Se administró a los pacientes programados para ICP una dosis diaria de ácido acetilsalicílico (100mg) y clopidogrel (75mg) durante al menos los 3 días previos a la intervención. En los casos de angina inestable o ICP urgente en las 48h posteriores al ingreso, se administró una dosis de carga de 300mg de clopidogrel antes de la intervención. En todos los pacientes, se utilizó una inyección en bolo de heparina (100 UI/kg) después de la introducción de la vaina y se ajustó la dosis para mantener un tiempo de coagulación activado > 250 s durante toda la intervención. Dado el carácter observacional de este estudio, se dejó al criterio del cardiólogo qué tipo de SLF utilizar (stents liberadores de sirolimus, paclitaxel, zotarolimus o everolimus). Después del implante del stent, se aplicó una técnica de hinchado de balón a alta presión, para alcanzar unos resultados angiográficos satisfactorios con estenosis residual <25% en la estimación visual. Todos los pacientes recibieron 100mg de ácido acetilsalicílico y 75mg de clopidogrel al día durante ≥ 12 meses. La continuación del TAPD y las demás medicaciones cardiacas se prescribieron según el criterio del médico.

En función de lo observado en las angiografías diagnósticas iniciales, se puntuó por separado cada lesión coronaria causante de una estenosis ≥ 50% del diámetro en los vasos ≥ 1,5mm A continuación se sumaron estas puntuaciones para obtener la SXscore general, que se calculó con el algoritmo disponible en la página web del SYNTAX10. Las SXscore de los pacientes las determinaron de manera independiente dos cardiólogos intervencionistas experimentados que no conocían los datos clínicos y tenían experiencia en el cálculo de las SXscore de > 100 pacientes antes de colaborar en este estudio. La variabilidad interobservadores en la estimación de las SXscore fue κ=0,75, mientras que la variabilidad intraobservador fue κ=0,86. En caso de que se produjera una discrepancia respecto a las SXscore, se utilizaba como valor final la media de los valores aportados por los dos evaluadores11.

El objetivo principal fue la incidencia de hemorragia mayor en los 2 años tras la ICP. Se aplicaron los criterios del Bleeding Academic Consortium (BARC), y se definió hemorragia mayor como la correspondiente a los tipos BARC 3 o 5. De forma resumida, los episodios de hemorragia de tipo 3a incluyeron la hemorragia manifiesta junto con una disminución de la hemoglobina (de 3 g/dl a < 5 g/dl) y cualquier transfusión con hemorragia manifiesta. Los episodios hemorrágicos de tipo 3b incluyeron hemorragia manifiesta junto con disminución de la hemoglobina ≥ 5g/dl, taponamiento cardiaco, hemorragia con necesidad de intervención quirúrgica para controlarla y hemorragia con necesidad de fármacos vasoactivos. Los episodios hemorrágicos de tipo 3c incluyeron hemorragia intracraneal con subcategorías confirmadas mediante autopsia, exploraciones de imagen o punción lumbar y hemorragia intraocular con riesgo para la vista. Los episodios hemorrágicos de tipo 5a incluyeron la hemorragia probablemente mortal sospechada clínicamente pero sin confirmación mediante autopsia ni exploraciones de imagen. Los episodios hemorrágicos de tipo 5b incluyeron hemorragia mortal establecida de manera definitiva, hemorragia manifiesta y la confirmación mediante autopsia o técnicas de imagen12. Además, los episodios hemorrágicos se evaluaron con la puntuación de hemorragia Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines (CRUSADE)13,14. La puntuación CRUSADE se calculó a partir de las características basales de los pacientes (sexo femenino, diabetes mellitus, enfermedad vascular previa, frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica, insuficiencia cardiaca congestiva, hematocrito y aclaramiento de creatinina estimado). El objetivo secundario fue la trombosis del stent establecida de manera definitiva que se diagnosticaba como síndrome coronario agudo con documentación angiográfica de una oclusión o un trombo del vaso diana, en el interior o en una zona adyacente al segmento tratado anteriormente con implante de stent, aplicando la definición del BARC15. Se consideró muerte cardiaca cualquier evento mortal no atribuido a una causa no cardiaca. El seguimiento de los pacientes se mantuvo durante ≥ 2 años tras el implante del stent.

Los datos se presentan en forma de media ± desviación estándar o porcentajes. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante la prueba de la t de Student bilateral para datos no apareados en el caso de las variables continuas y de la χ2 para las variables discretas. Se llevó a cabo un análisis de supervivencia con el método de Kaplan-Meier, y las diferencias se evaluaron mediante el test de log rank. Se aplicaron modelos de riesgos proporcionales de Cox univariables y multivariables para evaluar las correlaciones independientes de la hemorragia mayor y la trombosis del stent. Todas las variables que se incluyeron en los modelos se muestran en la tabla 1. Las variables continuas se transformaron en datos binarios, asignando el valor «1» a un factor de riesgo que se asume presente y el valor «0» en caso contrario. Por ejemplo, la edad se dicotomizó en grupos de ancianos y no ancianos (> 75 frente a ≤ 75 años) y la fracción de eyección, en grupos de baja o normal (< 40 frente a ≥ 40%). Además, para evitar la arbitrariedad, se utilizó la mediana de valores de cada factor continuo (índice de masa corporal, longitud del stent, longitud de la lesión, etc.) como valor de corte para esa división. Por lo que respecta a las SXscore, las puntuaciones CRUSADE, la frecuencia cardiaca y el filtrado glomerular, se estableció 10 como unidad de medida. Finalmente, se introdujo un ajuste para el cálculo de las hazard ratio (HR) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) solo con las variables clínicamente relevantes con valores de p<0,05 en el análisis univariable. Se realizó un análisis del área bajo la curva de características operativas del receptor para determinar la capacidad de la SXscore y la puntuación CRUSADE para diferenciar a los pacientes con y sin hemorragias mayores. Se consideró que un valor del estadístico C>0,7 tenía una capacidad de discriminación aceptable. Todos los análisis se hicieron con el programa estadístico IBM-SPSS versión 19 y el paquete de software estadístico R. Se consideró que un valor de p<0,05 indicaba significación estadística.

En la tabla 1 se presentan las características clínicas basales de los pacientes de los grupos con hemorragia (n=47) y sin hemorragia (n=675). Los pacientes del grupo de hemorragia eran de más edad, incluían un mayor porcentaje de mujeres y tenían más probabilidad de estar en clase Killip ≥ 2 y tener múltiples vasos coronarios afectados y enfermedad renal crónica que los pacientes del grupo sin hemorragia. El índice de masa corporal, el hematocrito y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de los pacientes del grupo con hemorragias fueron significativamente inferiores que los del grupo sin hemorragia. Además, tanto la SXscore como la puntuación CRUSADE fueron significativamente superiores en el grupo con hemorragia que en el grupo sin hemorragia. Con la excepción de la intervención por vía transradial, no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los factores relativos a la intervención.

Se dispuso de datos de seguimiento clínico completos del 93% de los pacientes a 1 año y del 81% a los 2 años. Un total de 613 pacientes (84,9%) utilizaron un TAPD prolongado hasta 2 años después de la ICP. Tal como se indica en la tabla 2, se dividió a los pacientes en 3 grupos según la puntuación del ensayo SYNTAX original: baja (≤ 22; n=484), intermedia (23-32; n=128) y alta (≥ 33; n=110). Se registró una hemorragia mayor según los criterios BARC en 47 pacientes (el 6,5%; tipo 3a, n=18; tipo 3b, n=23; tipo 3c, n=2; tipo 5a, n=4; tipo 5b, n=0). Respecto al momento de aparición de las complicaciones hemorrágicas, 23 pacientes (49%) presentaron una hemorragia mayor en los 30 días siguientes a la intervención, los 24 restantes (51%) tuvieron la hemorragia mayor entre 30 días y 2 años después de la intervención (tabla 3). Por lo que respecta al TAPD en el momento de producirse la hemorragia mayor, los 47 pacientes con hemorragia mayor estaban en tratamiento con TAPD. Por otro lado, se había producido trombosis del stent a los 2 años en 12 pacientes (1,7%); 3 de los cuales tuvieron relación con el cese del tratamiento antiagregante plaquetario. Las tasas de mortalidad fueron del 0,8% a los 30 días y el 4,6% a los 2 años de la ICP respectivamente (tabla 3). En la figura 1 se muestran las curvas de supervivencia de los pacientes que no tuvieron hemorragias mayores en los 3 terciles de la SXscore. La incidencia de hemorragia mayor a los 2 años fue del 20,9% (n=23) de los pacientes con SXscore altas, el 7,8% (n=10) de los pacientes con SXscore intermedias y el 2,9% (n=14) de las SXscore bajas (tabla 3). De igual modo, entre los pacientes con SXscore altas se produjo trombosis del stent con mayor frecuencia (6,4%; n=7) que entre los pacientes con SXscore intermedias (3,1%; n=4) o bajas (0,2%; n=1) (p<0,0001). El análisis del área bajo la curva puso de manifiesto también que la SXscore (estadístico C=0,751; IC95%, 0,674-0,828; p<0,0001) y la puntuación CRUSADE (estadístico C=0,835; IC95%, 0,774-0,897; p<0,0001) tenían una capacidad de discriminación suficiente para diferenciar a los pacientes con y sin hemorragias mayores.

Figura 1.

Curvas de Kaplan-Meier en las que se muestra la supervivencia sin hemorragias mayores según puntuación SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery. Se estratificó a los pacientes en los siguientes grupos según los criterios del ensayo SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery: baja, ≤ 22; intermedia, 23-32; alta, ≥ 33.

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Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para identificar los factores independientes predictivos de hemorragias mayores y trombosis del stent a los 2 años. Se incluyeron en el modelo las variables indicadas en la tabla 1 que en la situación inicial diferían entre los dos grupos con p<0,05. Tal como se muestra en la tabla 4, el modelo 1 con las variables clínicamente relevantes y la SXscore identificó que dicha puntuación es un factor independiente correlacionado con las hemorragias mayores a 2 años (HR=2,19; IC95%, 1,54-3,11; p<0,0001 para el tercil de SXscore). Además, el modelo 2, que consistió en la adición de la puntuación CRUSADE al modelo 1, puso de manifiesto que tanto la SXscore como la puntuación CRUSADE son factores independientes predictivos de hemorragias mayores.

El valor predictivo de la SXscore y la puntuación CRUSADE por lo que respecta a la hemorragia mayor se evaluó calculando el área bajo la curva ajustada en los modelos multivariables 1 y 2. Las áreas bajo la curva ajustadas de los modelos 1 y 2 mostraron una capacidad de discriminación adecuada para diferenciar a los pacientes con y sin hemorragia mayor (modelo 1:C=0,812; modelo 2:C=0,890) (figura 2). Sin embargo, el modelo 2, en el que se añadió la puntuación CRUSADE, mejoró significativamente el estadístico C para la predicción de hemorragias mayores respecto al modelo 1 (z=–2,57; p=0,01).

Figura 2.

Curvas de características operativas del receptor ajustadas para predecir hemorragias mayores a los 2 años según los modelos 1 y 2. IC95%: intervalo de confianza del 95%. Modelo 1: variables clínicamente relevantes más puntuación SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery. Modelo 2: modelo 1 más puntuación Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines.

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Los factores independientes con valor predictivo de trombosis del stent a los 2 años fueron la SXscore (tercil; HR=4,39; IC95%, 2,02-9,50; p=0,0002) y la lesión muy calcificada (HR=3,97; IC95%, 1,26-12,52; p=0,02). Según hubiera hemorragia mayor o no, las curvas de supervivencia libre de eventos de las figuras 3A y 3B indican que los pacientes con una hemorragia mayor tuvieron una incidencia significativamente mayor de muerte cardiaca (el 14,9 frente al 1,0%; p<0,0001) y muerte por cualquier causa (el 23,4 frente al 2,5%) a los 2 años.

Figura 3.

A: curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de muerte cardiaca en pacientes con y sin hemorragias mayores. B: curvas de Kaplan-Meier de supervivencia libre de muerte por todas las causas en pacientes con y sin hemorragias mayores.

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Por lo que respecta al riesgo de episodios trombóticos como la trombosis del stent y el infarto de miocardio, los estudios de registro y observacionales han mostrado que el TAPD no es necesario más allá de los primeros 6 meses17,18. El ensayo PRODIGY puso de relieve también que el empleo prolongado de un TAPD se asocia a tasas de episodios hemorrágicos y transfusiones de sangre más altas, sin los efectos protectores de reducción del riesgo de eventos trombóticos19. Se ha observado que la incidencia de trombosis del stent fue muy baja entre los pacientes con SXscore bajas e intermedias. En consecuencia, estos pacientes de bajo riesgo deben pasar lo antes posible del TAPD a un tratamiento antiagregante plaquetario en monoterapia, como ácido acetilsalicílico en dosis bajas, para evitar las complicaciones hemorrágicas. Por el contrario, los pacientes con SXscore alta del presente estudio presentaron incidencias tanto de hemorragia mayor como de trombosis del stent significativamente superiores. En otras palabras, en la ICP llevada a cabo en pacientes con una SXscore alta, aún queda hacer frente al dilema irresoluble de si continuar o no con el TAPD más allá de los primeros 12 meses tras la ICP20. En consecuencia, los resultados del ensayo SYNTAX, junto con los del presente estudio, indican que los pacientes con puntuaciones altas y lechos de los vasos distales adecuados quizá fueran candidatos más apropiados para la cirugía de revascularización aortocoronaria, con la excepción de los pacientes con riesgo quirúrgico elevado e ICP factible. Actualmente están en curso múltiples ensayos clínicos aleatorizados en los que se examina la duración óptima de un TAPD después del implante de SLF21–23. Para poder determinar si la duración del TAPD debe continuar más allá de los primeros 6 o 12 meses después de la ICP, será necesario esperar a los resultados de esos ensayos.

El presente estudio tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, se llevó a cabo en un solo centro de estudio y con un tamaño muestral reducido. Sin embargo, hasta donde se sabe no hay otros estudios en los que se haya evaluado la hemorragia mayor después del implante de un SLF empleando los criterios BARC y la SXscore. Los resultados pueden haberse visto influidos por factores de confusión. Por ejemplo, las decisiones relativas a la duración del TAPD pueden haber sido distintas de un médico responsable a otro. Es de destacar que muchos pacientes (84,9%) recibieron tratamiento con TAPD hasta 2 años después del implante, lo que parece una cifra elevada. La razón podría tener relación con el temor a que aparezca una trombosis del stent muy tardía con el empleo de SLF de primera generación. Además, no se utilizó inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, prasugrel y bivalirudina. Aunque un 8% de los pacientes del estudio recibieron un tratamiento anticoagulante triple que incluía warfarina, no se observaron diferencias en las complicaciones hemorrágicas. Tal vez el efecto esperado de la warfarina se redujera cuando los pacientes recibían TAPD.