INTRODUCCION

Es bien conocido desde hace tiempo que el hipotiroidismo afecta a la estructura y a la función cardíacas. Varios estudios han referido una depresión de la función sistólica del ventrículo izquierdo en este contexto 1-10 . Sin embargo, la deficiencia tiroidea altera tanto la precarga como la poscarga 6,10-12 , por lo que la difunción sistólica podría estar en relación con los cambios de estas condiciones de carga más que con un efecto intrínseco sobre la contractilidad miocárdica 10 . Además, se ha descrito una forma reversible de hipertrofia septal asimétrica, indistinguible por ecocardiografía de una miocardiopatía hipertrófica 13 . Finalmente, el derrame pericárdico es un hallazgo frecuente en pacientes hipotiroideos 1,14-18 . Todos estos hallazgos revierten típicamente tras terapia hormonal sustitutiva. Por otra parte, el hipotiroidismo subclínico es un estado patológico muy prevalente 19 cuyas manifestaciones cardíacas están todavía por definir. Se ha descrito cierto grado de afectación cardíaca en algunos subgrupos de estos pacientes 3,5,20,21 .

El presente estudio ecocardiográfico se propone: a) valorar el efecto de diferentes grados de deficiencia tiroidea sobre la función ventricular izquierda, masa ventricular izquierda y sobre la presencia de derrame pericárdico; b) establecer los determinantes independientes de dicho efecto, y c) confirmar el efecto sobre dichas manifestaciones de la terapia hormonal sustitutiva.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes

Se estudiaron 42 pacientes (36 mujeres y 6 varones; edad 42 ± 15 años; rango, 17-75) con el diagnóstico de hipotiroidismo primario no tratado. Ninguno tenía evidencia de enfermedad valvular o isquémica, hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico o hipotiroidismo secundario a fármacos antitiroideos o terapia con iodo radiactivo. Ningún paciente refería clínica significativa desde el punto de vista cardiológico, salvo uno que se encontraba en franca insuficiencia cardíaca. Todos los pacientes permanecieron en ritmo sinusal a lo largo del estudio. La etiología del hipotiroidismo fue idiopática en 18 pacientes, autoinmune en 21, tiroidectomía en 2 y secundario a tratamiento con litio en el restante.

De acuerdo con su perfil hormonal, los pacientes se dividieron en dos grupos: uno con hipotiroidismo manifiesto (HM) (19 pacientes), con bajas concentraciones plasmáticas de tiroxina (T 4 ) y tiroxina libre (fT 4 ) junto con un aumento de las concentraciones de hormona tirostimulante (TSH), y otro con hipotiroidismo subclínico (HS) (23 pacientes), con concentraciones elevadas de TSH pero con concentraciones normales de T 4 y fT 4 . Las principales características de ambos grupos se resumen en la tabla 1. Los pacientes con HM se incluyeron en el estudio consecutivamente. Los pacientes con HS se incluyeron sólo si se consideraron candidatos para tratamiento hormonal en razón de la existencia de síntomas probablemente susceptibles de mejoría con la terapia o de concentraciones de TSH superiores a 10 mU/ml.

Los pacientes se compararon con los datos correspondientes a 21 sujetos normales, apareados por sexo y edad, seleccionados por la ausencia de historia de cardiopatía y por la normalidad de sus trazados electrocardiográficos, ecocardiogramas y concentraciones hormonales. En cada paciente y sujeto control se obtuvo su consentimiento para participar en el estudio tras explicarle la naturaleza y el propósito del mismo.

Treinta y seis de los 42 pacientes del estudio fueron reestudiados de 6 a 19 meses (media 13 ± 3 meses) después de iniciar tratamiento hormonal sustitutivo con L-tiroxina (dosis media, 115 ± 45 mg/día). En el momento del estudio todos tenían concentraciones normales de T 4 y fT 4 , aunque 5 pacientes tenían concentraciones moderadamente bajas de TSH (T 4 : 10,24 ± 1,05 mg/dl; fT 4 : 1,64 ± 0,32 ng/ml; TSH: 0,12 ± 0,04 mU/ml), y 6 un ligero hipotiroidismo subclínico (T 4 : 7,17 ± 0,44 mg/dl; fT 4 : 1,14 ± 0,17 ng/ml; TSH: 6,96 ± 2,47 mU/ml). Cuatro pacientes se perdieron en el seguimiento y otros 2 fueron excluidos del mismo por presentar, respectivamente, hipotiroidismo manifiesto e hipertiroidismo.

Las concentraciones plasmáticas de T 4 , fT 4 y TSH se midieron mediante un ensayo comercial de inmunoabsorción enzimática (T 4 , fT 4 y TSH Enzymun-Test de Boehringer Mannheim Immunodiagnostics, Mannheim, Alemania), en la misma semana que se realizaron los estudios ecocardiográficos. La presión arterial se midió mediante esfigmomanometría con el paciente en decúbito al final del estudio ecográfico.

Ecocardiografía

Todos los estudios se realizaron con aparatos comerciales y transductores de 2,5 MHz, grabándose en cintas de vídeo VHS para su posterior análisis. Las mediciones se realizaron usando el paquete informático ya incorporado en los aparatos, considerando para los análisis la media de cinco ciclos cardíacos.

Los grosores parietales y las dimensiones de la cavidad del ventrículo izquierdo se midieron sobre los registros en modo M guiados por ecografía bidimensional de acuerdo con las normas de la American Society of Echocardiography 22 . La fracción de acortamiento y la velocidad media de acortamiento circunferencial corregida para la frecuencia cardíaca se calcularon por los métodos ya descritos 23 . Los volúmenes ventriculares se estimaron mediante la fórmula de Teichholz 24 , usándose después para calcular la fracción de eyección, el volumen latido y el gasto cardiaco. La resistencia vascular sistémica (dinas·s·cm -5 ) se calculó como 80 ¥ (presión arterial media ­ presión auricular media derecha) / gasto cardíaco. Un valor de 7 mmHg se usó como estimador no invasivo de la presión auricular media 10 . El estrés telesistólico meridional (ETS) se determinó mediante la fórmula de Reichek et al 25 .

Para evaluar la función ventricular izquierda independientemente del ETS, se calculó la relación entre la fracción de acortamiento real (FAo), derivada de las medidas ecocardiográficas, y la predecible para el nivel de ETS de cada paciente (FAp). Esta última se calculó a partir de la ecuación de regresión derivada de nuestros sujetos normales: FAp (%) = 191,5 &SHY; 32,6 ¥ log 10 (ETS ¥ 10 3 ) (r = &SHY;0,81; p < 0,0001). La relación entre fracción de acortamiento y ETS ha demostrado ser previamente un índice sensible para detectar variaciones sutiles de la contractilidad por métodos no invasivos 26 . Por tanto, la relación FAo/FAp es un índice de función sistólica independiente de la poscarga, cuyo valor en sujetos normales debe aproximarse al 100%, con valores menores para casos de disfunción sistólica y mayores para casos de función hiperdinámica.

La masa ventricular izquierda (MVI) se calculó de acuerdo con la ecuación validada por Devereux et al 27 . Las dimensiones ventriculares se normalizaron para la altura del paciente y la MVI para la altura del paciente y la superficie corporal 28 . La geometría ventricular se valoró mediante el grosor relativo ( 2 · PPd/DTD ) y la razón SIVd/PPd . Para poder comparar los resultados con los de otros estudios, también se determinaron los intervalos de tiempo sistólicos medidos mediante Doppler pulsado como se ha descrito previamente 6 . La razón tiempo preeyectivo/tiempo de eyección se calculó a partir de ellos.

La presencia y la severidad de derrame pericárdico se evaluaron cualitativamente mediante ecografía bidimensional (grado ligero, moderado y severo).

La variabilidad intraobservador para las mediciones ecográficas en 10 pacientes seleccionados aleatoriamente fueron 0,01 ± 0,08 cm para el SIVd y &SHY;0,05 ± 0,2 cm para el DTD del ventrículo izquierdo. El error porcentual medio fue 7 ± 7% y 3 ± 3%, respectivamente.

Análisis estadístico

Los datos se resumen como media ± DE. La comparaciones entre grupos se realizaron mediante el test de Kruskal-Wallis (con la corrección de Bonferroni para múltiples comparaciones) y el test de la c 2 , según procediera. Los valores pre y postratamiento se compararon mediante el test de rangos de Wilcoxon para muestras apareadas. Las diferencias entre pacientes con y sin derrame pericárdico se analizaron mediante el test de Mann-Whitney y el test exacto de Fisher, según procediera. Las variables relacionadas independientemente en el grupo de pacientes con la FAo/FAp y la MVI normalizada para la altura se detectaron mediante regresión lineal múltiple. La regresión logística múltiple se usó para determinar los predictores independientes de la presencia de derrame pericárdico. En los análisis multivariantes, las variables previamente seleccionadas en razón de un nivel de significación inferior a 0,10 en el análisis univariante se incluyeron en el modelo paso a paso . Estos análisis se realizaron considerando conjuntamente la población de hipotiroidismo manifiesto y subclínico, con objeto de aumentar el tamaño muestral y el rango de condiciones bioquímicas a estudio. Todos los tests fueron bilaterales, considerándose significativos valores de p < 0,05. Los análisis se realizaron con un programa estadístico SPSS 6.1.

RESULTADOS

Función ventricular

Se apreció una tendencia no significativa a frecuencias cardíacas más bajas en pacientes con HM (tabla 1). La precarga, valorada indirectamente mediante el volumen diastólico del ventrículo izquierdo, fue similar en los tres grupos (tabla 2). Los pacientes con hipotiroidismo, tanto manifiesto como subclínico, presentaron un incremento no significativo de las resistencias vasculares sistémicas y ETS (tabla 2) con respecto a los sujetos control. No hubo diferencias entre los grupos respecto a la fracción de eyección, fracción de acortamiento y velocidad de acortamiento circunferencial corregida para la frecuencia cardíaca. Sólo un paciente, perteneciente al grupo de HM, tenía una fracción de eyección inferior al 50%. Sin embargo, la FAo/FAp fue significativamente menor en los pacientes con HM que en los pacientes con HS o sujetos controles (tabla 2).

Considerando a todos los pacientes en conjunto, en el análisis univariante se observó correlación entre la FAo/FAp y las variables que se especifican en la ta bla 3. Mediante análisis multivariante, sólo las concentraciones de T 4 , la resistencia vascular sistémica y la edad permanecieron significativamente correlacionadas con la FAo/FAp (tabla 3).

Masa ventricular izquierda (tabla 2)

Los pacientes con HM tuvieron un SIVd significativamente más grueso que los pacientes con HS y sujetos controles. Una tendencia similar aunque no significativa se observó para la PPd. Por consiguiente, no hubo diferencias entre grupos para el cociente SIVd/PPd, y ningún paciente presentó un valor para este parámetro superior a 1,3. La MVI fue un 20% mayor en los pacientes con HM que en los otros dos grupos. En el análisis univariante, se encontraron correlaciones significativas entre la MVI normalizada para la altura y las variables que se resumen en la tabla 3. En el análisis multivariante, sólo las concentraciones de T 4 y el peso resultaron significativamente correlacionados con la MVI (tabla 3).

Derrame pericárdico

El derrame pericárdico fue significativamente más frecuente en el HM (37%) que en el HS (9%; p = 0,03) (tabla 2). Sólo dos pacientes con HM tenían derrame pericárdico severo, aunque sin compromiso hemodinámico. Los pacientes con derrame pericárdico tenían valores más bajos de T 4 (2,86 ± 3,27 mg/dl frente a 5,03 ± 2,32 mg/dl; p = 0,048) y más altos de TSH (88,14 ± 52,38 mU/ml frente a 36,11 ± 36,26 mU/ml; p = 0,016) que los pacientes sin él. Significaciones marginales se encontraron para la edad, presión arterial sistólica, presión arterial media y MVI normalizada para la altura (tabla 3). En el análisis multivariante, sólo las concentraciones de TSH y la presión arterial sistólica resultaron ser predictores significativos de la presencia de derrame pericárdico (tabla 3).

Efectos del tratamiento

La terapia hormonal sustitutiva tuvo diferentes efectos según que el paciente tuviera un HM o HS (tabla 4). En el primer grupo, la frecuencia cardíaca aumentó un 14% (p = 0,024). En ausencia de cambios mayores en la fracción de eyección, esto resultó en un modesto (alrededor del 12%) y no significativo incremento del gasto cardíaco. La FAo/FAp aumentó significativamente en ausencia de cambios importantes del DTD del ventrículo izquierdo (una estimación de la precarga) y del ETS (una medida de la poscarga). Los índices de MVI tendieron a disminuir tras el tratamiento, pero las diferencias no alcanzaron significación estadística (tabla 4). En los pacientes con HS, el tratamiento produjo una disminución de la presión arterial sistólica (p = 0,044) y media (p = 0,035). No se evidenciaron, sin embargo, cambios en las condiciones de carga ventricular, contractilidad miocárdica o MVI (tabla 4). El derrame pericárdico desapareció en todos los pacientes.

DISCUSION

Función ventricular

En nuestros resultados se observa que en los pacientes hipotiroideos existe una depresión de la contractilidad miocárdica en comparación con sujetos sanos. Esta hipocontractilidad no se puede explicar por la modificación de las condiciones de carga ventricular, y está relacionada fundamentalmente con la severidad de la deficiencia hormonal. Varios autores han publicado previamente una función sistólica anormal en pacientes hipotiroideos, valorada mediante los intervalos de tiempo sistólicos 1-6 , la fracción de eyección 7-9 o la velocidad de acortamiento circunferencial 2 . La correlación encontrada entre las concentraciones hormo nales plasmáticas y diversos índices de función sistólica 1-5 sugieren un efecto directo de la hormona tiroidea sobre el miocardio. Sin embargo, todos estos estudios valoraron la función sistólica mediante índices muy sensibles a las condiciones de carga ventricular. En este sentido, Wieshammer et al 10 encontraron una función cardíaca globalmente deprimida (valorada mediante el gasto cardíaco) sin cambios apreciables en la fracción de eyección o la razón presión/volumen sistólicos en nueve pacientes atiroideos con hipotiroidismo de corta evolución. En estos pacientes existía, por el contrario, una reducción significativa del volumen telediastólico y un aumento de la resistencia periférica total, por lo que los autores concluyeron que la alteración de la función cardíaca era consecuencia de los cambios en las condiciones de carga ventricular. Sin embargo, estos cambios bien podrían estar en relación con un cambio más precoz en el volumen o resistencias vasculares que en la contractilidad miocárdica en una situación de deprivación tiroidea aguda. Como en estudios previos 6,12 , nuestros pacientes tendían a tener resistencias sistémicas y ETS más altos que los sujetos normales, pero en el análisis multivariante, la FAo/FAp, parámetro que evalúa la función sistólica ventricular independientemente de la poscarga, estaba correlacionada de manera independiente con las concentraciones plasmáticas de T 4 , demostrándose así que la depresión contráctil en el hipotiroidismo existe y además principalmente en relación a la severidad de la deficiencia hormonal.

El efecto de tratamiento sustitutivo se analizó independientemente para los dos grupos de pacientes considerados. Como ya ha sido publicado, los pacientes con HM normalizaron los índices de función sistólica tras el tratamiento con L-tiroxina 1,4-6,9 , mientras que los pacientes con HS no presentaron ningún cambio 20 , a pesar de que sus valores de T 4 se incrementaron significativamente con el tratamiento. Estas diferencias podrían explicarse por la afectación más importante de la contractilidad antes del tratamiento en los pacientes con HM, o bien por las dosis más altas de L-tiroxina usadas en estos pacientes.

Masa ventricular

Santos et al 13 describieron una forma reversible de hipertrofia septal asimétrica, indistinguible ecocardiográficamente de la miocardiopatía hipertrófica, en 17 de 19 pacientes con mixedema. A pesar de lo llamativo de este hallazgo, no existen nuevas referencias en la bibliografía posterior que lo confirmen. En nuestro estudio, los pacientes con HM tenían una MVI significativamente mayor que los pacientes con HS o sujetos controles normales. Sin embargo, ninguno de ellos presentaba características ecográficas similares a las de la miocardiopatía hipertrófica. Las discordancias entre nuestro estudio y el de Santos et al 13 pueden deberse a las diferentes características de los pacientes (más jóvenes, menos gravemente enfermos y con una evolución más corta de la enfermedad los nuestros), o bien a que el estudio de Santos et al se realizó con ecografía modo M sin guía bidimensional, lo que bien puede aumentar las posibilidades de medidas espúreas.

La MVI resultó independientemente relacionada con la severidad de la deficiencia hormonal en nuestro estudio. No encontramos, sin embargo, ninguna relación entre la misma y las alteraciones hemodinámicas observadas en nuestros pacientes. Como se ha sugerido previamente 15 , el aumento de MVI en pacientes hipotiroideos podría deberse a una extravasación de proteínas que llevara al edema en el intersticio miocárdico. No obstante, los índices de MVI no disminuyeron después de alcanzado el estado eutiroideo. Esto puede deberse a que la reversibilidad de los cambios apreciados en el hipotiroidismo requiera un tiempo más prolongado bajo estado eutiroideo para volver a la normalidad. Otra posibilidad es que la reabsorción del edema intersticial debida al tratamiento sustitutivo se vea al menos parcialmente compensada por un aumento de la síntesis proteica en los miocitos 29 .

Derrame pericárdico

La incidencia de derrame pericárdico en el hipotiroidismo ha variado en anteriores estudios entre el 30 y el 83% 1,14,17 . Nosotros detectamos un 37% de pacientes con derrame pericárdico entre los pacientes con HM. Las distintos porcentajes pueden ser atribuidos a la variabilidad entre estudios en lo referente a la severidad de la enfermedad, tiempo de evolución de la misma o a los criterios de selección de los pacientes. En cuanto a los determinantes de la presencia de derrame pericárdico, Kerber y Sherman 14 y Crowley et al 1 no encontraron diferencias significativas en las concentraciones de T 4 y TSH entre los pacientes con y sin derrame pericárdico. Por el contrario, nuestro estudio apreció unos valores significativamente superiores de TSH e inferiores de T 4 en los pacientes con derrame pericárdico respecto a los que no lo tenían. Además, las concentraciones de TSH resultaron ser el único parámetro estadísticamente relacionado con la presencia de derrame pericárdico en el análisis multivariante. No es esta la primera vez que se pone en relación las concentraciones de TSH con un efecto biológico 30 . Queda por esclarecer si esta relación se debe a un efecto biológico real de la TSH sobre ciertos tejidos o bien las concentraciones de TSH reflejan de forma más precisa el estado real de la acción periférica de la hormona tiroidea. Por último, al igual que otros autores 14 , no hemos encontrado ningún caso de taponamiento cardíaco, aunque éste se ha descrito en pacientes hipotiroi-deos 16,18 .

Limitaciones del estudio

1. No se midieron las concentraciones de T 3 . No obstante, diversos autores 3,21 no han encontrado diferencias en ciertos parámetros de función sistólica en relación con las concentraciones de T 3 .

2. No efectuamos estudios ecocardiográficos seriados, por lo que no hemos podido valorar la velocidad de corrección de las anomalías cardíacas debido a la terapia hormonal. Estudios previos 1,17 han demostrado que dichas anomalías se corrigen rápidamente tras instaurar el tratamiento. Creemos por ello que el período de un año establecido en nuestro estudio es suficiente para valorar adecuadamente el efecto del tratamiento.

3. En conjunto, nuestros pacientes tenían un hi potiroidismo de larga evolución, aunque existía una gran variabilidad individual. Al contrario que otros estudios 6,10,13 , no encontramos ninguna relación entre la afectación cardíaca y la duración de la enfermedad. Esto podría deberse a una verdadera falta de relación entre ambos hechos, o bien ser un indicador de la dificultad de establecer fiablemente la duración de una enfermedad que frecuentemente se manifiesta con síntomas y signos muy sutiles.

CONCLUSIONES

El hipotiroidismo primario produce: a) una sutil disminución de la contractilidad miocárdica, primariamente relacionada con la severidad de la deficiencia hormonal; b) un incremento en la MVI, también en relación con las concentraciones de T 4 , y c) derrame pericárdico en aproximadamente un tercio de los pacientes, en relación con las concentraciones de TSH. El HS no causa alteraciones cardíacas significativas. La mayoría de las manifestaciones cardíacas del hipotiroidismo revierten con el tratamiento hormonal sustitutivo.