El intestino humano alberga más de 100 billones de células microbianas, que regulan de manera compleja el desarrollo y la función normales de las barreras mucosas. Durante la última década se han descubierto versatilidad y sustanciales variaciones interindividuales e intraindividuales en el perfil del microbioma intestinal y cambios en la salud y diversos estados de enfermedad. Aunque está claro que la composición de la microbiota puede estar alterada de modo significativo en los pacientes con enfermedades cardiometabólicas (también llamada «disbiosis»), gran parte de los datos de momento reflejan únicamente asociación. Por lo tanto, el camino para comprender mejor el papel del microbioma intestinal en la salud y la enfermedad sigue siendo un verdadero reto. En estudios recientes se ha identificado que la microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular (ECV) y la enfermedad renal crónica (ERC). Dado que la función principal de los riñones consiste en eliminar los metabolitos y los compuestos tóxicos para mantener la homeostasis corporal, el deterioro de la función renal puede conducir a un aumento de los compuestos no deseados. Estos compuestos orgánicos con actividad biológica se denominan a menudo «toxinas urémicas», como los productos terminales de glucación avanzada y los metabolitos derivados del triptófano (p. ej., sulfato de p-cresilo y sulfato de indoxilo)1. De hecho, los perfiles alterados de la composición de la microbiota se han asociado con un aumento de la producción de sulfato de indoxilo y sulfato de p-cresilo, lo cual se relaciona directamente con la disfunción endotelial, la inflamación y el estrés oxidativo, y un aumento de la incidencia de ECV y mortalidad2. Estos datos respaldan la hipótesis de un eje enterorrenal que contribuya a la progresión de la ECV y la ERC.

La microbiota intestinal interacciona con el huésped a través de la superficie de la mucosa del intestino. Una microbiota intestinal bien equilibrada mantiene la función de barrera epitelial intestinal a través de varios mecanismos, entre los que se encuentra el restablecimiento de la estructura de estrecha unión de las proteínas, la regulación positiva de genes de mucina y la competencia con las bacterias patógenas por la unión a las células epiteliales3. En el contexto de un deterioro de la función cardiaca o renal, el edema de la pared intestinal por congestión sistémica y la isquemia de la pared intestinal pueden reducir el flujo sanguíneo del intestino, lo que puede dar lugar a una alteración de la estructura de la barrera mucosa epitelial y un aumento de la permeabilidad4. Además del deterioro hemodinámico, la disbiosis intestinal se asocia a la producción de toxinas y la facilitación de una barrera intestinal con fugas5. La alteración de la función de la barrera intestinal permite la translocación de las endotoxinas, los componentes microbianos y los metabolitos microbianos y su paso a la circulación sistémica, lo cual puede inducir respuestas inmunitarias y llevar a inflamación sistémica. Las concentraciones de liposacáridos bacterianos circulantes aumentan en relación con los estadios de ERC y se han asociado con mayor riesgo de mortalidad. Además, se detecta también ADN bacteriano en la sangre de los pacientes con ECV y ERC6,7. Los marcadores inflamatorios en plasma, como la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la interleucina 6, mostraron concentraciones más altas en los pacientes con presencia de ADN bacteriano en la sangre que en los que no tenían ese ADN8. En un estudio reciente se ha observado un aumento de la cantidad de bacterias y hongos intestinales fecales asociado con el incremento de la permeabilidad intestinal en los pacientes con insuficiencia cardiaca9.

El descubrimiento de la producción de trimetilamina N-óxido (TMAO) y la aparición y progresión del riesgo cardiovascular añade una nueva dimensión a esta compleja interrelación entre el microbioma intestinal y su huésped humano, de tal manera que el consumo alimentario (una forma de exposición ambiental) interacciona con la microbiota intestinal y genera metabolitos que pueden actuar como promotores de enfermedades cardiorrenales. De hecho, se han observado de manera uniforme altas concentraciones de TMAO circulantes en los pacientes con ERC, así como en los que tienen una carga ateroesclerótica alta, y ello se ha asociado con la aparición y la progresión de la ERC10,11. Tanto nosotros como otros autores hemos observado que el aumento de la generación de TMAO inducida por la dieta en modelos animales se ha asociado con fibrosis miocárdica y tubulointersticial renal11. Los taxones microbianos pertenecientes a las familias Clostridiaceae y Peptostreptococcaceae muestran una asociación positiva con la concentración sanguínea de TMAO en el ser humano12. Dada la elevada producción de trietilamina (TMA) y TMAO por la microbiota intestinal que induce la colina13, un consumo dietario de precursores de la TMAO reducido es un posible enfoque para reducir la ECV. Recientemente hemos descrito que el 3,3-dimetil-1-butanol (DMB), un análogo estructural de la colina e inhibidor de la formación de TMA a través de la inhibición de las TMA-liasas microbianas, inhibe la formación de células espumosas macrofágicas endógenas potenciadas por la dieta con colina, así como la formación de lesiones ateroescleróticas sin que se alteren las concentraciones circulantes de colesterol14. Se ha detectado la presencia de DMB en algunos vinagres balsámicos, vinos tintos y aceites de oliva, y es posible que esto explique en parte los beneficios cardiovasculares que aporta la dieta mediterránea.

Además de la identificación de metabolitos procedentes de la microbiota microbiana que pueden conducir a progresión de la enfermedad, otros diversos metabolitos pueden brindar un beneficio cardiovascular. Por ejemplo, también despierta mucho interés la posible conexión entre la regulación de la presión arterial y los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) microbianos. La hipertensión se ha asociado con cambios en la microbiota y los SCFA15. En este sentido, se demostró que los SCFA actúan a través del receptor olfatorio 78 (Olf78), que aumenta la presión arterial, y del receptor 41 acoplado a proteína G, que la reduce16. Las dietas ricas en fibra, que aumentan la producción de SCFA microbianos, redujeron la presión arterial17. Las personas con menores concentraciones de SCFA microbianos tenían la presión arterial más alta18. Además, los SCFA redujeron también la lesión renal aguda y la lesión de la mucosa intestinal en un modelo de isquemia en el ratón19,20. Serán necesarios nuevos estudios para analizar si los cambios de la microbiota productora de SCFA se traducen realmente en cambios de las concentraciones plasmáticas de SCFA y de qué manera.

Dado que la microbiota intestinal desempeña un papel en la inflamación sistémica, el síndrome metabólico, la disfunción vascular y la ateroesclerosis, la modulación de dicha microbiota y sus metabolitos es una posible estrategia terapéutica. Los prebióticos son sustancias no digeribles que modifican de manera selectiva el crecimiento o la actividad de determinadas especies de la microbiota intestinal. Así, se observó una reducción del sulfato de p-cresilo y del sulfato de indoxilo en pacientes en hemodiálisis a los que se administró inulina21. Por otro lado, los probióticos, que son microorganismos presentes en los alimentos y los suplementos alimentarios, pueden aportar beneficios para la salud del huésped mediante una reducción de las toxinas urémicas en el intestino a través de varios mecanismos, entre los que se encuentra la potenciación de la función de barrera epitelial, la producción y secreción de mucina, la inhibición de la adhesión de bacterias patógenas, la regulación de la homeostasis epitelial y el aumento de la supervivencia celular22. La administración de una formulación bacteriana probiótica a pacientes con ERC se asoció con una disminución significativa de la concentración de nitrógeno de urea en sangre y una mejora significativa de la calidad de vida y de los valores séricos de creatinina y ácido úrico23. Apuntar a la producción saludable de especies moleculares reactivas de oxígeno en el intestino mediante probióticos es beneficioso para la prevención de la progresión de la ERC23. Al mismo tiempo, la eliminación directa de toxinas de origen intestinal se ha utilizado para el tratamiento de los pacientes con ERC4. Sin embargo, todavía falta obtener evidencia concreta sobre los efectos beneficiosos de la manipulación de la disbiosis intestinal o de las intervenciones dirigidas a la microbiota del intestino de pacientes con síndrome cardiovascular o cardiorrenal.

En resumen, hay múltiples factores que relacionan el intestino con la fisiopatología cardiorrenal. Concretamente, se ha prestado mucha atención al potencial metabólico de la microbiota intestinal como posible factor contribuyente a la aparición de ECV y ERC. La microbiota intestinal y el síndrome cardiorrenal pueden potenciarse entre sí y dar lugar a un círculo vicioso. Un mejor conocimiento de estas interacciones enterocardiorrenales podría aportar métodos diagnósticos y terapéuticos novedosos, a la vez que mejorar la asistencia clínica a largo plazo de estos pacientes. Este nuevo y atractivo campo de la interacción enterocardiorrenal requiere más investigación, por lo que está justificado realizar estudios de intervención a largo plazo para esclarecer los posibles beneficios de estas estrategias consistentes en la modulación de la microbiota intestinal.