Estudio observacional ambispectivo de una cohorte de pacientes diagnosticados de HAP del grupo 1 (HAP idiopática, familiar o heredable, formas asociadas a enfermedades del tejido conectivo, virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], hipertensión portal, aceite de colza, cardiopatías congénitas, enfermedad venooclusiva pulmonar [EVOP] y otras etiologías menos frecuentes [Rendu Osler y anemia hemolítica] desde enero de 1984 hasta diciembre de 2014, atendidos en la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre. El estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital Universitario 12 de Octubre. La inclusión de pacientes en la base de datos ha sido prospectiva desde el año 2000 y retrospectiva previamente. Se estableció como fecha de diagnóstico el primer cateterismo cardiaco derecho realizado. Se excluyeron cardiopatías congénitas en situación de Eisenmenger e hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (figura 1).

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes y de deterioro clínico. A: distribución de los pacientes. B: distribución del deterioro clínico. CC: cardiopatías congénitas; ES: síndrome de Eisenmenger; ETC: enfermedad del tejido conectivo; EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar; HAP: hipertensión arterial pulmonar; HAPH: HAP heredable; HAPI: HAP idiopática; HP: hipertensión pulmonar; HPoPu: hipertensión portopulmonar; HPTEC: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; SAT: síndrome de aceite tóxico; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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Se ha distribuido a los pacientes en 3 intervalos de tiempo, en función de las guías disponibles en cada periodo (guías de la Sociedad Europea de Cardiología/European Respiratory Society):

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  Diagnóstico previo al 1 de enero de 2004.

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  Del 1 de enero de 2004 al 31 de diciembre de 2009 (guías 2004)4.

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  Del 1 de enero de 2010 al 31 de diciembre de 2014 (guías 2009)5.

El diagnóstico de HAP se basó en el uso del algoritmo diagnóstico y criterios hemodinámicos reflejado en las guías en cada momento.

Las variables analizadas al diagnóstico fueron: datos demográficos, etiología de HAP, clase funcional (CF), prueba de marcha de 6 minutos (PM6M), presión auricular derecha, gasto cardiaco, presión media arteriopulmonar, resistencias vasculares pulmonares, derrame pericárdico y tratamiento inicial. El evento «deterioro clínico» se definió con el primer evento ocurrido: fallecimiento, inclusión en lista de espera de TP o septostomía auricular.

Los resultados descriptivos se presentan con frecuencia y porcentaje en las variables cualitativas y con medias ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] en las cuantitativas. La significación estadística (p < 0,05), de comparaciones entre grupos de variables cualitativas, se calculó mediante test exacto de Fisher, y en variables cuantitativas con distribución normal, se aplicó la prueba de la t de Student y análisis de la varianza para grupos independientes, según se compararan 2 o más grupos. Se utilizaron pruebas no paramétricas cuando la variable no seguía una distribución normal.

Para identificar parámetros «predictores de deterioro clínico», se realizó el análisis bivariable entre cada variable respecto al tiempo hasta el deterioro, mediante curvas de Kaplan-Meier y el log-rank test para comparar las curvas. Posteriormente se seleccionaron aquellas con significación estadística (p < 0,05) en los análisis bivariables y se incluyeron en el modelo de regresión multivariable de Cox del tiempo hasta el deterioro.

Para analizar si la etiología era factor pronóstico, se agruparon en función de la mediana de supervivencia obtenida en las curvas de Kaplan-Meier y sin que mostrasen diferencias significativas entre ellas para conformar un grupo. Un primer grupo se formó por HAP idiopática/HAP heredable/HAP-aceite de colza/HAP-cardiopatías congénitas e HAP-VIH (mediana de supervivencia, 11,9 años; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 8,4-18,1); el segundo se formó por HAP-enfermedad del tejido conectivo/hipertensión portopulmonar/otras (mediana de supervivencia, 5,9 años; IC95%, 4,4-8,1), y finalmente EVOP en el grupo 3 (mediana de supervivencia, 2,5 años; IC95%, 1,2-7,1). Las gráficas de Kaplan-Meier sobre este análisis están disponibles en la figura del material suplementario.

Basándose en la recomendación de las últimas guías de práctica clínica6, se establecieron criterios compuestos como predictores de deterioro clínico combinando la CF, la distancia en la PM6M y/o la presión auricular derecha. Se definen así los siguientes criterios: criterio 1, CF III o CF IV con PM6M < 475 m; criterio 2, CF III o CF IV con presión auricular derecha > 8 mmHg. Finalmente, se seleccionaron como factores pronósticos las variables con p < 0,05 en el modelo multivariable. El resultado final muestra el riesgo relativo (hazard ratio) y el IC95%. Para calcular sobre el total de la muestra la proporción de concordancia entre la predicción del modelo multivariable y el resultado observado, se utilizó el método C–index.

La mediana de seguimiento fue de 4,5 [2,2-8,2] años y se perdieron 14 casos (4%). La figura 3 muestra variables que en el análisis bivariable presentaron diferencias significativas en deterioro clínico y después se incluyeron en el análisis multivariable. La supervivencia libre de deterioro clínico fue mayor entre las mujeres, a edad < 56 años, con presión auricular derecha < 8mmHg, con PM6M > 475 m y en CF I–II (figura 3). En relación con la etiología de la HAP, el grupo de peor supervivencia fue el 3 (figura 3C). La mediana de supervivencia libre de trasplante o muerte fue de 9 años (IC95%, 7,532-11,959). En la figura 4A se muestran datos de supervivencia libre de deterioro clínico (el 91,9, el 80,1 y el 67,6% el primero, el tercero y el quinto año respectivamente) con una mediana de supervivencia de 8,2 años (IC95%, 7,0-11,6). La figura 4B muestra la supervivencia libre de muerte o trasplante el primero, el tercero y el quinto año, que fueron del 92,2, el 80,6 y el 68,5%. La causa de fallecimiento del 52,4% estuvo relacionada con HAP (el 79% insuficiencia cardiaca y el 21% muerte súbita), el 25,4% no estaba relacionada (el 18% infecciones y el 12% neoplasias) y en el 22,2%, indeterminada. La tabla 3 muestra el análisis multivariable de factores pronósticos de deterioro clínico. El C–index para el modelo multivariable fue 0,8 (IC95%, 0,66-0,91).

Figura 3.

Análisis bivariable del deterioro clínico. A: sexo. B: edad. C: etiologías agrupadas. D: distancia recorrida en la PM6M. E: clase funcional. F: PAD. EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar; P: percentil; PAD: presión auricular derecha; PM6M: prueba de marcha de 6 minutos.

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Figura 4.

Supervivencia. A: supervivencia libre de deterioro clínico (SLDC). B: supervivencia libre de muerte o trasplante. SG: supervivencia global.

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Es la etiología más frecuente. La mediana de edad al diagnóstico de 44 años ha permanecido sin variaciones en el tiempo. En contraposición, los registros COMPERA8 (2007-2012) y de Reino Unido9 (2001-2009) mostraron una mediana al diagnóstico de 71 y 62 años respectivamente. Este hecho podría explicarse por la falta de derivación de pacientes añosos a nuestro centro en los últimos años, en relación con el creciente número de unidades de HAP en España.

La mediana de supervivencia libre de muerte o trasplante fue de 11 años, superior a los 7 años comunicados por el registro REVEAL6. Se ha descrito que la edad avanzada, CF III o IV y la distancia recorrida en la PM6M son factores pronósticos establecidos en pacientes con HAP idiopática6. En nuestra serie, los pacientes son más jóvenes, tienen mejor CF, recorren más distancia en la PM6M y se utilizan más prostaciclinas, lo que puede contribuir a las diferencias observadas en la supervivencia.

El 50% de los pacientes mayores de 56 años tiene HAP-enfermedades del tejido conectivo y el 92% de ellos, esclerodermia. En el registro REVEAL10, al igual que en nuestra serie, los pacientes con esclerodermia tienen una media de edad de 62 años y constituyen el grupo más prevalente entre los pacientes mayores de 50 años. La supervivencia al primer año de pacientes con HAP-esclerodermia en nuestra serie es del 81%, superponible a la descrita en el registro REVEAL10. La mortalidad en el primer año está próxima al 20% y es una llamada de atención a la comunidad médica que ha llevado a proponer recientemente nuevos protocolos de cribado11 y tratamiento, que se han implementado en nuestra unidad en el último año. Conseguir un diagnóstico precoz es la clave para mejorar la supervivencia12.

La epidemia relacionada con la ingesta de aceite de colza desnaturalizado ocurrió en 1981 y afectó a cerca de 20.000 personas. Se desarrolló HAP en aproximadamente el 20% de afectados, con remisión espontánea aparentemente total en muchos de ellos, y en un pequeño porcentaje evolucionó a una forma crónica y grave1. Nuestro hospital centralizó el seguimiento de pacientes con este tipo de HAP, que se diagnosticó en el 74% de los casos antes de 2004. Sin embargo, se producen nuevos diagnósticos, algunos de ellos con intervalos entre la exposición y la aparición de HAP > 30 años. Estos periodos de latencia de duración variable también se describen en el desarrollo de HAP tras la ingesta de anorexígenos. Así, en la serie del registro francés, se diagnosticó a un 44% de los pacientes13 tras más de 5 años desde la exposición al fármaco. Por lo tanto, el antecedente de ingesta de aceite de colza debe estar presente en nuestro medio y ser identificado como factor de riesgo propio en España, a pesar del largo tiempo de latencia.

Se excluyó a los pacientes en situación de Eisenmenger por tener una historia natural y un tratamiento terapéutico diferentes. Más de la mitad del resto de pacientes presentaban formas asociadas a reparaciones de shunt sistémico-pulmonares realizadas en la infancia, y el diagnóstico de HAP se había establecido en la cuarta década de la vida. En el REHAP14 se describe que un 25% de los 240 pacientes con HAP-cardiopatía congénita presentaron hipertensión pulmonar tras la reparación y, al igual que en nuestra serie, la supervivencia fue superponible a la de la HAP idiopática.

El segundo grupo clínico más frecuente es el asociado a defectos restrictivos (comunicación interauricular en su mayoría), con una supervivencia superponible a la de la HAP idiopática. En pacientes que recibieron TP por HAP-cardiopatía congénita simple con shunt sistémico-pulmonar, se procedió al cierre del defecto durante el TP. Nuestra unidad es pionera en el país en la reparación de la cardiopatía congénita en el momento del trasplante, tal y como recomiendan las actuales guías de trasplante15.

La EVOP se caracteriza por una progresión rápida y carecer de opciones de tratamiento. Mutaciones en el gen EIF2AK4 se han relacionado con el desarrollo de esta enfermedad, con un patrón de herencia autosómico recesivo. Recientemente nuestro grupo ha descubierto una mutación fundadora en dicho gen EIF2AK4 (c.3344C>T [p.P1115L]) en 5 familias de etnia gitana con EVOP caracterizada por aparición de la enfermedad a una edad < 35 años, consanguinidad, baja capacidad de difusión de monóxido de carbono y corta supervivencia16.

En nuestra serie, el 75% de los pacientes con EVOP llegaron a nuestro centro en estado crítico y el 50% de ellos requirieron apoyo con oxigenador extracorpóreo de membrana en los primeros 3 meses desde el diagnóstico, sin fallecimientos en lista de espera. En este aspecto, otros grupos han descrito una alta tasa de mortalidad de estos pacientes en lista de espera, hasta el 22% a los 6 meses17. El corto tiempo de evolución desde el diagnóstico y la ausencia de tratamiento específico hacen imprescindible la derivación inmediata ante la sospecha de EVOP, para iniciar la valoración por el equipo de TP. En caso de formas hereditarias, se debe hacer el estudio genético y cribado a familiares de primer grado3 e identificar correctamente a los portadores heterocigotos. Por lo tanto, este hallazgo obliga a estar especialmente alerta en España y no demorar el diagnóstico ante una clínica sospechosa en pacientes de este grupo étnico.

Se utilizaron prostaciclinas en 205 pacientes (56%). El 70% de los que fallecieron y el 75% de los pacientes en CF IV se encontraban en tratamiento con prostaciclinas. En el registro REVEAL, la utilización de prostaciclinas se redujo drásticamente y solo el 43% de los fallecidos estaban tratados18. En el REHAP, desde una perspectiva nacional, se observó una infrautilización, de modo que únicamente el 50% de los pacientes en CF IV recibieron prostaciclinas2. Esta diferencia entre datos de registros poblacionales y un centro experto se explica por la necesidad de una organización asistencial compleja que dé respaldo a la utilización de estos fármacos y garantice la seguridad y la excelencia en su tratamiento. Es imprescindible enfermería entrenada, un programa de educación sanitaria estructurado y un sistema de respuesta inmediata (presencial y telefónica) las 24 h.

La inclusión en lista de TP depende de múltiples factores, fundamentalmente la velocidad de progresión de la enfermedad y la escasez de órganos que conlleva una duración cada vez mayor en la lista de espera. Por ello, en las últimas guías clínicas3 se incluyeron 2 elementos diferenciados: a) la derivación para valoración de TP debe ser precoz antes de agotar todas las posibilidades terapéuticas, y b) la inclusión activa en el programa de TP. Se recomienda desarrollar estrategias de puente al trasplante para minimizar la mortalidad en lista de espera. En nuestra unidad, a partir de 2011 se realizó en código urgente un 15% de los TP por HAP y en la mitad se ha necesitado una estrategia puente al TP, fundamentalmente el soporte con oxigenador extracorpóreo de membrana en 4 pacientes. La septostomía auricular ha permitido la estabilización clínica del paciente y la realización electiva del TP con éxito en 5 pacientes19.

Las variables demográficas no modificables y con impacto pronóstico subrayan la necesidad de establecer estrategias terapéuticas desde el inicio para pacientes con un perfil de alto riesgo. En nuestra serie, las variables pronósticas modificables relacionadas con la evolución de la enfermedad, como la CF III-IV, la PM6M < 475 m y una presión de la aurícula derecha > 8mmHg (incluidos en los criterios compuestos), eran superponibles a los de la mayoría de los registros1,6 y respaldan la recomendación de las guías clínicas de realizar valoraciones por objetivos5.

Asimismo se ha realizado un análisis con variables compuestas que discrimina a los pacientes en CF III-IV de aquellos que tienen mayor riesgo y podrían necesitar un tratamiento más agresivo. Kane et al.20 exploraron esta estrategia en una cohorte de 484 pacientes; la estimación pronóstica multifactorial conseguía un modelo con buena capacidad de predicción, con un C-index de 0,84. Nuestro modelo multivariable, con la incorporación de criterios compuestos (CF + PM6M y CF + presión auricular derecha) consigue un C-index de 0,80, lo que resalta la importancia de la valoración multifactorial en la estimación del pronóstico, tal y como se recomienda en las guías de práctica clínica actuales5.

Es un estudio observacional ambispectivo (se incluyó retrospectivamente en el estudio al 12% de los pacientes) con la experiencia de un centro que incluye una cohorte de pacientes durante un largo intervalo de tiempo, con marcadas diferencias en las etiologías de la HAP y las opciones terapéuticas disponibles en cada periodo. El análisis de los factores de riesgo y la supervivencia debe interpretarse con precaución, ya que existe un sesgo temporal. Sin embargo, creemos que una descripción de la realidad clínica observada en un centro de referencia durante 3 décadas permite una visión global de la enfermedad en el tiempo, y puede ayudar a establecer estrategias dirigidas a mejorar la atención de esta enfermedad. Al ser una serie de 30 años, no se han utilizado las nuevas herramientas para la estratificación pronóstica incorporadas a partir de 2010: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral, parámetros ergoespirométricos y las nuevas técnicas de imagen.