberse a posibles diagnósticos tardíos, menor acceso a la asistencia sanitaria, factores socioeconómicos y educativos y una percepción inadecuada de los médicos sobre los síntomas de las mujeres, con la consiguiente falta de tratamiento.

Limitaciones

El ensayo clínico ETIFIC no se diseñó con el objetivo de evaluar diferencias de género en la titulación de fármacos. Así pues, la muestra de este análisis post hoc no se calculó para este propósito.

CONCLUSIONES

En un análisis post hoc del ensayo ETIFIC de titulación de fármacos en IC, el análisis multivariante no encontró diferencias de género significativas en la dosificación de los medicamentos para tratar la IC a los 4 meses del alta. Tampoco se observaron diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular, la hospitalización por IC y otros resultados clínicos a los 6 meses.

Hasta nuestro conocimiento, el ETIFIC es el primer estudio que muestra que un entorno controlado tal como un ensayo aleatorizado en Unidades de IC, con un protocolo estructurado, un seguimiento estrecho y formación del paciente, permite que las mujeres toleren una prescripción y dosificación sin diferencias significativas con las de los varones, sin una mayor tasa de mortalidad o ingresos cardiovasculares y una clara mejora de los resultados clínicos. Las mayores dosis se asociaron con la intervención de las enfermeras especializadas en IC, el género del profesional responsable de la titulación y el número de visitas.

Deberían realizarse análisis de sexo y género en los ensayos clínicos para profundizar en el conocimiento de las posibles diferencias e incrementar la aplicabilidad de los tratamientos a las mujeres.

FINANCIACIÓN

Este trabajo contó con el apoyo de subvenciones del Instituto de Investigación en Salud Carlos III (FIS PI14/01208) en coordinación con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional y el Gobierno del País Vasco (Exp. 2014111143). Ninguna de las fuentes de financiación fue patrocinada por la industria y ambas son instituciones públicas. Los investigadores del ETIFIC fueron independientes de las instituciones financiadoras en el diseño del estudio, la obtención, el análisis y la interpretación de los datos, la elaboración de la versión inicial y la decisión de presentar el artículo para su publicación.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

Todos los autores tuvieron pleno acceso a todos los datos del estudio (incluidos los informes estadísticos y las tablas) y se responsabilizaron de la integridad y el análisis de los datos. Todos los autores participaron en el diseño del estudio, la redacción y revisión del manuscrito y la aprobación de la versión final. P. Latorre-García, E. Arana-Arri, S. Pérez-Fernández fueron los responsables de la precisión metodológica y del análisis estadístico. J. Oyanguren es la garante y da fe que todos los autores cumplen criterios de autoría y que no se ha omitido a nadie que cumpla dichos criterios.

CONFLICTO DE INTERESES

Ninguno.

¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?

  • En los ensayos de IC-FEr, las mujeres han estado infrarrepresentadas. En ningún ensayo de BB, IECA, ARA-II y ARM se han evaluado de manera prospectiva las dosis óptimas por sexos en una escala continua o las características, la prescripción, las dosis alcanzadas y los eventos adversos específicamente en mujeres. Pocos ensayos han evaluado sus efectos en la mortalidad y los ingresos.

  • En algunos estudios (metanálisis, revisiones sistemáticas, estudios observacionales) se han descrito diferencias entre mujeres y varones con respecto a características, prescripción de fármacos, dosis y efectos, pero esta evidencia está limitada por su diseño.

¿QUÉ APORTA DE NUEVO?

  • Hasta nuestro conocimiento, el ETIFIC es el primer estudio que muestra que un entorno controlado, tal como un ensayo aleatorizado en una unidad de IC, con un protocolo estructurado, un seguimiento estrecho y formación del paciente, permite que las mujeres toleren una prescripción y dosificación sin diferencias significativas con las de los varones, sin una mayor tasa de mortalidad o ingresos cardiovasculares y con una clara mejora de la FEVI, el NT-proBNP, la prueba de 6min de marcha y la calidad de vida.

  • Las mayores dosis se relacionaron con la intervención de enfermeras especializadas en IC, el género femenino del profesional responsable de la titulación y el número de visitas.

Bibliografía
[1]
P. Ponikowski, A.A. Voors, S.D. Anker, et al.
2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure.
Eur Heart J., 37 (2016), pp. 2129-2200
[2]
P. Ponikowski, A.A. Voors, S.D. Anker, et al.
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2016 -Web Addenda.
Eur Heart J., 37 (2016), pp. 2129-2200
[3]
J. Oyanguren, P.M. Latorre-García, J. Torcal-Laguna, et al.
Effectiveness and Factors Determining the Success of Management Programs for Patients with Heart Failure: A Systematic Review and Meta-analysis.
Rev Esp Cardiol., 69 (2016), pp. 900-914
[4]
S. Whitelaw, K. Sullivan, Y. Eliya, et al.
Trial characteristics associated with under-enrolment of females in randomized controlled trials of heart failure with reduced ejection fraction: a systematic review.
Eur J Heart Fail., 23 (2021), pp. 15-24
[5]
M. Komajda, S.D. Anker, M.R. Cowie, et al.
Physicians’ adherence to guideline-recommended medications in heart failure with reduced ejection fraction: data from the QUALIFY global survey.
Eur J Heart Fail., 18 (2016), pp. 514-522
[6]
W. Ouwerkerk, A.A. Voors, S.D. Anker, et al.
Determinants and clinical outcome of up-titration of ACE-inhibitors and beta-blockers in patients with heart failure: a prospective European study.
Eur Heart J., 38 (2017), pp. 1883-1890
[7]
S.J. Greene, J. Butler, N.M. Albert, et al.
Medical Therapy for Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: The CHAMP-HF Registry.
J Am Coll Cardiol., 72 (2018), pp. 351-366
[8]
M.G. Crespo-Leiro, J. Segovia-Cubero, J. Gonzalez-Costello, et al.
Adecuación en España a las recomendaciones terapéuticas de la guía de la ESC sobre insuficiencia cardiaca: ESC Heart Failure Long-term Registry.
Rev Esp Cardiol., 68 (2015), pp. 785-793
[9]
G. Poelzl, J. Altenberger, R. Pacher, et al.
Dose matters! Optimisation of guideline adherence is associated with lower mortality in stable patients with chronic heart failure.
Int J Cardiol., 175 (2014), pp. 83-89
[10]
R. Carroll, A. Mudge, J. Suna, C. Denaro, J. Atherton.
Prescribing and up-titration in recently hospitalized heart failure patients attending a disease management program.
Int J Cardiol., 216 (2016), pp. 121-127
[11]
C.S.P. Lam, C. Arnott, A.L. Beale, et al.
Sex differences in heart failure.
Eur Heart J., 40 (2019), pp. 3859-3868
[12]
S. Hiedari, T.F. Babor, P.D. Castro, S. Torte, M. Curno.
Sex and gender equity in research: rationale for the SAGER recommendations and use.
Res Integr Peer Rev., 1 (2016), pp. 2
[13]
V. Regitz-Zagrosek, S. Oertelt-Prigione, E. Prescott, et al.
Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes The EUGenMed, Cardiovascular Clinical Study Group.
Eur Heart J., 37 (2016), pp. 24-34
[14]
G. Mentzer, E.M. Hsich.
Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in Women: Epidemiology Outcomes, and Treatment.
Heart Fail Clin., 15 (2019), pp. 19-27
[15]
P. Dewan, R. Rørth, P.S. Jhund, et al.
Differential Impact of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction on Men and Women.
J Am Coll Cardiol., 73 (2019), pp. 29-40
[16]
J. Tamargo, G. Rosano, T. Walther, et al.
Gender differences in the effects of cardiovascular drugs.
Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother., 3 (2017), pp. 163-182
[17]
D. Kotecha, L. Manzano, H. Krum, et al.
Effect of age and sex on efficacy and tolerability of β blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient data meta-analysis.
BMJ., 353 (2016), pp. i1855
[18]
X. Rossello, J.P. Ferreira, S.J. Pocock, et al.
Sex differences in mineralocorticoid receptor antagonist trials: a pooled analysis of three large clinical trials.
Eur J Heart Fail., 22 (2020), pp. 834-844
[19]
A. Aimo, G. Vergaro, V. Castiglione, et al.
Effect of Sex on Reverse Remodelling in Chronic Systolic Heart Failure.
JACC Heart Fail., 5 (2017), pp. 735-742
[20]
D. Stolfo, A. Uijl, O. Vedin, et al.
Sex-Based Differences in Heart Failure Across the Ejection Fraction Spectrum Phenotyping, and Prognostic and Therapeutic Implications.
JACC Heart Fail., 7 (2019), pp. 505-515
[21]
B.T. Santema, W. Ouwerkerk, J. Tromp, et al.
Identifying Optimal Doses of Heart Failure Medications in Men Compared with Women. A Prospective, Observational.
Cohort Study. Lancet., 394 (2019), pp. 1254-1263
[22]
A. Ravera, B.T. Santema, I.E. Sama, et al.
Quality of life in men and women with heart failure: association with outcome, and comparison of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire and the EuroQol 5 dimensions questionnaire.
Eur J Heart Fail., 23 (2021), pp. 567-577
[23]
J. Comín-Colet, M. Anguita, F. Formiga, et al.
Calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sistólica en España: resultados del estudio VIDA-IC.
Rev Esp Cardiol., 69 (2016), pp. 256-271
[24]
J. Oyanguren, Ll. García-Garrido, M. Nebot-Margalef, et al.
ETIFIC research group Design of a multicentre randomized controlled trial to assess the safety and efficacy of dose titration by specialized nurses in patients with heart failure. ETIFIC study protocol.
ESC Heart Fail., 4 (2017), pp. 507-519
[25]
J. Oyanguren, García-Garrido Ll, M. Nebot-Margalef, et al.
Noninferiority of heart failure nurse titration versus heart failure cardiologist titration ETIFIC multicentre randomized trial.
Rev Esp Cardiol., 74 (2021), pp. 533-543
[26]
I. Gómez-Otero, A. Ferrero-Gregori, A. Varela-Román, et al.
(REDINSCOR II). La fracción de eyección intermedia no permite estratificar el riesgo de los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca.
Rev Esp Cardiol, 70 (2017), pp. 338-346
[27]
P.G. Shekelle, M.W. Rich, S.C. Morton, et al.
Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials.
J Am Coll Cardiol., 41 (2003), pp. 1529-1538
[28]
M. Lainščak, I. Milinković, M. Polovina, et al.
Sex- and age-related differences in the management and outcomes of chronic heart failure: an analysis of patients from the ESC HFA EORP Heart Failure Long-Term Registry.
Eur J Heart Fail., 22 (2020), pp. 92-102
[29]
M.N. Walsh, M. Jessup, J. Lindenfeld.
Women with Heart Failure Unheard Untreated, and Unstudied.
J Am Coll Cardiol., 73 (2019), pp. 41-43

El grupo de investigadores del ensayo EFITIC se muestra en el material adicional.

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