INTRODUCCION

Es bien conocida la asociación entre la diabetes mellitus y la enfermedad coronaria. Los pacientes diabéticos tienen una elevada incidencia de cardiopatía isquémica que se caracteriza por ser más agresiva que en pacientes no diabéticos1,2. Además, la presencia de diabetes tras la revascularización coronaria percutánea constituye un factor predictor independiente de reestenosis3, al igual que otros factores, como la longitud de la lesión y el tamaño del vaso4. Así, parece que hay un efecto sumatorio entre estos factores, de manera que la incidencia de reestenosis tras la implantación de un stent convencional (SC) en pacientes diabéticos con vasos pequeños se incrementa al doble en comparación con los pacientes no diabéticos con el mismo tamaño de vaso5.

En estudios aleatorizados se ha demostrado que el stent recubierto de rapamicina (SRR) es efectivo en la reducción de la tasa de reestenosis y que mejora el pronóstico de los pacientes con estenosis coronarias6,7. En este sentido, este tipo de stent ha resultado ser especialmente eficaz en pacientes de alto riesgo, como los pacientes diabéticos8-10. Los pacientes diabéticos presentan con frecuencia enfermedad difusa y vasos pequeños11. Un porcentaje no despreciable de estos pacientes acude para revascularización percutánea debido a que la opción quirúrgica se descarta a causa del tamaño del vaso12. Por tanto, el objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia de la implantación del SRR en el subgrupo de pacientes diabéticos incluidos en el estudio DIABETES con vasos muy pequeños y, asimismo, identificar los factores predictores de reestenosis a los 9 meses de seguimiento en este subgrupo de pacientes de alto riesgo.

MÉTODOS

Diseño del estudio y selección de pacientes

En el estudio DIABETES7 se incluyó a 160 pacientes diabéticos insulinodependientes o no insulinodependientes con una o varias lesiones coronarias de novo, que fueron aleatorizados para recibir un SRR (Cypher™; Cordis, J&J) o un SC (Velocity™; Cordis; J&J). Los criterios de inclusión y exclusión han sido descritos con anterioridad7. Brevemente, se excluyó a los pacientes diabéticos en tratamiento con dieta o con insuficiencia renal o hepática grave, síndrome coronario agudo con elevación persistente del segmento ST de menos de 72 h de evolución, lesiones localizadas en el tronco de la coronaria izquierda no protegido, lesiones en bifurcación o en injerto de safena o mamaria.

Para la inclusión en este subestudio se seleccionaron las lesiones con un diámetro de referencia basal ≤ 2,25 mm medido por angiografía coronaria cuantitativa.

El estudio DIABETES fue aprobado por el comité ético de cada centro y todos lo pacientes firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión.

Procedimiento

La angioplastia se llevó a cabo según el procedimiento estándar. Tanto la implantación del stent de forma directa como la predilatación fueron permitidas siempre que se cubriera todo el segmento dañado con el balón. La administración de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa fue recomendada por protocolo.

Recogida de datos, seguimiento y análisis angiográfico y de ecografía intracoronaria

El seguimiento clínico se llevo a cabo al mes y a los 9, 12 y 13 meses (un mes tras la retirada del clopidogrel). La recolección de datos fue centralizada en el centro coordinador (Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España). Todos los pacientes recibieron doble antiagregación con aspirina y clopidogrel durante un año, a menos que hubiera contraindicaciones.

El estudio angiográfico y con ecografía intracoronaria (EIC) se realizó tras la implantación del stent y a los 9 meses de seguimiento. El análisis angiográfico y con EIC se llevó cabo en un core-lab independiente, ciego al tipo de tratamiento asignado, localizado en la Universidad de Florida, Estados Unidos. Se analizó el segmento que incluye el propio stent y 5 mm proximales y distales a éste. La pérdida luminal tardía fue definida como la diferencia entre el diámetro luminal tras la implantación del stent y el medido durante el seguimiento. La reestenosis binaria se definió como una estenosis > 50% del diámetro luminal en la lesión diana en el seguimiento.

Las imágenes de EIC fueron adquiridas mediante una retirada automática a velocidad constante de 0,5 mm/s, tras la administración de nitroglicerina intracoronaria. Todos los estudios de EIC fueron grabados en citas de vídeo VHS. El análisis cuantitativo tridimensional de EIC se llevó a cabo mediante un sistema de análisis (QIVA; Pie Medical Imaging)13 que permite no sólo la detección semiautomática de la luz, del vaso y del stent, sino también el análisis cuantitativo en los cortes transversal y longitudinal. El volumen se determinó mediante el sumatorio de las áreas en cortes transversales en todos los cortes durante retirada basada en la regla de Simpson13. El volumen de hiperplasia neointimal se calculó como la diferencia entre el volumen del stent y el volumen de la luz a los 9 meses de seguimiento. El porcentaje de volumen de obstrucción se definió como el volumen de hiperplasia neointimal dividido por el volumen del stent y multiplicado por 100. El análisis cualitativo incluyó el estudio de la aposición inadecuada del stent, que se definió como al menos 1 strut del stent claramente separado de la pared del vaso con evidencia de flujo sanguíneo detrás de éste14, y se clasificó en 3 categorías: resuelta, persistente o adquirida15.

Objetivo del estudio y definiciones

En este subestudio se evaluaron los mismos parámetros que en el estudio DIABETES8. Así, el objetivo primario del estudio fue valorar la pérdida luminal tardía mediante análisis coronario cuantitativo a los 9 meses de seguimiento. Como objetivos secundarios se incluyeron otros parámetros angiográficos de reestenosis, datos de ecografía intracoronaria, la aparición de eventos cardiacos mayores como la muerte cardiaca, el infarto agudo de miocardio, la necesidad de revascularización de la lesión diana (incluida dentro del stent y en ambos bordes) y la trombosis del stent7.

El infarto agudo de miocardio se definió como la aparición de dolor torácico prolongado y/o el desarrollo de ondas Q patológicas con una duración de al menos 0,04 s en 2 o más derivaciones contiguas con elevación de la fracción MB de la creatincinasa (CK), o en ausencia de ondas Q patológicas, una elevación de las concentraciones de CK mayor de 2 veces el límite alto de la normalidad con elevación de la fracción MB.

La revascularización de la lesión diana (RLD) guiada clínicamente se definió por la necesidad de nueva revascularización debido a reestenosis de al menos el 50% del diámetro luminal (considerando todo el segmento) junto con evidencia objetiva de isquemia miocárdica mediante la realización de un estudio funcional, o en el caso de que la reestenosis fuera de al menos el 70% asociada con síntomas recurrentes.

Se consideró trombosis del stent a la presencia de un síndrome coronario agudo con documentación angiográfica de la oclusión del vaso o trombo en la lesión o adyacente a la lesión previamente tratada con stent. En ausencia de confirmación angiográfica, tanto la presencia de un infarto agudo de miocardio en la distribución del vaso tratado como la muerte súbita fueron consideradas trombosis del stent7.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se llevó a cabo mediante el programa SPSS versión 12.0 o STATA (versión 9.0). Las variables continuas se presentaron como medias ± desviación estándar y las variables categóricas, como porcentaje. Tras comprobar que la variable sigue una distribución normal mediante la realización del test de normalidad (Kolmogorov-Smirnov), las variables continuas se compararon mediante la prueba de la t de Student. Las variables categóricas se compararon mediante el test de la χ² o la prueba exacta de Fisher cuando al menos el 25% de los valores mostró una frecuencia esperada < 5. Se ha utilizado un modelo de regresión logística para identificar los predictores de reestenosis a los 9 meses de seguimiento. Se ha utilizado un modelo por pasos hacia atrás, en el que se han incluido las variables con un valor de p < 0,1 en el análisis univariado o que sean clínicamente relevantes. Además, para tener en cuenta la variabilidad intraindividual, el análisis de las lesiones (mediciones repetidas) fue ajustado mediante un modelo de ecuaciones de estimación generalizadas. La curva de supervivencia se ha obtenido mediante el método de Kaplan-Meier. La significación estadística se definió como un valor de p < 0,05 bilateral.

RESULTADOS

Características basales

En este estudio se incluyó a 85 pacientes (100 lesiones), lo que representa el 53% de los pacientes (el 45% de las lesiones) incluidos en el estudio DIABETES. En total, 42 pacientes (49 lesiones) recibieron un SRR y 43 pacientes (51 lesiones), un SC. El 90% de las lesiones incluidas presentan análisis angiográfico a los 9 meses de seguimiento.

Con respecto a las características basales de los pacientes incluidos, no hubo diferencias significativas entre grupos, ni con el resto de la población incluida en el estudio DIABETES, excepto que los pacientes incluidos en este estudio presentaron con mayor frecuencia enfermedad multivaso (el 74 frente al 54,7%; p = 0,01). La edad media fue de 66 ± 9 años y el 42% eran mujeres. El 37% eran diabéticos insulinodependientes y el 75% presentó enfermedad multivaso. El resto de las características basales se representa en la tabla 1.

Datos angiográficos y de procedimiento

Ambos grupos fueron comparables en cuanto a los datos angiográficos y de procedimiento (tabla 2). Al comparar las características de las lesiones incluidas en este subestudio con el resto de las lesiones incluidas en el estudio DIABETES, las lesiones situadas en vasos pequeños se localizan con más frecuencia en la arteria descendente anterior (el 49 frente al 34,7%; p = 0,03) y la arteria circunfleja (el 33 frente al 14%; p = 0,001). Además, por razones inherentes al propio estudio, tanto el diámetro del vaso como el diámetro del stent fueron significativamente menores en este subgrupo de pacientes (tabla 2).

La tasa de éxito de la implantación del stent fue del 100%. En general, el diámetro medio de los vasos incluidos fue de 1,9 ± 0,2 mm y la longitud, de 15,0 ± 9,0 mm; además, se incluyó un 12% de oclusiones crónicas totales. El diámetro medio del stent implantado fue de 2,5 ± 0,2 mm, la longitud, de 23,0 ± 12,9 mm, y se implantó un stent de forma directa en el 25% de los casos.

Análisis coronario cuantitativo

A los 9 meses de seguimiento se observó una reducción significativa de la pérdida luminal tardía en el grupo de SRR en comparación con el SC (tabla 3). Sin embargo, no se encontraron diferencias entre los grupos en la pérdida luminal tardía en ninguno de los 2 bordes. Como consecuencia, la tasa de reestenosis tanto dentro del stent como cuando se analiza todo el segmento (dentro del stent y ambos bordes) se redujo significativamente en el grupo de SRR en comparación con el grupo de SC. Es importante resaltar que esta disminución significativa de la tasa de reestenosis también se observó al analizar el subgrupo de pacientes diabéticos insulinodependientes. La tasa de reestenosis según el tipo de tratamiento antidiabético se representa en la figura 1. Finalmente, la incidencia de reestenosis oclusiva fue de 0% en el grupo de SRR en comparación con el 8,2% en el grupo control (p = 0,05).

Fig. 1. Tasa de reestenosis dentro del stent y ambos bordes según el tipo de tratamiento antidiabético a los 9 meses de seguimiento. A) Tasa de reestenosis en el subgrupo de pacientes diabéticos insulinodependientes. B) Tasa de reestenosis en el subgrupo de pacientes tratados con antidiabéticos orales.

El análisis multivariado se llevó a cabo mediante análisis de regresión logística y se ajustó mediante el método de ecuaciones de estimación generalizadas. Se han incluido las siguientes variables: la implantación del SRR, el tipo de diabetes, la longitud de la lesión, la longitud del stent, el diámetro luminal mínimo tras la implantación del stent, el stent multivaso, el número de lesiones tratadas y el número de stent implantados en cada lesión. A los 9 meses de seguimiento, el único predictor independiente de reestenosis fue la implantación del SRR (odds ratio [OR] = 0,05; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,004-0,4; p = 0,008).

Resultados de la ecografía intracoronaria

Se analizó mediante EIC el 50% de las lesiones incluidas en el estudio, 23 lesiones en el grupo asignado a SRR y 22 lesiones en el grupo de SC. De las 45 lesiones estudiadas, 42 lesiones tienen estudio con IVUS basal y de seguimiento. Así, en 3 lesiones no se dispone de estudio basal. A los 9 meses de seguimiento se observó una reducción significativa tanto del área como del volumen de hiperplasia neointimal en el grupo de SRR en comparación con el grupo de SC (área media: 0,05 ± 0,7 frente a 2,3 ± 1,5 mm²; p < 0,001; volumen: 1,2 ± 2,1 frente a 69,1 ± 78,5 mm³; p = 0,001), lo que supone una reducción relativa del porcentaje de volumen de obstrucción a favor del SRR del 98% (0,7 ± 1,0 frente a 37,9 ± 24,5%; p < 0,001).

Con respecto al análisis cualitativo de las lesiones con EIC, en general se observó una aposición incompleta del stent en 8 lesiones (34,8%) en el grupo de SRR y en 2 lesiones (10%) en el grupo de SC (p = 0,07). No se demostraron diferencias entre grupos tanto en la tasa de malaposición resuelta (0 [0%] frente a 2 [10%]; p = 0,2], como en la incidencia de malaposición persistente (2 [8,7%] frente a 0 [0%]; p = 0,2). Sin embargo, se observó un incremento significativo de la incidencia de malaposición tardía del stent en el grupo del SRR (6 [26,1%] frente a 0 [0%]; p = 0,02). En este sentido, sólo se puede asegurar que se trata de una malaposición adquirida (y no persistente) en 3 de ellos, al no disponer las otras 3 de estudio de EIC bas al.

Seguimiento clínico al año de seguimiento

El seguimiento clínico al año se llevó a cabo en el 100% de los pacientes. Durante ese período se observó una reducción significativa de los eventos cardiacos mayores en el grupo de SRR en comparación con el SC (tabla 4). Este hecho fue debido principalmente a una reducción significativa de la necesidad de revascularización de la lesión diana (RLD) en el grupo de SRR. De los 18 pacientes que precisaron RLD al año de seguimiento, 3 fueron revascularizados en 2 vasos, y sólo una de ellas correspondía a un vaso pequeño; en el resto de los pacientes (n = 15), el único vaso revascularizado fue el vaso de pequeño calibre. No se han demostrado diferencias entre grupos en cuanto a la tasa de muerte o de infarto de miocardio. La curva de supervivencia libre de necesidad de nueva revascularización de la lesión diana al año de seguimiento está representada en la figura 2.

Fig. 2. Curva de supervivencia (Kaplan-Meier) libre de necesidad de revascularización de la lesión diana al año de seguimiento. SC: stent convencional; SRR: stent recubierto con rapamicina.

Con respecto a los dat os de seguridad al año de seguimiento, no se registró ningún caso de trombosis del stent en el grupo tratado con SRR. Por el contrario, en el grupo de SC un paciente presentó una trombosis subaguda que se inició como una muerte súbita y otro paciente, una trombosis tardía a los 2 meses de la inclusión. A este paciente se le había suspendido el clopidogrel debido a la realización de una cirugía gastrointestinal (tabla 4). A los 13 meses de seguimiento (un mes tras la retirada del clopidogrel) no se evidenció ningún evento trombótico en ninguno de los pacientes incluidos en este estudio.

DISCUSION

Éste es el primer estudio llevado a cabo en pacientes diabéticos con un tamaño medio del vaso < 2 mm y en el que se dispone de EIC en un 50% de las lesiones.

Los hallazgos más importantes de este estudio son: a) la reducción de la tasa de reestenosis tras la implantación de un SRR es independiente del tamaño del vaso, incluso en el subgrupo de pacientes diabéticos tratados con insulina; b) este hecho se traduce en una reducción significativa de los eventos cardiacos mayores a expensas de la reducción de la necesidad de nueva revascularización a favor del grupo de SRR al año de seguimiento; c) hay una incidencia elevada de malaposición tardía en el grupo de SRR, y d) la implantación del SRR en pacientes diabéticos con vasos pequeños es segura, ya que no se ha observado ningún caso de trombosis del stent al año de seguimiento.

La superioridad en términos de eficacia de la implantación de SRR frente al SC en la población general con vasos pequeños ha sido demostrada previamente en estudios aleatorizados13,16. Schofer et al13 (E-SIRIUS) demostraron en un estudio realizado en 352 pacientes que la implantación del SRR en comparación con el SC reduce tanto la pérdida luminal tardía (0,19 ± 0,38 frente a 0,80 ± 0,57; p < 0,0001) como la tasa de reestenosis (el 5,9 frente a 42,3%; p < 0,0001). Del mismo modo, en el estudio conducido por Ardissino et al16 (SES-SMART) se demostró que la implantación de SRR redujo en un 82% la tasa de reestenosis en el grupo de SRR.

La eficacia del SRR en pacientes diabéticos con vasos pequeños ha sido analizada en el subanálisis de pacientes diabéticos incluidos en el estudio SES-SMART17. En este subestudio se incluyó a 74 diabéticos, de los cuales 29 recibieron SRR y 45, SC. A los 8 meses de seguimiento se demostró una disminución significativa de la tasa de reestenosis angiográfica (objetivo primario del estudio) tanto dentro del stent (el 11 frente al 59%; p < 0,001) como cuando se considera todo el segmento en el grupo de SRR (el 25 frente al 63%; p = 0,003). Sin embargo, desde un punto de vista clínico no se observaron diferencias en cuanto a la tasa de eventos cardiacos mayores en el seguimiento. Asimismo, al igual que ocurría en el subanálisis de diabéticos del estudio SIRIUS18, en el estudio SES-SMART se observó una excesiva tasa de reestenosis en los bordes en el subgrupo de diabéticos insulinodependientes. En el diseño del estudio DIABETES se hacía gran hincapié en evitar el geographic miss19 mediante la utilización en todos los casos de balones de menor longitud y diámetro que el stent que se implantaba, cubriendo todo el segmento dañado en la predilatación19. Así, no se ha objetivado en nuestro estudio una tasa de efecto borde-relevante en ninguno de los 2 grupos, ni siquiera en el subgrupo de pacientes insulinodependientes.

En nuestro estudio, a pesar de que la RLD estaba guiada clínicamente, la tasa de RLD al año de seguimiento en el grupo de SC es elevada para tratarse de un estudio realizado en vasos muy pequeños17. Esta alta incidencia se explica por el hecho de que el 75% de la lesiones con reestenosis del grupo de SC estaba situado en el segmento proximal y medio de la descendente anterior, la circunfleja o la coronaria derecha. En concreto, el 46% de la lesiones con reestenosis estaban localizadas en el segmento proximal o medio de la arteria descendente anterior. El hecho de ser un estudio en diabéticos con arterias difusamente enfermas hace que el diámetro luminal sea menor. Sin embargo, una lesión en dicha localización puede tener una repercusión clínica elevada debido a la extensión del miocardio en riesgo. Esto explica que se haya detectado isquemia en los pacientes con reestenosis en estos vasos de pequeño calibre.

Varios estudios han demostrado que la incidencia de trombosis del stent no está aumentada tras la implantación de un SRR en comparación con el SC6,13,19-22. En nuestra serie, a pesar de tratarse de pacientes de alto riesgo, la incidencia de trombosis del stent en el grupo de SRR es del 0% al año de seguimiento, hecho que contrasta con la incidencia de trombosis del stent observada en el subanálisis de diabéticos del estudio SES-SMART, en la que alcanza el 3%. Entre los factores que han podido contribuir al incremento de la incidencia de trombosis del stent en este estudio se encuentran el corto período de doble antiagregación administrada (2 meses) y la escasa tasa de administración de inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (10%).

Limitaciones

Como limitaciones de este estudio se encuentran, por un lado, que no es un estudio aleatorizado sino un subanálisis del estudio DIABETES y con un escaso número de pacientes y, por tanto, las conclusiones derivadas de este estudio deben ser confirmadas en estudios aleatorizados a gran escala en pacientes diabéticos con vasos pequeños. Además, este problema puede ser especialmente relevante en los subgrupos de estudio más pequeños como, por ejemplo, entre los diabéticos con lesiones de vasos pequeños.

La realización de coronariografía sistemática en el seguimiento podría teóricamente incrementar la incidencia de RVD. Por este motivo se ha querido guiar toda revascularización durante el seguimiento por objetivación de isquemia. Además, teóricamente, este potencial sesgo habría afectado a ambos grupos por igual y, en todo caso, la RVD, por ejemplo, del grupo de stent de rapamicina no ha sido mayor que la obtenida en vasos de mayor calibre. Por último, debido al tamaño de las lesiones sólo se ha llevado a cabo un estudio de EIC en el 50%. Hay, por tanto, un potencial sesgo de selección, lo que condiciona que los resultados no puedan extrapolarse a la población general de diabéticos con vasos pequeños. Sin embargo, éste es el primer estudio en la era del stent recubierto que presenta datos de EIC en un grupo de pacientes de tan elevado riesgo de reestenosis como son los diabéticos con vaso muy pequeño.

CONCLUSIONES

El SRR es eficaz en la reducción la tasa de reestenosis y los eventos clínicos a largo plazo en pacientes diabéticos con vasos muy pequeños, sin incrementar el riesgo de trombosis del stent. A diferencia de otros estudios previamente publicados, en nuestra serie este efecto beneficioso del SRR se extiende al subgrupo de diabéticos insulinodependientes, hecho que hace recomendable la utilización de este tipo de stent en estos pacientes.

Véase editorial en págs. 991-3

Correspondencia: Dr. M. Sabaté.

Unidad de Hemodinámica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.

Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona. España.

Correo electrónico: msabatet@santpau.es



Recibido el 13 de marzo de 2006.

Aceptado para su publicación el 22 de junio de 2006.