Es de destacar que la duración óptima del DAPT para los stents metálicos sin recubrimiento no se definió por falta de ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECA) específicos sobre este tema4. Desde 2006 se han publicado varios estudios observacionales que ponen de manifiesto un mayor riesgo de trombosis del stent con los SFA de primera generación en comparación con los stents metálicos sin recubrimiento5. Aunque análisis posteriores, más completos, han confirmado la seguridad global de los SFA, también se ha observado un cambio a lo largo del tiempo, con un mayor número de trombosis tardías con los SFA de primera generación que con los stents metálicos sin recubrimiento6. La trombosis del stent se asocia casi inevitablemente a un infarto agudo de miocardio y a una tasa de mortalidad elevada7. Estos resultados de los estudios observacionales llevaron a la realización de varios ECA destinados a determinar la duración óptima del DAPT. En un reciente metanálisis de 4 ECA de diseño abierto8–11 se observó una ausencia de efectos beneficiosos en cuanto a protección isquémica, pero se registró un aumento de las hemorragias mayores con el tratamiento prolongado12. Otros ECA de diseño abierto publicados en fechas más recientes, que principalmente incluyeron SFA de nueva generación, han confirmado que los episodios isquémicos no se reducen con un DAPT prolongado13–16.

En el congreso de la American Heart Association celebrado en Chicago en noviembre de 2014, se presentaron 2 ECA con diseño doble ciego, largamente esperados, sobre la duración del DAPT después de la implantación de un SFA.

El ensayo ISAR-SAFE, un estudio iniciado por los propios investigadores, es el mayor ensayo, y el único a doble ciego, que ha evaluado la utilidad de acortar el tiempo de uso del DAPT de los 12 a los 6 meses después de la colocación de un SFA. Como consecuencia de una tasa de episodios muy inferior a la esperada y de un reclutamiento lento, el estudio fue interrumpido de manera prematura tras la inclusión de 4.005 pacientes (de los 6.000 previstos). En este estudio se observó una ausencia de diferencias, con 6 frente a 12 meses de DAPT, por lo que respecta a un objetivo clínico neto formado por la combinación de muerte, infarto de miocardio, trombosis de stent, ictus y hemorragia mayor según los criterios de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Las tasas de hemorragia mayor TIMI fueron similares en los dos grupos. Sin embargo, tras la aplicación de definiciones más modernas y más sensibles del sangrado, como la de los Bleeding Academic Research Criteria (BARC), se observó una reducción significativa de la tasa de hemorragias con la pauta corta de tratamiento de 6 meses (1,4% frente a 2,8%; p=0,002). No obstante, los resultados deben interpretarse con cuidado, teniendo en cuenta la finalización prematura del estudio y las tasas de episodios muy inferiores a las esperadas17.

El ensayo doble ciego DAPT contó con 9.961 pacientes tratados con implantación de SFA y es, con mucho, el más amplio realizado con el objetivo de determinar la duración óptima del DAPT después de la colocación de SFA, y el único que tiene la potencia estadística suficiente para evaluar objetivos difíciles18. Este ensayo se diseñó en respuesta a una solicitud de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y fue financiado por 8 fabricantes de stents y de productos farmacéuticos. En este ensayo, el DAPT con clopidogrel o con prasugrel durante 30 meses fue superior al de 12 meses en los 2 principales objetivos de eficacia: la trombosis del stent (definitiva y probable según los criterios del Academic Research Consortium [ARC]) y la combinación de muerte, infarto de miocardio o ictus (eventos adversos cardiovasculares mayores, MACE). De hecho, la tasa de trombosis de stent definitiva se redujo significativamente, del 1,2% al 0,3%, con el DAPT prolongado. La ventaja en cuanto a la disminución de los episodios de MACE se debió a una reducción de los infartos de miocardio. Tiene interés señalar que, en el 55% de los pacientes, el infarto de miocardio no se asoció a una trombosis de stent, sino que se produjo fuera del segmento vascular tratado con el stent. Esto sugiere una protección frente a la rotura de la placa en los vasos coronarios fuera del área tratada con stents con el empleo de DAPT (prevención secundaria). En el ensayo DAPT, las trombosis de stent y los infartos de miocardio aumentaron en ambos grupos de estudio en los primeros 3 meses siguientes a la retirada de la tienopiridina. En estudios epidemiológicos anteriores se había señalado una agrupación similar de los episodios isquémicos después de suspender el clopidogrel19. No se sabe si esto refleja simplemente una necesidad continuada de DAPT o una hiperreactividad plaquetaria transitoria tras retirar la tienopiridina (un efecto denominado «fenómeno de rebote»). Los estudios preclínicos20 y clínicos21 realizados para evaluar el fenómeno de rebote no pudieron confirmar su existencia. Teniendo en cuenta la reducción de las trombosis de stent y de los infartos de miocardio observada en el ensayo DAPT, ¿deben recibir los pacientes DAPT durante 30 meses o incluso de por vida? Para responder esta pregunta, hay que señalar que el aumento de la eficacia se produjo a expensas de un incremento del riesgo de hemorragia18. La tasa de hemorragias moderadas o graves según los criterios del Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries (GUSTO) (definidas como una hemorragia intracraneal, o bien un sangrado que causa un deterioro hemodinámico y requiere una intervención, o bien un sangrado que precisa una transfusión de sangre) aumentó de manera significativa, pasando del 1,6% al 2,5% con el tratamiento prolongado. Además, la mortalidad aumentó en los pacientes con un DAPT prolongado (2% frente a 1,5%, p=0,05 a los 30 meses; y 2,3% frente a 1,8%, p=0,04 a los 33 meses). Se observaron efectos opuestos sobre los objetivos de valoración isquémicos y hemorrágicos, y el aumento de la mortalidad global con el DAPT prolongado impide realizar recomendaciones definitivas para la práctica clínica. Tanto las complicaciones hemorrágicas como las isquémicas se asocian a la mortalidad a largo plazo22. Separar los resultados clínicos en objetivos isquémicos y hemorrágicos puede ser útil para la detección de los mecanismos de acción. Sin embargo, para evaluar los efectos globales de un tratamiento en los pacientes, es importante determinar la mortalidad y la morbilidad global. La mejor forma de reflejarlo es utilizando objetivos clínicos «netos», que incluyan tanto los resultados hemorrágicos como los isquémicos. La FDA, que inició el ensayo DAPT, recomienda en la actualidad que, teniendo en cuenta los resultados del ensayo, «los profesionales de la asistencia sanitaria no deberían cambiar la forma en que ahora prescriben estos medicamentos»23.

En el artículo de Revista Española de Cardiología, de la Torre Hernández et al presentan los resultados de un análisis de datos emparejados de los registros ESTROFA-DAPT y ESTROFA-224. Estos autores realizaron un emparejamiento según la puntuación de propensión de pacientes tratados con SFA de nueva generación a los que se asignó un periodo de DAPT de 6 meses en el registro ESTROFA-DAPT o un de 12 meses en el registro ESTROFA-2. En el análisis se incluyeron 1.286 pacientes de cada grupo. No se observaron diferencias significativas en el objetivo clínico neto principal, formado por la combinación de muerte, infarto de miocardio, trombosis de stent, revascularización o hemorragia mayor, en los pacientes asignados a 6 o 12 meses de DAPT, a los 12 meses de la colocación del SFA. La incidencia de trombosis de stent fue similar en ambos grupos. Hubo una tendencia a una menor frecuencia de episodios hemorrágicos en el grupo tratado durante 6 meses24. Al no observarse con el tratamiento prolongado una reducción de los episodios isquémicos, pero sí signos de un aumento del riesgo hemorrágico, los resultados son coherentes con los de diversos ECA previos que evaluaron la utilidad de acortar la duración del DAPT a 6 meses e incluso a 3 meses9–11,13,15–17. A pesar de las limitaciones inherentes a este tipo de análisis (principalmente el sesgo residual introducido por el diseño no aleatorizado, a pesar de los métodos estadísticos sofisticados empleados, como la igualación por puntuación de propensión y el tamaño muestral limitado), los resultados de los registros pueden reflejar mejor la población global de pacientes, en comparación con los ECA que emplean unos criterios de inclusión y exclusión rigurosos. Hay que felicitar también a los autores por incluir pacientes tratados con SFA de nueva generación. Para definir la duración óptima del DAPT, es importante considerar el tipo de SFA que se ha implantado. La superioridad de los SFA de nueva generación respecto a los de primera, en cuanto a reestenosis y trombosis de stent, está claramente documentada25. En el ensayo ISAR-SAFE, a la mayor parte de los pacientes se les implantó un SFA de nueva generación y solo un 11% recibieron el stent Cypher liberador de sirolimus o el Taxus liberador de paclitaxel de primera generación17. En el ensayo DAPT, únicamente se permitió el uso de SFA autorizados por la FDA (el stent Cypher liberador de sirolimus, el stent Taxus liberador de paclitaxel, el stent Endeavor liberador de zotarolimus o el stent Xience/Promus liberador de everolimus). Aunque en el ensayo DAPT no hubo ninguna interacción significativa en cuanto al tipo de SFA y la frecuencia de trombosis de stent, el stent Taxus se utilizó en el 27% de los pacientes y supuso un 57% de los casos de trombosis de stent. Estos y otros datos sugieren que los SFA más modernos y más seguros pueden respaldar el uso de una DAPT de menor duración.

Es importante señalar que los ensayos DAPT e ISAR-SAFE incluyeron a los pacientes en la asignación aleatoria en el momento en que los grupos de tratamiento empezaban a diferir, es decir, a los 12 y 6 meses de la implantación del SFA, respectivamente. En consecuencia, los pacientes con complicaciones isquémicas o hemorrágicas recurrentes tras la implantación del SFA fueron excluidos, con lo que se produjo un sesgo de selección tendente a establecer una cohorte de riesgo bajo. Sin embargo, la asignación aleatoria realizada en el momento de la intervención coronaria percutánea habría diluido el efecto del tratamiento: la mayor parte de los acontecimientos adversos se produjeron de forma temprana después de la intervención, cuando el tratamiento era, de hecho, el mismo en ambos grupos.

La evidencia actual no permite realizar ninguna recomendación respecto a una duración concreta del DAPT para todos los pacientes a quienes se implantan SFA. El ensayo DAPT mostró que la prolongación del DAPT hasta 30 meses, y probablemente incluso durante más tiempo, puede prevenir el infarto de miocardio y la trombosis de stent. Sin embargo, este ensayo mostró también que dicha estrategia puede tener efectos nocivos al aumentar las hemorragias y la mortalidad18. En cambio, diversos ECA han puesto de manifiesto que un acortamiento de la duración del DAPT a 6 meses es seguro, en especial después de la implantación de SFA de nueva generación, y que esta estrategia no expone al paciente a un aumento del riesgo de hemorragia9–11,13,15–17. Serán necesarios nuevos análisis para identificar los subgrupos en que se obtendría un efecto beneficioso con una menor o mayor duración de este tratamiento. La individualización de la duración del DAPT según el perfil de riesgo isquémico y hemorrágico de los pacientes requerirá nuevos análisis para identificar el momento óptimo para detener el DAPT en cada paciente concreto (figura). En el último congreso del American College of Cardiology se presentaron los resultados del ensayo PEGASUS-TIMI 5426, en el cual se asignaron aleatoriamente 21.162 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio entre 1 y 3 años antes a uno de los tres grupos siguientes: ticagrelor en dosis de 90mg dos veces al día, ticagrelor en dosis de 60mg dos veces al día, o placebo. Tras una mediana de 33 meses, el objetivo principal de la eficacia, es decir, la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, se redujo significativamente en un 15 y un 16% en los grupos de 90mg y 60mg de ticagrelor, respectivamente. Sin embargo, el riesgo de hemorragia mayor aumentó a más del doble con ambas pautas, y la mortalidad global no se vio influida de manera significativa. En otras palabras, la contrapartida de la reducción del riesgo absoluto del 1,2 al 1,3% en las complicaciones isquémicas (en su mayor parte infartos de miocardio) fue un aumento absoluto del 1,2 al 1,5% en el riesgo de hemorragia mayor, según la dosis de ticagrelor utilizada. Este es el ejemplo más reciente de dificultades en la interpretación de los datos de ensayos que muestran unos resultados simétricos para las complicaciones isquémicas y las hemorrágicas, que van en sentido contrario, de tal manera que la mortalidad no se ve afectada. No obstante, los resultados del ensayo PEGASUS-TIMI 54 pueden servir para añadir el ticagrelor al arsenal de antiagregantes plaquetarios que podrían utilizarse durante más de 1 año en subgrupos de pacientes específicos caracterizados por un riesgo excesivo de complicaciones isquémicas y un menor riesgo de sangrado.

Figura 1.

Presentación gráfica del riesgo de trombosis de stent y del riesgo de sangrado a lo largo del tiempo en pacientes con implantación de stents farmacoactivos y tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble. Al definir la duración óptima del tratamiento antiplaquetario doble, debe tenerse en cuenta la relación entre el riesgo de trombosis de stent y el riesgo de sangrado a lo largo del tiempo.

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Ninguno.