En este estudio de cohortes observacional prospectivo, se incluyó una serie consecutiva de 3.054 pacientes ingresados por ICA en el servicio de cardiología de un centro terciario de referencia desde el 1 de enero de 2004 hasta el 1 de agosto de 2016. Se definió la ICA con arreglo a las guías de práctica clínica8-10. Se incluyó en el registro a los pacientes con IC de nueva aparición o con IC crónica reagudizada. Se excluyó del análisis definitivo del presente estudio a los pacientes que fallecieron durante la hospitalización inicial, así como a los pacientes con FEVI < 50%, disfunción valvular significativa (valvulopatía primaria moderada a grave) y DM1, como se muestra en el diagrama de flujo (figura 1). La muestra del estudio definitiva incluyó a 1.019 pacientes con IC-FEc. Durante el ingreso hospitalario inicial, se emplearon cuestionarios de registro predefinidos para la recogida sistemática de los datos demográficos y de antecedentes clínicos, constantes vitales, electrocardiograma de 12 derivaciones, parámetros ecocardiográficos y de laboratorio y toma de medicamentos. La FEVI se evaluó por ecocardiografía bidimensional y se calculó mediante el método bidimensional de Simpson (96 ± 24 h tras el ingreso). Se emplearon 2 equipos disponibles en el mercado a lo largo del estudio: Agilent Sonos 5500 e ie33 (Philips Medical Systems, Massachusetts, Estados Unidos). Se definió la IC-FEc al ingreso como una FEVI ≥ 50%, alteraciones estructurales o funcionales en el ecocardiograma (dilatación de la aurícula izquierda o hipertrofia del ventrículo izquierdo) y valores elevados de péptidos natriuréticos según lo establecido en las actuales guías de práctica clínica8-10. También se registró el tratamiento al alta.

Figura 1.

Diagrama de flujo de participación y seguimiento de los pacientes. DM: diabetes mellitus; ICA: insuficiencia cardiaca aguda; IC-FEr: insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.

(0,14MB).

Se estableció el diagnóstico de DM2 revisando las historias clínicas de los pacientes al ingreso hospitalario inicial. Se analizó la DM2 como variable dicotómica y se clasificó a los pacientes en función del sexo en 4 grupos: a) varones sin DM2; b) varones con DM2; c) mujeres sin DM2, y d) mujeres con DM2.

El estudio se atiene a las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética local del centro hospitalario (Hospital Clínico Universitario de Valencia). Todos los pacientes dieron su consentimiento informado.

El objetivo primario fue la incidencia de la mortalidad por cualquier causa durante el seguimiento, mientras que los objetivos secundarios se centraban en la mortalidad cardiovascular, que incluía las variables muerte súbita, muerte por IC progresiva, muerte atribuible a otras causas cardiovasculares (como síndrome coronario agudo o ictus) y causa de muerte desconocida. Para el personal responsable de la asignación de los objetivos durante el seguimiento, el estado de la DM2 del paciente estaba enmascarado.

Las variables continuas se expresan como media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico], según procediera, y las variables categóricas, como n (%). Se compararon las variables continuas basales en función del estado diabético con la prueba de la t de Student o de la suma de rangos, según procediera, y las variables discretas, con la prueba de la χ2. Se evaluó la interacción entre el sexo y el estado diabético durante el seguimiento mediante el análisis de regresión de Cox para el objetivo primario y por el método de regresión de riesgos competitivos adaptado de Cox para la mortalidad cardiovascular11. La estimación del riesgo se expresa como hazard ratio (HR) y su intervalo de confianza del 95% (IC95%). Se analizó el conjunto de variables enumeradas en la tabla 1 como factores de confusión probables. La selección de las covariables incluidas en el modelo multivariante se realizó partiendo de los conocimientos previos o de la verosimilitud biológica con independencia del valor de p. Se determinó el supuesto de linealidad en paralelo para todas las variables continuas y la transformación de la variable, si procedía, mediante la técnica de polinomiales fraccionados. Después, se obtuvo un modelo parsimonioso reducido a partir de una selección escalonada retrógrada. El supuesto de proporcionalidad para la función de riesgo en el tiempo se evaluó por medio del análisis de los residuos de Schoenfeld. Se aplicó el estadístico C de Harrell en la estimación de la capacidad discriminatoria de los modelos multivariantes. El modelo multivariante definitivo para el objetivo primario incluyó las covariables siguientes: edad, índice de masa corporal, ingreso previo por ICA, cardiopatía isquémica, índice de Charlson, frecuencia cardiaca, fibrilación auricular, tasa de filtrado glomerular estimada, hemoglobina, sodio, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, diámetro de la aurícula izquierda y tratamiento de la IC (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los receptores de aldosterona o bloqueadores beta). El estadístico C de Harrell de este modelo fue de 0,713. En el caso de la mortalidad cardiovascular, el modelo multivariante definitivo incluyó las covariables siguientes: edad, índice de masa corporal, ingreso previo por ICA, tasa de filtrado glomerular estimada, sodio, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral y tratamiento de la IC al alta (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas del receptor de la angiotensina II o de los receptores de aldosterona o bloqueadores beta). El estadístico C de Harrell de dicho modelo resultó de 0,701.

Se efectuó un análisis de sensibilidad solo de los pacientes con DM2 con un ajuste multivariante por edad, índice de masa corporal, índice de Charlson, fibrilación auricular, frecuencia cardiaca, tasa de filtrado glomerular estimada, sodio, fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, control glucémico (glucohemoglobina [HbA1c]) y tratamiento con antidiabéticos al alta (insulina, metformina, sulfonilurea e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4).

Se consideró indicativo de significación estadística en todos los análisis un valor de p bilateral < 0,05. Los análisis estadísticos se efectuaron con el paquete estadístico Stata 2014, versión 14.1 (StataCorp LLC, College Station, Texas, Estados Unidos).

De los 1.019 pacientes con IC-FEc participantes en el presente estudio, 476 (46,7%) presentaban DM2, con prevalencias similares entre sexos (el 45,1 frente al 49,1%; p = 0,211). La media de edad de la cohorte era 75,6 ± 9,5 años, 609 (59,8%) eran mujeres y 407 (39,9%) habían ingresado previamente por ICA. La mediana [intervalo intercuartílico] de los valores de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral se situó en 2.903 [1.397-4.962] pg/ml.

En la tabla 1 y la tabla 2 se resumen las características basales de la cohorte completa estratificadas por sexo y estado diabético respectivamente. Se hallaron diferencias entre los grupos en torno a los parámetros clínicos, bioquímicos y ecocardiográficos. En general, las mujeres eran mayores y tenían una frecuencia cardiaca más elevada, una menor tasa de filtrado glomerular estimada y presiones arteriales pulmonares más altas. Igualmente, mostraban tendencia a un índice de masa corporal superior. Por el contrario, las mujeres tenían un menor número de enfermedades concomitantes y con mayor frecuencia se les pautó al alta tratamiento con bloqueadores beta y menos con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los pacientes con DM2 estaban expuestos a más factores de riesgo cardiovascular, mayor frecuencia de ingresos previos por IC, una carga más alta de enfermedades concomitantes y una agudización más acentuada de la IC. Los pacientes diabéticos recibieron una proporción mayor de IECA/ARA-II y estatinas al alta. Entre los pacientes con DM2, las mujeres eran mayores y tenían mayor índice de masa corporal y peor clase funcional al inicio del estudio (tabla 3). En lo que respecta a los parámetros ecocardiográficos, las mujeres tenían menores diámetro y grosor parietal del ventrículo izquierdo, pero presiones arteriales pulmonares más altas.

De 476 pacientes con DM2, se registraron 312 muertes por cualquier causa y 215 muertes cardiovasculares. La mediana de HbA1c no difirió entre mujeres y varones (el 7% [1,6] frente al 6,9% [1,5]; p = 0,365). Se pautó insulina a las mujeres con mayor frecuencia, sin que se produjeran diferencias en el tratamiento con antidiabéticos orales (tabla 3). Tras el ajuste multivariante que incluía los factores pronósticos identificados y los posibles factores de confusión (tratamiento con antidiabéticos y valores de HbA1c), la DM2 se asoció con un aumento del riesgo de mortalidad de las mujeres, pero no el de los varones. Se observó este incremento del riesgo tanto en la mortalidad por cualquier causa (HR = 1,31; IC95%, 1,02-1,69; p = 0,036) como en la mortalidad cardiovascular (HR = 1,44; IC95%, 1,06-1,94; p = 0,019). El análisis del subgrupo reveló que el efecto del sexo en los riesgos de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa se mantuvo homogéneo a lo largo del control glucémico y del tratamiento con antidiabéticos (figura 3A y B).

Figura 3.

Estimación de los riesgos de muerte por cualquier causa (A) y de muerte cardiovascular (B) a través del control glucémico y del tratamiento con antidiabéticos, mujeres frente a varones. HbA1c: glucohemoglobina; iDPP-4: inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4.

(0,18MB).

El presente estudio presenta ciertas limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional unicéntrico con numerosos factores de confusión posibles. A pesar del ajuste multivariante, no se descarta totalmente la influencia de factores de confusión residuales. No obstante, este estudio observacional proporciona datos reales, que resultan en especial necesarios a la hora de estudiar a los pacientes que no están debidamente representados en los ensayos clínicos. En segundo lugar, la ausencia de un cribado uniforme de la DM2 y la escasez de información acerca de la duración de la enfermedad, tanto de la DM2 como de la IC, representan también ciertas limitaciones. En tercer lugar, en el presente estudio no se valoraron los cambios de tratamiento (para la IC y antidiabéticos) o del control glucémico en el tiempo. De este modo, no fue posible evaluar la influencia de los cambios evolutivos de estos parámetros. Siguiendo esta línea argumental y teniendo en cuenta que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 y los agonistas del receptor del péptido de tipo glucagón 1 estaban infrautilizados en el momento de realizarse este estudio, tampoco se pudo estimar la influencia de este grupo farmacológico en los presentes hallazgos. En cuarto lugar, es probable que la exclusión de los pacientes fallecidos durante la hospitalización inicial haya introducido algún sesgo de selección. Por último, la falta de valoración homogénea de los parámetros de la función del ventrículo derecho y de la función diastólica izquierda impidió una evaluación pormenorizada de las diferencias cardiacas entre los sexos.