Los datos se obtuvieron del Conjunto Mínimo Básico de Datos del Registro de Actividad Sanitaria Especializada (RAE-CMBD) del Ministerio de Salud, Consumo y Bienestar Social de España15. El RAE-CMBD es una base clínica y administrativa cuya cumplimentación es obligatoria para los hospitales del Sistema Nacional de Salud de España, y recoge más de 4 millones de ingresos hospitalarios al año. Los datos de los años 2005 a 2015 se codificaron según la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9) y los de 2016-2018, según la CIE-10. Se recibió información acerca de las siguientes variables: año, sexo, tipo de alta hospitalaria, edad, comunidad autónoma, duración de la hospitalización, diagnóstico principal, diagnósticos secundarios, fecha de nacimiento, fecha de ingreso, fecha de alta, servicio o reingreso. Se obtuvo de cada paciente el diagnóstico principal y 14 diagnósticos secundarios. Dado que este es un estudio epidemiológico de base poblacional en el que se emplean datos anonimizados procedentes del RAE-CMBD, no fue necesaria la aprobación de un comité bioético de investigación.

En 2016, el paso de los códigos de la CIE-9 a los de la CIE-10 motivó un registro incorrecto de algunos diagnósticos y una subestimación del número total de diagnósticos. Por consiguiente, los datos de los años 2016 y 2017 deben interpretarse con precaución (en especial los de 2016). Los datos se obtuvieron en archivos de base de datos de Microsoft Access, se convirtieron a hojas de cálculo de Microsoft Excel y se importaron al programa de estadística SPSS de IBM. Entre 2015 y 2018, en la base de datos del RAE-CMBD se incluyeron cada año aproximadamente 100.000 ingresos hospitalarios con diagnóstico principal de «enfermedad cerebrovascular». Se registraron 3 diagnósticos secundarios en más del 85% de los pacientes y un mínimo de 6 diagnósticos secundarios en más del 50% de los pacientes, lo cual constituye un indicador de la calidad general de la base de datos.

Las tasas de penetración de los ACOD en España se calcularon a partir de los datos de prescripciones y ventas de unidades proporcionados por IQVIA. Esta compañía recoge datos mensuales de todas las prescripciones públicas y privadas dispensadas en toda España. Se analizaron las ventas mensuales en España entre enero de 2002 y diciembre de 2018 de unidades de los siguientes medicamentos: apixabán, edoxabán, dabigatrán etexilato, rivaroxabán y acenocumarol. Respecto a los ACOD, cada venta unitaria se asoció con 1 mes de tratamiento. Se consideró también que todas las ventas de ACOD estaban correlacionadas con el tratamiento de la FA, puesto que en España la prescripción de los ACOD para otras indicaciones aprobadas es muy escasa. Por lo que respecta a las ventas de unidades mensuales de acenocumarol, que es el AVK más utilizado en España, se consideró una dosis diaria de 2mg y el porcentaje de prescripción solo para la indicación por FA, con base en el Estudio de las Prescripciones Médicas. El Estudio de las Prescripciones Médicas es un estudio trimestral llevado a cabo por IQVIA en el que participan 965 médicos. Aporta información sobre los patrones de prescripción médica y relaciona los diagnósticos con el tratamiento prescrito y con los pacientes tratados. Se calculó el consumo anual de cada fármaco mediante la suma del consumo mensual. Por último, se calculó el porcentaje de penetración de los ACOD sumando los consumos de apixabán, edoxabán, dabigatrán etexilato y rivaroxabán y dividiendo por el consumo total de anticoagulantes orales (suma de los 4 ACOD más acenocumarol).

Los ictus isquémicos relacionados con FA se definieron como los casos en que el «ictus isquémico» era el diagnóstico principal y la «FA», un diagnóstico secundario, dado que ni la FA no valvular ni el ictus relacionado con FA tienen un código específico de la CIE (tabla 1 y tabla 2 del material adicional). Se extrajo la información relativa a las siguientes comorbilidades de los diagnósticos secundarios: hipertensión, diabetes mellitus, trastorno del metabolismo de las lipoproteínas, insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica (tabla 2 del material adicional).

Se calcularon las TI brutas por edad dividiendo el número de ictus isquémicos relacionados con FA en 1 año natural por el número total de personas de España correspondientes a ese grupo de edad durante el mismo año. La información demográfica se obtuvo del Instituto Nacional de Estadística16. Para hacer posibles las comparaciones internacionales, la TI se ajustó respecto a la población estándar europea de 2013 por grupos de edad de 5 años17. Se calculó la TI ajustada por grupos de edad de 10 años mediante la media de la TI ajustada de los 2 grupos de edad de 5 años incluidos en cada grupo de edad de 10 años. Se calculó la razón de tasas de incidencia (RTI) dividiendo las tasas de incidencia de los 2 años de interés.

La significación estadística se calculó mediante pruebas de ANOVA utilizando contrastes polinómicos y con pruebas de Student-Newman-Keuls para las características basales a lo largo del tiempo. Se calcularon también las tasas de las variables cualitativas y se utilizó la prueba de la χ2 para analizar su significación estadística. Se evaluaron mediante regresión lineal las tendencias temporales lineales de las siguientes variables independientes: número de ictus isquémicos y de ictus isquémicos relacionados con FA, tasa de penetración de los ACOD y características de los pacientes.

Para investigar la asociación entre la frecuencia del ictus relacionado con FA en los mayores de 65 años y la penetración de los ACOD, se usó un modelo de regresión de Poisson y se presentó la RTI. La variable dependiente en la regresión de Poisson fue el número anual de ictus isquémicos relacionados con FA en mayores de 65 años, mientras que las variables independientes fueron la penetración de los ACOD (%), el momento (como variable discreta, año) y la comunidad autónoma (como variable discreta), para tener en cuenta la variabilidad observada en la prescripción de ACOD en diferentes comunidades autónomas de España. Se utilizó la población española de más de 65 años obtenida de la página web del Instituto Nacional de Estadística16 como variable de exposición o grupo de referencia. Se utilizó también una regresión de Poisson para investigar la asociación entre el número de muertes de pacientes con ictus isquémico relacionado con FA y la penetración de los ACOD. En la regresión de Poisson, la variable dependiente fue la frecuencia de muertes por año, mientras que las variables independientes fueron la penetración de los ACOD y el momento (año). Se utilizó el número de ictus isquémicos relacionados con una FA como variable de exposición o grupo de referencia.

La significación estadística se estableció en un valor de p (bilateral) <0,05. El análisis estadístico se realizó con el programa estadístico SPSS de IBM, versión 27.0 (SPSS, Estados Unidos).

Se incluyó a un total de 910.641 pacientes con diagnóstico principal de ictus isquémico entre el 1 de enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2018 en España; el 26% de ellos (n=233.935) eran pacientes con un diagnóstico secundario de FA y, por consiguiente, se los consideró con ictus isquémico relacionado con FA (tabla 1).

La tasa de FA en los ictus isquémicos aumentó a lo largo de los años, del 23% en 2005 al 28% en 2018. Hubo una significativa asociación positiva entre el tiempo (años) y el número de casos de FA en los ictus isquémicos (p < 0,001).

En la tabla 2 se indican las características basales de los pacientes con un ictus isquémico relacionado con FA. La edad de los pacientes con ictus isquémicos relacionados con FA aumentó significativamente entre 2005 y 2018 (ANOVA unidireccional, p < 0,001), con una media de edad de 80,5 años en 2018. En todos los años, los ictus isquémicos relacionados con FA fueron más frecuentes en las mujeres que en los varones (el 55,4% de las mujeres frente al 44,6% de los varones en 2018).

En todos los años, más del 50% de los pacientes con un ictus isquémico relacionado con FA también tenían hipertensión. El porcentaje de pacientes con comorbilidades de trastornos del metabolismo de las lipoproteínas, diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca aumentó entre 2005 y 2018, mientras que la presencia de hipertensión y de cardiopatía isquémica/miocardiopatía se mantuvo estable (tabla 2).

El porcentaje de ACOD, que en España están indicados para la prevención del ictus y la embolia sistémica desde 201213, aumentó de manera pronunciada y constante desde el 4,6% en 2012 hasta el 42,22% en 2018 (tabla 3).

La tendencia observada en la TI de ictus isquémicos, hemorrágicos, isquémicos relacionados con FA y hemorrágicos relacionados con FA en 2005 y 2018 se muestra en la figura 1. La TI se estandarizó respecto a la edad y se ajustó respecto a la población estándar europea de 2013. La TI de ictus isquémico aumentó de 9,22/100.000 personas/año en 2005 a 10,6 en 2008. A partir de 2008, la TI fue disminuyendo hasta los 9,8 de 2018 (figura 1A). Se observó una tendencia similar en la TI de ictus hemorrágico, que se redujo entre 2008 y 2013 (figura 1C). Sin embargo, la TI de ictus relacionados con FA no siguió la tendencia del total de ictus (compárese la figura 1A con la figura 1B y la figura 1C con la figura 1D). A pesar de las reducciones observadas en el total de ictus isquémicos y el total de ictus hemorrágicos a partir de 2008, la TI de los ictus relacionados con FA, tanto isquémicos como hemorrágicos, aumentó de 2005 a 2011.

Figura 1.

Tasa de incidencia (ajustada respecto a la población estándar europea de 2013) del ictus isquémico y hemorrágico. FA: fibrilación auricular.

(0,46MB).

Al analizar específicamente los ictus isquémicos relacionados con FA, se observó que la TI aumentó de 2,20 en 2005 a 2,67 en 2012 (figura 1B y tabla 4). El incremento máximo durante el periodo de 2005-2012 fue el observado en los mayores de 85 años (en los que pasó de 3,32 en 2005 a 4,40 en 2012) tanto varones como mujeres. La TI fue mayor en los varones que en las mujeres de todos los grupos de edad y todos los años (tabla 4). Tras la introducción de los ACOD para la prevención del ictus y la embolia sistémica13 en 2012, la TI en la población general se mantuvo constante o mostró una ligera disminución (de 2,67 en 2012 a 2,66 en 2018), y el descenso más notable fue el observado en los pacientes de 75-84 años (de 8,00 en 2012 a 7,68 en 2018). En cambio, la TI aumentó ligeramente en los mayores de 85 años (de 4,40 en 2012 a 4,50 en 2018). En las mujeres de 65-84 años, la TI presentó una marcada disminución (TI en las mujeres de 65-74 años en 2012, 3,47; en 2018, 3,08; TI en las mujeres de 75-84 años en 2012, 7,75; en 2018, 7,18), mientras que en los varones la TI aumentó entre 2012 y 2018 (de 2,81 a 2,99).

Para comparar los periodos anterior y posterior a la introducción de los ACOD, se calcularon los valores de las RTI dividiendo la TI de los 2 años de interés para los periodos anterior y posterior a la aprobación de los ACOD: 2005 a 2012 y 2012 a 2018 (tabla 5). La TI del ictus isquémico relacionado con FA aumentó de 2005 a 2012 (RTI, 1,22; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,19-1,24), con un incremento superior en los mayores de 85 años tanto varones como mujeres. En el periodo posterior a la introducción de los ACOD, la TI se mantuvo constante o mostró una ligera disminución (RTI < 1) en la población general y en las mujeres de menos de 85 años. En los varones, la RTI> 1 en el periodo posterior a la introducción de los ACOD indicó un aumento de la TI, pero considerablemente inferior al observado en el periodo previo a los ACOD (RTI de 2012-2005, 1,23; IC95%, 1,19-1,28; RTI de 2018-2012, 1,06; IC95%, 1,03-1,10).

En resumen, mientras que las TI del ictus isquémico relacionado con FA aumentaron de 2005 a 2012 (de 2,20 a 2,67, es decir, un incremento del 21,6%), esta tendencia se invirtió o se estabilizó tras la introducción de los ACOD en España en 2012 (de 2,67 a 2,66, es decir, una disminución del 0,63%) (figura 1 del material adicional). La RTI del periodo posterior a la introducción de los ACOD (2012-2018) fue inferior a la del periodo previo (2005-2012) en todos los grupos de edad y en ambos sexos. La tendencia temporal de los ictus isquémicos relacionados con FA, que corresponde a una curva en U invertida, se presenta en la figura 2 junto con las tasas de penetración de los ACOD.

Figura 2.

Tendencia en la tasa de incidencia de ictus isquémicos relacionados con FA en la población general y porcentaje de penetración de los ACOD. En 2016 se modificaron los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) para pasar de la CIE-9 a la CIE-10. Este cambio motivó un registro incorrecto de algunos diagnósticos y la subestimación del número total de diagnósticos; en consecuencia, la tasa de incidencia de 2016 no se utilizó para el ajuste de la curva. El ajuste de la curva de la tasa de incidencia se realizó con un modelo cuadrático (R2 cuadrática = 0,825). La tasa de incidencia se ajustó respecto a la población estándar europea de 2013. ACOD: anticoagulantes orales de acción directa; FA: fibrilación auricular; IC95%: intervalo de confianza del 95%.

(0,21MB).

Las TI brutas de ictus isquémico relacionado con FA por grupos de edad y la RTI calculada con la TI bruta se presentan en latabla 3 y la tabla 4 del material adicional.

La regresión de Poisson mostró que la penetración de los ACOD es un predictor significativo de la tasa de ictus relacionado con FA en los pacientes mayores de 65 años (RTI, 0,995; IC95%, 0,995-0,996) e indica que, por cada unidad de aumento en la penetración de los ACOD, la TI del ictus relacionado con la FA disminuye en esta población en un factor del 0,5%. Se utilizó como grupo de exposición de referencia a la población mayor de 65 años.

La duración de la hospitalización y la tasa de mortalidad hospitalaria de los ictus isquémicos relacionados con FA entre 2005 y 2018 se muestran en la tabla 6. El número de días de estancia en el hospital se redujo sustancialmente a lo largo de todo el periodo de estudio (ANOVA unidireccional, p <0,001). La duración de la hospitalización fue ligeramente más corta en el periodo posterior a la introducción de los ACOD (media, 9,57±0,16 días) en comparación con el periodo previo a los ACOD (media, 11,35±0,65) tras disminuir entre 2008 y 2012 y estabilizarse a partir de 2012 (tabla 6).

La tasa de mortalidad hospitalaria de los pacientes con ictus isquémico relacionado con FA se redujo también con el paso del tiempo, en especial entre 2010 y 2018 (tabla 6). La regresión de Poisson puso de manifiesto que la penetración de los ACOD es un predictor significativo del número de muertes hospitalarias de pacientes con ictus isquémico relacionado con FA (RTI, 0,993; IC95%, 0,990-0,997) al emplear el número de ictus isquémicos relacionados con la FA como variable de exposición de referencia.

Las limitaciones de este estudio se deben principalmente al origen de los datos y a su diseño ecológico. Los datos obtenidos del RAE-CMBD son tan solo del alta hospitalaria, y no se dispuso de información respecto al seguimiento de los pacientes o la medicación utilizada por estos. Por consiguiente, no se pudo introducir un ajuste respecto a comorbilidades como diabetes, hipertensión o insuficiencia cardiaca para evaluar su repercusión en la asociación existente entre la penetración de los ACOD y el número de ictus isquémicos relacionados con FA. Además, no se dispuso de información relativa al número de pacientes identificados que estaban en tratamiento con ACOD, el tipo de ACOD que se les había prescrito y la adherencia al tratamiento. Por otra parte, no se determinó el momento de inicio del tratamiento con ACOD, por lo que no se pudo evaluar si los pacientes con ictus relacionado con FA ya estaban tomando ACOD antes del evento o si este tratamiento se había instaurado después. Al no haber un control por posibles factores de confusión, la asociación entre la penetración de los ACOD y el ictus isquémico relacionado con FA debe interpretarse con precaución. Este es el principal punto débil de cualquier estudio ecológico, y puede hacer que sea vulnerable a la «falacia ecológica». Reconocemos que la asociación entre la penetración de los ACOD y el número de ictus isquémicos relacionados con FA observada en nuestro estudio puede no corresponder a una asociación causal a nivel individual, y que hay varios factores de confusión que podrían repercutir en ella. En resumen, nuestro estudio describe una asociación entre prescripción de ACOD e incidencia del ictus isquémico relacionado con FA, pero no puede demostrar la causalidad.

Otra limitación importante de este estudio se debe al paso de los códigos de la CIE-9 a la CIE-10 en 2016, que motivó un registro incorrecto de algunos diagnósticos y que se sobrestimara el número total de diagnósticos. Por consiguiente, los datos de 2016 y la comparación entre las series de datos de 2005 a 2015 y de 2016 a 2018 deben interpretarse con precaución. Es probable que el posible sesgo introducido por el cambio en la codificación sea de tipo sistemático y no diferencial. En nuestra base de datos, se observa un menor número de ictus de cualquier tipo en 2016 en comparación con 2015 y 2017 (tabla 1 y figura 1), lo cual concuerda con la infracodificación de diagnósticos debida al cambio de la CIE. Sin embargo, esta reducción no afectó a los cálculos de la RTI (calculada con la TI de 2012 y 2018) ni a los resultados de la regresión de Poisson. Por lo que respecta a los códigos diagnósticos, los ictus isquémicos relacionados con la FA se definieron como los casos de «ictus isquémico» como diagnóstico principal y «FA» como uno de los diagnósticos secundarios. Con el diseño del presente estudio no se puede identificar a la población del estudio con más precisión diferenciando entre pacientes con ictus isquémicos debidos a FA y pacientes con ictus debidos a otros focos embólicos. De igual modo, nuestro criterio de valoración principal, consistente en ictus isquémico relacionado con FA y hospitalización, no capta a los pacientes tratados fuera del hospital o fallecidos antes de la hospitalización.

Aun reconociendo las limitaciones de este estudio, la investigación tiene también algunos puntos fuertes. Hasta donde nosotros sabemos, este es el primer estudio de base poblacional de ámbito nacional realizado en España para evaluar la relación entre la penetración de los ACOD y la epidemiología del ictus isquémico relacionado con FA. Otro punto fuerte del estudio es el empleo de una base de datos grande y robusta. A diferencia de los ensayos clínicos y los estudios observacionales pequeños, este estudio incluye datos de la práctica clínica real de 910.641 pacientes con ictus isquémicos y 233.935 pacientes con ictus isquémicos relacionados con FA recopilados a lo largo de 14 años (2005-2018), lo cual permite reflejar satisfactoriamente las tendencias existentes en la salud de los pacientes.

Nuestras observaciones corroboran las de otros estudios previos que han descrito asociaciones significativas entre el aumento de la penetración de los ACOD y una menor tasa de ictus relacionados con FA en Inglaterra8, Suecia10, Alemania11 e Italia12. Sin embargo, la asociación es más débil en España que en esos otros países europeos, probablemente por infraprescripción de los ACOD. Aunque el consumo de ACOD ha aumentado en España en hasta un 42,22% en 2018, continúa estando muy por debajo del promedio de otros países europeos (media en Europa en 2018, 67,9%)19. La prescripción de ACOD está sujeta en España a un formulario y aprobación previos, que se basan teóricamente en la recomendación de uso definida en el Informe de Posicionamiento Terapéutico más reciente de la Agencia Española del Medicamento de 201614, que lo limita principalmente al tratamiento de segunda línea cuando hay un mal control con los AVK. Además, muchos médicos continúan prescribiendo AVK a pacientes que serían aptos para un tratamiento con ACOD debido a los requerimientos de este informe, como consecuencia de: a) los obstáculos para obtener la aprobación; b) la falta de acceso directo para analizar la INR20, y c) la percepción de los médicos respecto a la tasa de control adecuado de los AVK21. Si el consumo de ACOD continúa aumentando en España hasta ponerse a la altura del de otros países europeos, es posible que se observen asociaciones más intensas entre la penetración de los ACOD y la incidencia de este tipo de ictus. Se hace necesaria una actualización urgente de la guía de práctica clínica vigente en España para atenerse a las recomendaciones de las guías europea y estadounidense. La inclusión de la evidencia actual favorable a los ACOD para la prevención del ictus y la eliminación o atenuación de las restricciones existentes para su prescripción probablemente mejorarían el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes y reducirían los costes y la carga económica que los ictus relacionados con FA implican.