Palabras clave
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia cardíaca es una causa frecuente de hospitalización y muerte en el mundo industrializado. Mejorar el diagnóstico y el cuidado de los pacientes con insuficiencia cardíaca es, por consiguiente, un factor de gran impacto en la morbilidad, la mortalidad y el coste sanitario. En este contexto, la concentración plasmática de ciertos péptidos natriuréticos puede ser de ayuda en el proceso diagnóstico1. De hecho, la función endocrina del corazón fue probada mediante el descubrimiento del péptido natriurético atrial 20 años atrás. Este hecho condujo a la descripción de una familia de péptidos de estructura similar pero genéticamente distintos, la familia de los péptidos natriuréticos, que contribuyen a la homeostasis cardiovascular. Estos péptidos promocionan la natriuresis y diuresis, actúan como vasodilatadores y ejercen efectos antimitogénicos en los tejidos cardiovasculares2. Dos miembros, el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), son secretados por el corazón fundamentalmente en respuesta al alargamiento del miocardio inducido por la carga de volumen y también por la hipertrofia3. Los péptidos C-terminal endocrinológicamente activos (ANP, BNP) y sus fragmentos de prohormona N-terminales se encuentran en el plasma. Los péptidos natriuréticos son, además, marcadores independientes para la determinación de riesgo. El aumento de los valores en sangre de los péptidos natriuréticos se ha encontrado en ciertas condiciones, como la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto agudo de miocardio, sugiriendo un papel en su patofisiología4-6.
Por otro lado, la hipertensión afecta a más de la mitad de las personas de edad avanzada y su prevalencia continúa aumentando con la edad7. La hipertensión está asociada con un riesgo superior de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva, y los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca crónica presentan un riesgo mucho mayor de mortalidad8. De hecho, la presencia de hipertensión confiere un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, enfermedad renal terminal y muerte7.
La mayoría de las personas son conscientes de que tienen que tratar y controlar su presión arterial, pero las tasas globales de control son bajas, y la incidencia de morbilidad y mortalidad relacionada con la hipertensión permanece elevada. Las recomendaciones del Séptimo Informe del Joint National Committee para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión y de la Organización Mundial de la Salud-Sociedad Internacional de Hipertensión9 son las normas directivas más recientes sobre el control de la hipertensión para los clínicos de atención primaria, en lo que respecta a la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la presión alta y sus morbilidades asociadas.
El aumento de la concentración plasmática de propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) tiene una relación con el incremento del estrés de pared, y una causa frecuente del aumento del estrés de pared del ventrículo izquierdo (VI) es la hipertensión10. En este contexto, hemos estudiado en una población con disnea, dada la alta probable prevalencia de insuficiencia cardíaca en estos sujetos, la concentración plasmática del NT-proBNP en personas con y sin diagnóstico de hipertensión para, de esta forma, facilitar la evaluación de la influencia de la hipertensión cuando se utilice el NT-proBNP en el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca en la población general.
PACIENTES Y MÉTODO
Población estudiada
Los pacientes fueron reclutados de la base de datos del estudio PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España), y se seleccionó a los de la Comunidad Valenciana que declararon padecer disnea. En total, 999 habitantes de la base de datos del estudio PANES se encontraban en la Comunidad Valenciana (Castellón, Valencia y Alicante). De este total, 432 personas contestaron positivamente, después de una explicación verbal detallada, a la pregunta de si padecían algún grado de disnea. De estos 432 sujetos, los que contestaron positivamente fueron remitidos a su hospital de referencia (10 hospitales participaron en el estudio). Una vez en el hospital, se les practicó una extracción de sangre y un estudio de eco-Doppler y completaron un cuestionario específico que incluía la pregunta de si habían sido diagnosticados de hipertensión9 y qué tipo de fármacos estaban tomando. Además, a todos los sujetos se les midió la presión arterial, valor que se consideró en los cálculos posteriores, y los que cumplieron los criterios de diagnóstico durante este estudio hospitalario fueron también considerados como sujetos hipertensos. El procedimiento fue aprobado por las juntas de revisión institucionales apropiadas o los comités éticos de revisión de cada centro de estudio, y el estudio se realizó de conformidad con las líneas directivas de la buena práctica clínica y las normas éticas para la experimentación humana establecidas por la Declaración de Helsinki. Cada paciente dio su consentimiento informado por escrito para su inclusión en el estudio. De los 432 sujetos, obtuvimos una respuesta positiva en 215, y este estudio se completó en 202.
Los principales diagnósticos cardiológicos fueron la cardiopatía isquémica (n = 31), la valvulopatía (n = 7), la miocardiopatía dilatada (n = 3) y la cardiopatía congénita (n = 1). Del total, 72 sujetos fueron diagnosticados de hipertensión y tratados (un 58% con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, un 42% con antagonistas del calcio, un 32% con diuréticos y un 11% con bloqueadores beta. De estos pacientes, el 63,7% estaba en monoterapia, el 33,4% en biterapia y el 2,9% en triterapia. Además, los pacientes fueron funcionalmente clasificados según la New York Heart Association en clases funcionales (tabla 1). Otros diagnósticos no cardiológicos fueron diabetes mellitus (n = 31) y otras enfermedades (n = 37). De los 202 sujetos, 73 eran obesos (índice de masa corporal > 30 kg/m²).
Análisis del NT-proBNP
Las muestras de sangre (EDTA) fueron extraídas por venopunción tras permanecer el paciente al menos 30 min en decúbito supino. La muestra fue separada por centrifugación y congelada en tubos Eppendorf antes de ser transportada al laboratorio para su análisis. La concentración de NT-proBNP en EDTA-plasma se determinó por duplicado en modo ciego mediante un enzimoinmunoanálisis in vitro (equipo ELISA Roche Diagnostics)12. La concentración de NT-proBNP se expresa en pg/ml y el rango de medida fue de 0-2.069 pg/ml.
Estudio ecocardiográfico
El estudio se realizó utilizando varios sistemas ecocardiográficos estándar, usados en la práctica asistencial por los 10 hospitales que colaboraron en nuestro proyecto, equipados con transductores de 2,5 MHz. Las imágenes y los trazados de Doppler fueron grabados en cintas de vídeo para su análisis centralizado y ciego a los resultados de las otras determinaciones.
Todas las imágenes bidimensionales, espectro de Doppler y Doppler color, se analizaron en una etapa posterior mediante un sistema computarizado (Eco-Dat; Software Medicina S.A.). Para cada variable Doppler, los valores se calcularon en cada paciente como la media de 4 ciclos cardíacos.
La velocidad de propagación de flujo mitral (Vp) fue determinada usando el método descrito anteriormente13, utilizando el valor de 45 cm/s como punto de corte para el diagnóstico de disfunción diastólica. Las ondas A y E del espectro mitral de velocidades fueron medidas por Doppler pulsado en la válvula, calculando el cociente E/A. Para la fracción de eyección (FE) se utilizó el método área-longitud calculado como, 100 ([volumen telediastólico-volumen telesistólico]/volumen telediastólico). Hemos utilizado el valor de 50% como criterio de punto de corte para la disfunción sistólica14. La masa ventricular izquierda se calculó según el método descrito anteriormente15.
La variabilidad intraobservador e interobservador de la Vp fue de 7,2 ± 8,0% y 8,0 ± 8,0% (la diferencia absoluta dividida por el valor medio de medidas).
Análisis estadístico
Los datos se expresan como el valor medio ± desviación estándar (DE), excepto para el NT-proBNP (distribución no simétrica), que se expresan como mediana y rango.
Se distinguieron 2 grupos (pacientes con y sin diagnóstico de hipertensión). Para comparar las variables continuas y distribuidas de forma normal, se utilizó la prueba de la t de Student para muestras independientes. Para las variables cualitativas independientes se utilizó el test exacto de Fisher. Para los valores del NT-proBNP, se empleó la prueba de la U de Mann-Withney para comparar los 2 grupos, sujetos hipertensos y no hipertensos.
Cuando excluimos a los sujetos con disfunción sistólica, y posteriormente a los de disfunción diastólica, se utilizó de nuevo la prueba de la U de Mann-Whitney para comparar los 2 grupos de sujetos hipertensos y no hipertensos
Toda la estadística se ha obtenido utilizando el software Paquete Estadístico para Ciencias Sociales SPSS/PC 10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Se ha considerado significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
Para toda la población estudiada, el NT-proBNP, Vp, FE y el índice de masa del VI fueron 88 (0-2.586) pg/ml, 60 ± 19 cm/s, 63 ± 8% y 112 ± 47 g/m², respectivamente.
La distribución de los pacientes con diagnóstico cardiológico en los grupos de hipertensos y normotensos fue: cardiopatía isquémica (48% hipertensos, 52% normotensos), valvulopatía (43% hipertensos, 57% normotensos), cardiopatía dilatada (33% hipertensos, 67% normotensos) y sólo 1 paciente hipertenso fue diagnosticado de cardiopatía congénita. Según el estudio clínico y ecocardiográfico, en el 50% de los pacientes la disnea fue considerada de origen no cardiológico.
Cuando comparamos a los sujetos con diagnóstico de hipertensión (n = 72, Vp = 58 ± 19 cm/s, FE = 64 ± 9%, índice de masa del VI = 127 ± 45 g/m²) con los sujetos no diagnosticados de hipertensión (n = 130, Vp = 61 ± 19 cm/s, FE = 63 ± 8%, índice de masa del VI = 105 ± 47 g/m²) encontramos valores más altos de NT-proBNP en el grupo hipertenso (123 [0-2.184] pg/ml) al compararlos con el grupo no hipertenso (77 [0-2.586] pg/ml; p < 0,01; tabla 1).
Cuando excluimos a los pacientes con disfunción sistólica del VI (FE < 50%) (tabla 2 para ver los trazados ecocardiográficos de los sujetos con FE > 50%) y comparamos a los sujetos con diagnóstico de hipertensión (n = 65, Vp = 59 ± 19 cm/s) con aquellos sin diagnóstico de hipertensión (n = 114, Vp = 63 ± 19 cm/s), encontramos valores más elevados de NT-proBNP en hipertensos (119 [0-2184] frente a 72 [0-997] pg/ml, respectivamente; p < 0,01).
A continuación, cuando además excluimos a los pacientes con signos de disfunción diastólica del VI (Vp < 45 cm/s), encontramos valores de NT-proBNP de 85 (0-430) pg/ml en los 44 pacientes hipertensos y de 66 (0-997) pg/ml en los 88 pacientes sin hipertensión (p = NS).
Al comparar los valores de NT-proBNP entre hipertensos y no hipertensos en cada grupo etiológico, encontramos que en los sujetos sin diagnóstico cardiológico con hipertensión (n = 52) el NT-proBNP en el plasma fue mayor que en aquellos no hipertensos (n = 108; 34 [0-568] frente a 19 [0-289] pg/ml; p < 0,01). Cuando excluimos a los sujetos con disfunción sistólica y comparamos a los que tenían un diagnóstico de hipertensión (n = 48) con los normotensos (n = 99), encontramos valores mayores de NT-proBNP en hipertensos (33 [0-586] frente a 19 [0-289] pg/ml; p < 0,01). Cuando además excluimos a los pacientes con Vp < 45 cm/s, desaparece la diferencia. Cuando establecemos la misma comparación en los sujetos con cardiopatía valvular (n = 7), obtenemos en hipertensos 228 (125-316) pg/ml y en normotensos 50 (28-84) pg/ml (p < 0,05). Al excluir a los sujetos con FE < 50%, encontramos valores mayores de NT-proBNP en hipertensos (228 [125-316] frente a 49 [28-55] pg/ml, respectivamente; p < 0,05). Cuando retiramos a los pacientes con disfunción sistólica y diastólica, obtuvimos diferencias no significativas. En los sujetos con cardiopatía isquémica (n = 31) no se obtuvieron diferencias significativas entre hipertensos y normotensos. Por último, en los sujetos con cardiopatía dilatada (n = 3), el tamaño de la muestra no permitió realizar este análisis.
DISCUSIÓN
El sistema del péptido natriurético se activa en su mayor grado en la disfunción ventricular. Recientemente se ha comprobado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y durante la fase subaguda del infarto de miocardio, de todas las neurohormonas estudiadas, los péptidos natriuréticos cardíacos son los mejores marcadores para identificar la insuficiencia cardíaca y los mejores factores pronósticos de morbilidad y mortalidad2,16. Los péptidos natriuréticos tienen un valor predictivo negativo excelente, particularmente en pacientes de alto riesgo. Un incremento en el valor de BNP es suficiente para justificar estudios adicionales2. Además, los péptidos natriuréticos son también de ayuda para el seguimiento de la terapia y el control del curso de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardíaca, así como para la estratificación de riesgo en la insuficiencia cardíaca y en el infarto de miocardio2,17. Por otra parte, los valores plasmáticos elevados del NT-proBNP tienen una relación con el aumento del estrés de pared, que es directamente proporcional a la presión ventricular, y una causa frecuente de aumento del estrés de pared en el VI es la hipertensión10.
La hipertensión afecta a más de la mitad de las personas de edad avanzada y su prevalencia continúa aumentando con la edad7. En este contexto, y debido al hecho de que la insuficiencia cardíaca y la hipertensión coexisten frecuentemente, hemos estudiado la concentración plasmática del NT-proBNP en una población general con disnea y hemos comparado a los sujetos con y sin diagnóstico previo de hipertensión, dadas sus potenciales implicaciones clínicas y epidemiológicas.
En este estudio hemos observado que los valores plasmáticos del NT-proBNP están aumentados en un grupo de sujetos diagnosticados de hipertensión con respecto a aquellos sin diagnóstico de hipertensión. Queremos destacar que la distribución de los sujetos con cardiopatía en los 2 grupos (hipertensos y normotensos) es similar. Por otra parte, dado que la disfunción sistólica aumenta los valores del NT-proBNP18, en un segundo paso y después de excluir a los sujetos con disfunción sistólica hemos demostrado que los pacientes diagnosticados de hipertensión también mostraron un valor más alto del péptido, comparados con los normotensos. En un siguiente paso, de los sujetos restantes, hemos excluido a aquellos con signos de disfunción diastólica13, otra causa potencial del incremento de los valores plasmáticos del NT-proBNP, como recientemente han publicado Lubien et al19, que han demostrado la elevación del BNP en la disfunción diastólica en pacientes con función sistólica normal. Al hacer esto, hemos puesto de manifiesto que las diferencias en los valores de NT-proBNP en los sujetos con y sin diagnóstico de hipertensión desaparecen. Este hecho muestra que el incremento en los valores del péptido se produce, en los pacientes de nuestra población diagnosticados de hipertensión, por los cambios en la función diastólica, es decir, el NT-proBNP aumenta en los sujetos con disnea e hipertensión, probablemente debido a la disfunción diastólica20,21.
Entre los muchos índices Doppler utilizados para describir la disfunción diastólica, nosotros hemos empleado la Vp y el nivel de 45 cm/s como criterio de punto de corte para la disfunción diastólica, como anteriormente han descrito García et al13. La Vp es un parámetro Doppler de disfunción diastólica del VI consolidado que se altera en proporción lineal al incremento del grado de disfunción, lo que no ocurre con otros índices22. Además, la Vp refleja cambios en la relajación, distensibilidad y rigidez, y sus variaciones son simultáneas a las alteraciones en otros parámetros (tabla 2). También debemos resaltar que la Vp mostró una buena reproducibilidad en nuestras manos. Respecto a la FE, utilizamos el nivel de 50% como el criterio de punto de corte para la disfunción sistólica porque hemos encontrado que en la bibliografía14 el punto de corte de FE < 50% se selecciona habitualmente en los estudios poblacionales.
Por otro lado, aunque en nuestro estudio la FE media de todos los participantes fue aceptable, hay que tener en cuenta que sólo alrededor del 50% se clasificó como con disnea de origen cardíaco, sin que fuera posible confirmar lo que los sujetos restantes declararon en el cuestionario inicial cuando posteriormente los cardiólogos realizaron un test específico (NYHA). Además, aunque en la práctica clínica la FE se utiliza como valor absoluto y a pesar de que en el diagnóstico de la disfunción sistólica del VI se escoge un punto de corte, no cabe duda de que se trata de un valor relativo para cada corazón y que pequeñas reducciones de la fracción de eyección sobre los valores previos podrían interpretarse como una disfunción sistólica en un paciente en particular. Por otra parte, en muchos casos, en una población general de edad avanzada, como los participantes de nuestro estudio, coexistirían alteraciones de la función sistólica y diastólica que serían origen de la diferente severidad de la sintomatología, sin que esto quedara reflejado en las cifras de la FE medidas en reposo23.
Respecto a los valores de NT-proBNP, debemos señalar que el equipo empleado para los ensayos era de primera generación, y que nuestros resultados se encontraban en un amplio rango de valores, de 0 a 2.586 pg/ml y, tal vez, en un límite de detección no lo suficientemente sensible, lo que explicaría los valores menores detectados como 0 pg/ml. A pesar de todo, nuestros resultados demuestran que los valores son coherentes con los suficientemente contrastados índices Doppler, y que el análisis estadístico corrobora las conclusiones extraídas de los resultados. Por otra parte, los valores del rango que superponen un grupo al otro en la población general no existirían al controlar a un paciente en particular.
En lo que se refiere a los sujetos normotensos con una FE > 50 y una Vp mayor de 45 cm/s, los valores de NT-proBNP se extendieron de 0 a 997 pg/ml, un valor más alto del que cabría esperar. Esto tal vez se debe a la presencia de algunos pacientes con regurgitación mitral y aórtica que conservan todavía una buena función ventricular, pero con un aumento en el volumen ventricular izquierdo que podría explicar el incremento en los valores del péptido24,25.
Por otra parte, el análisis estadístico empleado correspondería al estudio de interacción ANOVA de 2 vías, en el que habríamos considerado la presencia o no de hipertensión y la aparición o no de disfunción sistólica (igualmente con la disfunción diastólica) como factores26. En condiciones ideales de aplicación, los resultados obtenidos con este modelo habrían sido más potentes. Sin embargo, la falta de cumplimiento de la hipótesis de este modelo (normalidad) nos ha conducido a utilizar, en su lugar, el procedimiento anteriormente referido.
En conclusión, en nuestro estudio hemos demostrado que en una población general, los sujetos con diagnóstico de hipertensión tienen valores plasmáticos superiores de NT-proBNP que los normotensos. Esta diferencia se mantiene después de la exclusión de los sujetos con disfunción sistólica. No obstante, cuando excluimos a los pacientes con signos de disfunción sistólica y diastólica, las diferencias en los valores del péptido ya no son significativas entre aquellos con y sin hipertensión. De este modo, el hecho de que el NT-proBNP sea más alto en la población hipertensa con disnea, en gran proporción debido a alteraciones diastólicas, podría ser un factor de confusión que disminuyera la especificidad del NT-proBNP para el diagnóstico de la insuficiencia cardíaca. Estos hallazgos deberían tomarse en consideración al llevar a cabo estudios clínicos y epidemiológicos en los que coexisten pacientes con insuficiencia cardíaca e hipertensión. Por otra parte, este estudio puede servir como base para utilizar el NT-proBNP en el control del tratamiento y la evolución de los pacientes hipertensos.
Este Proyecto ha sido financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Proyecto FIS 01/0943.
Correspondencia: Dr. M. Rivera Otero.
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