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Vol. 70. Núm. 3.
Páginas 186-193 (Marzo 2017)
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Vol. 70. Núm. 3.
Páginas 186-193 (Marzo 2017)
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DOI: 10.1016/j.recesp.2016.07.027
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Mejora en la estratificación del riesgo tras el implante percutáneo de válvula aórtica mediante una combinación de marcador tumoral CA125 y EuroSCORE logístico
Improvement in Risk Stratification in Transcatheter Aortic Valve Implantation Using a Combination of the Tumor Marker CA125 and the Logistic EuroSCORE
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Oliver Hussera,b,
Autor para correspondencia
oliver.husser@gmail.com

Autor para correspondencia: Klinik fu¿r Herz- und Kreislauferkrankungen, Deutsches Herzzentrum Mu¿nchen, Technische Universität Mu¿nchen, Lazarettstrasse 36, 80636 Munich, Alemania.
, Julio Núñezc, Christof Burgdorfa, Andreas Holzamerd, Christian Templine, Thorsten Kesslera, Vicente Bodic, Juan Sanchisc, Costanza Pellegrinia, Andreas Luchnerb, Lars S. Maierb, Christof Schmidd, Thomas F. Lüschere, Heribert Schunkerta,f, Adnan Kastratia,f, Michael Hilkerd, Christian Hengstenberga,b,f
a Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen, Deutsches Herzzentrum München, Múnich, Alemania
b Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg, Alemania
c Departamento de Cardiología, Hospital Clínico Universitario de Valencia, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Universidad de Valencia, Valencia, España
d Klinik für Herz-, Thorax-, und herznahe Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Regensburg, Regensburg, Alemania
e Universitäres Herzzentrum, Kardiologie, Universitätsspital Zu¿rich, Zúrich, Suiza
f Deutsches Zentrum fu¿r Herz-Kreislauf-Forschung e.V., Partner Site Munich Heart Alliance, Múnich, Alemania
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Figuras (2)
Tablas (4)
Tabla 1. Características basales del conjunto de la población y según la mortalidad por cualquier causa
Tabla 2. Datos y complicaciones durante y tras la intervención en la población completa de pacientes y según la mortalidad por cualquier causa
Tabla 3. Mejora en la estratificación del riesgo con el CA125
Tabla 4. Análisis de regresión de Cox univariable y multivariable para el riesgo de mortalidad combinando el CA125 y el EuroSCORE
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Material adicional (1)
Resumen
Introducción y objetivos

El rendimiento de las puntuaciones de riesgo tradicionales para predecir el riesgo tras el implante percutáneo válvula aórtica (TAVI) no es adecuado. Las altas concentraciones plasmáticas de antígeno carbohidrato 125 (CA125) se han asociado a un aumento del riesgo de eventos adversos tras TAVI. En este trabajo se evalúa el valor pronóstico adicional del CA125 sobre la puntuación EuroSCORE para la predicción de riesgo a largo plazo.

Métodos y resultados

Durante una mediana de seguimento de 59 semanas, murieron 115 de 422 pacientes (27%) después de la TAVI. La mortalidad fue mayor entre aquellos con CA125 elevado (> 30 U/ml) y EuroSCORE ≥ mediana (el 47 frente al 20%; p < 0,001; y el 38 frente al 16%; p < 0,001 respectivamente). En el análisis multivariable, el CA125 (> 30 U/ml) seguía asociado con la mortalidad (hazard ratio [HR]=2,16; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 1,48-3,15; p<0,001), mejoró la capacidad discriminativa del modelo (estadístico C=0,736 frente a C=0,731), el índice neto de reclasificación (51%; IC95%, 33-73) y el índice de mejora de la reclasificación (3,5%; IC95%, 0,5-8,4). La combinación de CA125 y EuroSCORE permitió la creación de una variable de 4 categorias (+, elevado, –, no elevado; C1, CA125– EuroSCORE–; C2, CA125+ EuroSCORE–; C3, CA125– EuroSCORE+, y C4, CA125+ EuroSCORE+). Los pacientes pertenecientes a C1 presentaron la menor mortalidad (14%, 26/181); C2 y C3, intermedia (27% [8/30] y 28% [37/131] respectivamente). Los pertenecientes a C4 presentaron la mayor mortalidad (55% [44/80]; p para la tendencia<0,001).

Conclusiones

El CA125 ofrece información pronóstica adicional a la proporcionada por la puntuación EuroSCORE. La elevación de ambos indicadores se asoció a peor pronóstico.

Palabras clave:
Implante percutáneo de válvula aórtica
Marcador tumoral antígeno carbohidrato 125
EuroSCORE logístico
Predicción de riesgo
Abreviaturas:
CA125
EuroSCORE
HR
IC95%
MDI
TAVI
Abstract
Introduction and objectives

Conventional risk scores have not been accurate in predicting peri- and postprocedural risk of patients undergoing transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Elevated levels of the tumor marker carbohydrate antigen 125 (CA125) have been linked to adverse outcomes after TAVI. We studied the additional value of CA125 to that of the EuroSCORE in predicting long-term mortality after TAVI.

Methods and results

During a median follow-up of 59 weeks, 115 of 422 patients (27%) died after TAVI. Mortality was higher with elevated CA125 (> 30 U/mL) and EuroSCORE (> median) (47% vs 20%, P<.001 and 38% vs 16%, P<.001, respectively). In the multivariable analysis, CA125 (> 30 U/mL) remained an independent predictor of mortality (hazard ratio [HR], 2.16; 95% confidence interval [95%CI], 1.48-3.15; P<.001) and improved the predictive capability of the model (C-statistic: 0.736 vs 0.731) and the net reclassification index (51% 95%CI, 33-73) with an integrated discriminative improvement of 3.5% (95%CI, 0.5-8.4). A new variable (CA125-EuroSCORE) was created, with the combinations of the 2 possible binary states of these variables (+, elevated, -, not elevated; C1: CA125- EuroSCORE-; C2: CA125+ EuroSCORE-; C3: CA125- EuroSCORE+; C4: CA125+ EuroSCORE+). Patients in C1 exhibited the lowest cumulative mortality rate (14% [26 of 181]). Mortality was intermediate for C2 (CA125 > 30 U/mL and EuroSCORE ≤ median) and C3 (CA125 ≤ 30 U/mL and EuroSCORE > median): 27% (8 of 30) and 28% (37 of 131), respectively. Patients in C4 (CA125 > 30 U/mL and EuroSCORE > median) exhibited the highest mortality (55% [44 of 80], P-value for trend<.001).

Conclusions

CA125 offers additional prognostic information beyond that obtained by the EuroSCORE. Elevation of both markers was associated with a poor prognosis.

Full English text available from:www.revespcardiol.org/en

Keywords:
Transcatheter aortic valve implantation
Tumor marker carbohydrate antigen 125
Logistic EuroSCORE
Risk prediction
Texto completo
INTRODUCCIÓN

La predicción del riesgo en el implante percutáneo de válvula aórtica (TAVI) continúa siendo un verdadero reto en los pacientes ancianos con una carga de comorbilidad importante. Es probable que la identificación de los pacientes de riesgo alto o incluso prohibitivo, para los que la intervención puede resultar inútil, tenga consecuencias importantes para la selección de los pacientes1.

Se han utilizado diversas puntuaciones para la predicción del riesgo en el TAVI2. La puntuación European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE)3, que se desarrolló para la cirugía cardiaca estándar, se emplea con frecuencia en el contexto del TAVI. Sin embargo, esta puntuación tiene un valor limitado, ya que se carece de variables y predictores específicos del TAVI. En consecuencia, el EuroSCORE aporta una capacidad predictiva fiable solo en los valores extremos4. Así pues, la búsqueda de instrumentos objetivos para mejorar la estratificación del riesgo en el TAVI, como los biomarcadores, continúa siendo una necesidad insatisfecha5.

El marcador tumoral antígeno carbohidrato 125 (CA125) es un biomarcador cardiaco emergente. En la insuficiencia cardiaca, se ha demostrado que el CA125 se asocia al grado de sobrecarga de líquidos, la inflamación, la gravedad clínica y los resultados clínicos adversos, con independencia de los factores de riesgo establecidos, incluidos los péptidos natriuréticos y la función cardiorrenal6–8. En el TAVI, nuestro grupo ha demostrado recientemente que los valores de CA125 elevados en situación basal, así como su evaluación longitudinal, se asocian de manera independiente con los resultados clínicos adversos9. Sin embargo, se desconoce si este biomarcador añade una mejora clínicamente relevante a la información pronóstica obtenida con las puntuaciones de riesgo convencionales.

En consecuencia, se ha explorado el valor añadido que proporcionan las determinaciones basales del CA125 en combinación con la puntuación EuroSCORE para la predicción de la mortalidad a largo plazo después del TAVI.

MÉTODOSPoblación de pacientes y descripción de los métodos de implante percutáneo de válvula aórtica

Este estudio prospectivo observacional incluyó a un total de 512 pacientes consecutivos tratados con TAVI por estenosis aórtica grave en el Centro Médico de la Universidad de Regensburg, entre julio de 2009 y marzo de 2014. El CA125 se determinó con un inmunoanálisis quimioluminométrico (ADVIA Centaur, Siemens; Alemania) al menos 24 h antes de la TAVI. No se obtuvieron las determinaciones del CA125 de 90 pacientes por razones logísticas. En consecuencia, formaron la población final 422 pacientes. Se calculó la puntuación del EuroSCORE logístico de cada paciente según el método publicado3.

El equipo cardiaco interdisciplinario comentó todos los casos y decidió qué estrategia terapéutica utilizar para cada paciente. El protocolo del estudio fue aprobado por el comité de ética de investigación local y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar en un registro clínico.

El TAVI se realizó por vía transfemoral (n = 237) o mediante abordaje transapical (n = 180). En 5 pacientes se empleó una vía de acceso diferente (subclavia [n = 1] o aórtica directa [n = 4]). La vía de acceso se clasificó de manera dicotómica como «transfemoral» o «no transfemoral». Las intervenciones se llevaron a cabo en el laboratorio de cateterismo o en el quirófano híbrido, con anestesia general.

Seguimiento y definición de los criterios de valoración

El objetivo del estudio es el tiempo hasta la muerte por cualquier causa después del TAVI. Los pacientes que continuaban con vida en el último contacto fueron censurados para el análisis estadístico. Se clasificaron los resultados de éxito del dispositivo, éxito de la intervención y complicaciones de la intervención empleando los criterios definidos por el Valve Academic Research Consortium10.

El registro de todos los datos fue prospectivo. A intervalos de 3 meses, 2 cardiólogos y 3 enfermeras especializadas que no conocían los valores de CA125 realizaron el seguimiento mediante visitas programadas ambulatorias, entrevistas telefónicas con los pacientes o sus familiares o revisando los registros hospitalarios de los pacientes.

Análisis estadístico

Las variables continuas se expresan en forma de media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico] y se compararon con la prueba de la t de Student para datos no emparejados (o la prueba de la U de Mann-Whitney según procediera). Las variables discretas se compararon con la prueba de la χ2 o la exacta de Fisher según procediera.

Para el análisis dicotómico, los valores de CA125 se clasificaron según el valor umbral indicado por el fabricante para un resultado patológico (30 U/ml), que anteriormente se ha demostrado que tiene valor pronóstico después del TAVI9. Para el EuroSCORE, se dicotomizó a la población según el valor de la mediana (≥ 13,9%). Se creó una nueva variable (CA125-EuroSCORE) con las combinaciones de los 2 estados binarios posibles de estas variables (+: elevado; –: no elevado; C1: CA125– EuroSCORE–; C2: CA125+ EuroSCORE–; C3: CA125– EuroSCORE+; C4: CA125+ EuroSCORE+).

Con objeto de evaluar el posible sesgo de selección, se comparó la tasa de mortalidad de los pacientes con (n = 422) y sin (n = 90) determinaciones de CA125 disponibles, utilizando el método de Kaplan-Meier.

Se estimó el tiempo hasta la muerte según la presencia de valores elevados de CA125 y EuroSCORE, así como de CA125-EuroSCORE, mediante el método de Kaplan-Meier, y las diferencias se evaluaron mediante log-rank test. Para evaluar la posible asociación independiente del CA125 y el EuroSCORE y de las categorías de CA125-EuroSCORE con la mortalidad, se realizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox con cálculo de las hazard ratio (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC95%). El primer modelo incluyó tan solo el CA125 y el EuroSCORE. En el segundo modelo se introdujo un ajuste para el EuroSCORE y, puesto que el EuroSCORE ya resume los factores predictivos de mortalidad importantes, se utilizó un ajuste adicional empleando las variables que tenían un valor de p < 0,05 en el análisis univariable y no formaban ya parte del EuroSCORE. Estas variables fueron la diabetes mellitus, la fibrilación auricular, el implante previo de marcapasos y clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) IIIIV.

La utilidad pronóstica incremental aportada por el CA125 al modelo multivariable se evaluó calculando la mejora de discriminación integrada (MDI) y la mejora de reclasificación neta, con los correspondientes IC95%. Estos índices estadísticos se han desarrollado para evaluar la capacidad predictiva adicional aportada por un nuevo marcador y se han descrito detalladamente en otra publicación11. De forma resumida, la MDI puede interpretarse como la diferencia entre la mejora de la sensibilidad media y todo posible aumento del promedio de «1 – especificidad». La mejora de reclasificación neta resume las diferencias existentes en la proporción de individuos con un aumento menos la proporción de individuos con una disminución en las personas que presentan eventos, y la proporción de individuos con un aumento menos la proporción de individuos con una disminución en las personas que no presentan eventos11. La exactitud discriminativa y la calibración del modelo se evaluaron con el estadístico C de Harrell, el coeficiente d de Somers y la prueba de Hosmer-Lemeshow respectivamente.

En todos los análisis se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral < 0,05. Se utilizaron los programas estadísticos SPSS (versión 22.0, SPSS Inc.; Chicago, Illinois, Estados Unidos) y Stata (Stata Statistical Software versión 13, StataCorp.; College Station, Texas, Estados Unidos).

RESULTADOS

Las características basales del conjunto de la muestra y según la mortalidad por cualquier causa se presentan en la tabla 1. En total, se dispuso de las determinaciones basales del CA125 de 422 pacientes tratados con TAVI.

Tabla 1.

Características basales del conjunto de la población y según la mortalidad por cualquier causa

VariablesTodos los pacientes (n = 422)Mortalidad por cualquier causap
No (n = 307)  Sí (n = 115) 
Edad (años)  79 ± 6  79 ± 6  80 ± 6  0,047 
Sexo masculino  200 (47)  136 (44)  64 (56)  0,038 
EuroSCORE logístico (%)  14 [9-22]  12 [8-20]  19 [12-27]  < 0,001 
Acceso no TF  185 (44)  136 (44)  49 (43)  0,755 
VCP autoexpandible/expandible con balón  173 (41)  124 (40)  49 (43)  0,680 
Índice de masa corporal  26,9 ± 4,3  27,0 ± 4,2  26,7 ± 4,4  0,563 
Diabetes mellitus  134 (32)  86 (28)  48 (42)  0,007 
Hipertensión  304 (72)  227 (74)  77 (67)  0,155 
Fibrilación auricular  142 (34)  87 (28)  55 (48)  < 0,001 
RQVA previo  9 (2)  5 (2)  4 (4)  0,242 
CBAC previa  54 (13)  40 (13)  14 (12)  0,815 
EC previa  166 (39)  114 (37)  52 (45)  0,130 
ICP previa  109 (26)  79 (26)  30 (26)  0,941 
Neoplasia previa  65 (15)  45 (15)  20 (17)  0,489 
IM previo  38 (9)  25 (8)  13 (11)  0,312 
Ictus previoa  49 (12)  34 (11)  15 (13)  0,574 
Insuficiencia renalb  148 (35)  83 (27)  65 (57)  < 0,001 
EPOCc  57 (14)  35 (11)  22 (19)  0,039 
Enfermedad arterial periférica  58 (14)  38 (12)  20 (17)  0,183 
Marcapasos  40 (10)  22 (7)  18 (16)  0,008 
Diálisis previa  20 (5)  9 (3)  11 (10)  0,004 
NYHA III/IV  352 (83)  247 (81)  105 (91)  0,008 
Creatinina (mg/dl)  1,38 ± 1,10  1,24 ± 1,00  1,78 ± 1,26  < 0,001 
CA125 (U/ml)  15 [8-32]  13 [8-25]  23 [13-52]  < 0,001 
FEVI ≤ 35%  31 (7)  19 (6)  12 (10)  0,139 
Gradiente máximo (mmHg)  78 ± 25  80 ± 26  75 ± 22  0,091 
HAPd  28 (7)  13 (4)  15 (13)  0,001 
Área valvular aórtica (cm20,71 ± 0,20  0,70 ± 0,21  0,72 ± 0,16  0,377 

CA125: marcador tumoral antígeno carbohidrato 125; CBAC: cirugía de derivación arterial coronaria; EC: enfermedad coronaria; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; HAP: hipertensión arterial pulmonar; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de miocardio; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association; RQVA: reemplazo quirúrgico de válvula aórtica; TF: transfemoral; VCP: válvula cardiaca percutánea.

Los valores se presentan en forma de n (%), media ± desviación estándar o mediana [intervalo intercuartílico].

a

Afección grave de la deambulación o la actividad cotidiana.

b

Creatinina en suero > 200 mol/l (2,26 mg/dl).

c

Empleo a largo plazo de broncodilatadores o corticoides.

d

Presión arterial pulmonar ≥ 60 mmHg.

Durante una mediana de seguimiento de 59 (34-107) semanas, fallecieron 115 pacientes (27%). Los pacientes que fallecieron durante el seguimiento eran de más edad y con mayor frecuencia varones, mostraron mayor prevalencia de diabetes mellitus, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, NYHA IIIIV y tenían más a menudo antecedentes de implante de marcapasos y peor función renal. Los pacientes que fallecieron durante el seguimiento sufrieron más complicaciones de la intervención y hospitalarias (tabla 2). No hubo diferencias de mortalidad entre pacientes tratados por vía transfemoral y no transfemoral (tabla 1). La exclusión de los 5 pacientes con una vía de acceso alternativa no modificó los resultados de manera sustancial.

Tabla 2.

Datos y complicaciones durante y tras la intervención en la población completa de pacientes y según la mortalidad por cualquier causa

VariablesTodos los pacientes (n = 422)Mortalidad por cualquier causap
No (n = 307)  Sí (n = 115) 
Éxito de la intervención  411 (97)  304 (99)  107 (93)  0,001 
Éxito del dispositivo  382 (91)  288 (94)  94 (82)  < 0,001 
Infarto de miocardio  5 (1)  2 (1)  3 (3)  0,127 
Esternotomía de urgencia  8 (2)  3 (1)  5 (4)  0,038 
Tiempo de intervención (min)  66 [54-85]  65 [54-81]  71 [55-92]  0,066 
Contraste (ml)  90 [60-137]  88 [59-130]  98 [65-146]  0,196 
Fluoroscopia (min)  12 [7-16]  12 [7-16]  13 [9-19]  0,040 
Complicaciones vasculares mayores  29 (7)  17 (6)  12 (10)  0,077 
Hemorragia con peligro para la vida  34 (8)  20 (7)  14 (12)  0,057 
Hemorragia mayor  87 (21)  60 (20)  27 (24)  0,374 
Ictus mayor  3 (1)  3 (3)  0,020 
Insuficiencia aórtica posintervención (> 1)  13 (3)  6 (2)  7 (6)  0,029 
Uso de oxigenación con membrana extracorpórea  26 (6)  10 (3)  16 (14)  < 0,001 
Necesidad de marcapasos*  53 (14)  37 (13)  16 (17)  0,387 
Días en la unidad de cuidados intensivos  1 [1-2]  1 [1-1]  1 [1-5]  < 0,001 
Días en el hospital  8 [7-13]  8 [7-11]  11 [7-16]  < 0,001 

Los valores se presentan en forma de n (%) o mediana [intervalo intercuartílico].

*

Excluidos los pacientes con marcapasos previo.

Asociación del CA125 y el EuroSCORE con la mortalidad

Las características basales y las estimaciones de Kaplan-Meier de la mortalidad de los pacientes de los que no se dispuso de determinaciones del CA125 por razones logísticas (n = 90) no diferían de las de los pacientes incluidos en el estudio, y ello indica que no había un sesgo de selección relevante (tabla 1 y figura del material suplementario).

Los pacientes que fallecieron durante el seguimiento tenían una mediana de EuroSCORE logístico significativamente superior a la de los supervivientes (el 19% [12-27] frente al 12% [8-20]; p < 0,001) y unos valores de CA125 significativamente más altos (23,4 [13,1-52] frente a 13,2 [7,5-24,5] U/ml; p < 0,001).

Se observó CA125 elevado (> 30 U/ml) en el 26% (110 de 422) de los pacientes y ello se asoció a un valor significativamente superior de la tasa (el 47% [52 de 110] frente al 20% [63 de 312]; p < 0,001) y el riesgo de mortalidad (HR = 2,76; IC95%, 1,91-3,99; p < 0,001). Se observaron diferencias de mortalidad con CA125 > 30 U/ml durante todo el seguimiento, que fueron ya apreciables en los primeros meses siguientes al TAVI (figura 1, izquierda).

Figura 1.

Mortalidad acumulada según el CA125 y el EuroSCORE. Se muestra la mortalidad acumulada durante el seguimiento según la elevación del CA125 (izquierda) y el EuroSCORE (derecha). CA125: marcador tumoral antígeno carbohidrato 125; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation.

(0,2MB).

Paralelamente, los pacientes con EuroSCORE alto (mayor que la mediana) mostraron unos valores significativamente superiores de la tasa (el 38% [81 de 211] frente al 16% [34 de 211]; p < 0,001) (figura 1, derecha) y el riesgo de mortalidad (HR = 2,83; IC95%, 1,89-4,23; p < 0,001).

En el análisis bivariable, ya sea evaluando el EuroSCORE como variable continua o como dicotómica, el CA125 elevado (> 30 U/ml) continuó siendo una variable independiente predictiva de mortalidad (HR = 2,26; IC95%, 1,54-3,30; p < 0,001 y HR = 2,18; IC95%, 1,53-3,20; p < 0,001 respectivamente). El estadístico C de Harrell para la predicción de la mortalidad con tan solo el CA125 fue inferior al obtenido con el EuroSCORE (0,657 frente a 0,684).

Análisis multivariable y valor pronóstico incremental del CA125

En el análisis multivariable, tras ajustar por EuroSCORE, diabetes mellitus, fibrilación auricular, marcapasos previo y NYHA IIIIV, el CA125 (> 30 U/ml) continuó siendo un factor independiente predictivo de mortalidad (HR = 2,16; IC95%, 1,48-3,15; p < 0,001).

No se observó interacción alguna entre el CA125 elevado y el EuroSCORE, ni al considerarlo una variable continua (para la interacción p = 0,952) ni como variable dicotómica (p = 0,917), lo cual indica un efecto homogéneo del CA125 en los diversos estratos del EuroSCORE.

La adición del CA125 (> 30 U/ml) al modelo multivariable mejoró marginalmente la capacidad predictiva (estadístico C, 0,736 frente a 0,731). Sin embargo, la adición del CA125 produjo una mejora significativa en el índice de reclasificación neta (51%; IC95%, 33-73) y en la discriminación integrada (3,5%; IC95%, 0,5-8,4) (tabla 3 y tabla 2 del material suplementario).

Tabla 3.

Mejora en la estratificación del riesgo con el CA125

C de Harrelld de SomerBondad de ajuste de Hosmer–Lemeshow  Reclasificación
Modelo base  Modelo mejorado  Modelo base  Modelo mejorado  Modelo base  Modelo mejorado    MRN continua (IC95%)  MDI (IC95%) 
0,731  0,736  0,461  0,473  10,7  0,219  8,92  0,349  Evento  –0,078 (–0,239 a 0,133)  0,025 (0,004–0,061) 
                Ausencia de evento  0,590 (0,502–0,685)  0,010 (0,001–0,023) 
                Todos  0,511 (0,329–0,731)  0,035 (0,005–0,084) 

CA125: marcador tumoral antígeno carbohidrato 125; IC95%: intervalo de confianza del 95%; MDI: mejora de discriminación integrada; MRN: mejora de reclasificación neta.

El modelo base incluye el EuroSCORE, la fibrilación auricular, el marcapasos previo, la diabetes mellitus y la clase funcional de la New York Heart AssociationIII o IV. En el modelo mejorado se añadió el CA125 > 30 U/ml.

Combinación de CA125 y EuroSCORE

Al combinar la información del CA125 (dicotomizado según el umbral de 30 U/ml) y el EuroSCORE (dicotomizado según la mediana) (figura 2), los pacientes que se encontraban en la clase C1 (CA125 ≤ 30 U/ml y EuroSCORE ≤ mediana) fueron los que presentaron la tasa de mortalidad acumulada más baja (el 14%, 26 de 181). La mortalidad fue intermedia en los grupos C2 (CA125 > 30 U/ml y EuroSCORE ≤ mediana) y C3 (CA125 ≤ 30 U/ml y EuroSCORE > mediana): el 27% (8 de 30) y el 28% (37 de 131) respectivamente. Los pacientes de la clase C4 (CA125 > 30 U/ml y EuroSCORE > mediana) fueron los que presentaron la mortalidad más alta (el 55% [44 de 80]; para la tendencia, p < 0,001). En el análisis univariable y en el de regresión de Cox multivariable, el riesgo máximo fue el observado en los pacientes con ambos marcadores de riesgo elevados (C4) y se observó un riesgo intermedio cuando tan solo estaba elevada 1 de las variables (C2 y C3) (tabla 4).

Figura 2.

Mortalidad acumulada según la combinación de CA125 y EuroSCORE. Se muestra la mortalidad acumulada durante el seguimiento según la combinación del CA125 y el EuroSCORE. Véase la información detallada en el texto. CA125: marcador tumoral antígeno carbohidrato 125; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation.

(0,16MB).
Tabla 4.

Análisis de regresión de Cox univariable y multivariable para el riesgo de mortalidad combinando el CA125 y el EuroSCORE

  HR (IC95%) 
Univariable
C4 frente a C1  5,02 (3,09-8,17)  < 0,001 
C3 frente a C1  2,26 (1,37-3,73)  0,001 
C2 frente a C1  2,05 (0,93-4,54)  0,075 
Multivariable*
C4 frente a C1  3,35 (1,88-5,95)  < 0,001 
C3 frente a C1  1,56 (0,88-2,76)  0,130 
C2 frente a C1  2,06 (0,93-4,57)  0,075 

CA125: marcador tumoral antígeno carbohidrato 125; HR: hazard ratio; IC95%: intervalo de confianza del 95%; NYHA: clase funcional de la New York Heart Association.

*

Ajustado respecto a EuroSCORE, fibrilación auricular, marcapasos previo, diabetes mellitus y NYHA IIIIV.

DISCUSIÓN

Los principales resultados de este estudio confirman y amplían nuestra experiencia previa con el uso del CA125 como marcador pronóstico en el TAVI en una cohorte de pacientes considerablemente mayor que las publicadas anteriormente. El presente estudio amplía la utilidad pronóstica de este biomarcador al demostrar que el CA125 aporta una información pronóstica incremental que va más allá de la proporcionada por una puntuación de riesgo comúnmente utilizada. Una combinación del CA125 y el EuroSCORE mejoró significativamente la predicción del riesgo medida con la mejora de reclasificación neta y la MDI. Los pacientes con valores altos del EuroSCORE y el CA125 presentaron un mal pronóstico, mientras que los que tenían valores bajos tuvieron un pronóstico relativamente bueno.

Predicción del riesgo en el implante percutáneo de válvula aórtica. Puntuaciones de riesgo actuales y sus limitaciones

La selección de los pacientes para los que es apropiado el TAVI, puesto que los beneficios previstos con la intervención superan su riesgo, continúa siendo un verdadero reto. A pesar de que se realice con éxito el TAVI, los pacientes continúan teniendo alto riesgo de sufrir eventos adversos debido a la gran carga de comorbilidades y que el pronóstico natural se mantiene inalterado en algunos casos a pesar del éxito de la intervención12. Esto resulta evidente si se tiene en cuenta las tasas de mortalidad relativamente altas que se han descrito en el seguimiento de los ensayos aleatorizados13 y los registros14, que son comparables a las del presente estudio. Anteriormente se ha resaltado que empleando los parámetros disponibles en la situación basal es posible identificar a los pacientes que es más probable que obtengan un efecto beneficioso de la intervención, así como cierto porcentaje de pacientes de mal pronóstico para los que sería beneficioso o coste-efectivo un tratamiento más conservador1.

Se han realizado diversos intentos de predecir los resultados clínicos tras el TAVI y se han desarrollado puntuaciones para mejorar la predicción del riesgo. El EuroSCORE, que se desarrolló inicialmente para estimar la mortalidad hospitalaria después de la cirugía cardiaca3, resume una amplia variedad de factores relacionados con el paciente, cardiacos y quirúrgicos, y se ha validado también para la predicción de las complicaciones perioperatorias y los resultados clínicos a largo plazo tras la cirugía cardiaca15,16. En el TAVI, el EuroSCORE se ha adoptado de manera generalizada y se recomienda para la evaluación del riesgo antes de la intervención17. Sin embargo, no incluye algunas variables y factores predictivos que son específicos del TAVI, y se sobrestima notablemente la mortalidad a 30 días de estos pacientes ancianos y de alto riesgo18,19. Además, la capacidad predictiva del EuroSCORE parece ser exacta solo para los valores extremos4. Recientemente se ha introducido el EuroSCORE II20 para mejorar la predicción del riesgo quirúrgico. Sin embargo, en especial en los terciles de riesgo superior de la población tratada con TAVI, no se alcanzó una mejora relevante respecto al EuroSCORE I21,22 y varios estudios han demostrado que las puntuaciones de riesgo actuales no aportan una capacidad predictiva aceptable23–25. En algunos contextos, el EuroSCORE II ha resultado incluso inferior al EuroSCORE I en la predicción del riesgo25,26. Se han realizado otros intentos de crear puntuaciones de riesgo específicas para el TAVI basados en parámetros clínicos27–29, pero la búsqueda de una mejora en la predicción del riesgo continúa30.

Papel de los biomarcadores en la predicción del riesgo en el implante percutáneo de válvula aórtica

Los biomarcadores podrían ser un instrumento útil para su inclusión en nuevas puntuaciones de riesgo para el TAVI, con objeto de mejorar la predicción de los resultados clínicos y diferenciar a los pacientes que obtendrán el máximo beneficio. Se han evaluado los péptidos natriuréticos para la predicción del riesgo del TAVI, con resultados contradictorios31–33. Anteriormente, se observó una asociación de la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT–proBNP) con la mortalidad por cualquier causa después del TAVI, que desaparecía tras un ajuste por CA125 y otras covariables9. La breve semivida34 y la alta prevalencia de edad avanzada y disfunción renal en la población tratada con TAVI pueden explicar el poco uso de los péptidos natriuréticos con fines pronósticos. La elevación de las troponinas cardiacas después del TAVI se ha asociado también a resultados clínicos negativos35. No obstante, dado que esta información se obtiene después de haber realizado la intervención, este marcador no es apropiado para la predicción del riesgo basal.

El CA125 es un biomarcador emergente en la insuficiencia cardiaca y se asocia a la gravedad y la progresión de la enfermedad36–38. Lo liberan las células mesoteliales en respuesta a los derrames serosos y las citocinas proinflamatorias39. Además, se ha demostrado que las altas concentraciones de CA125 se dan en hasta un 65% de los pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca aguda y tienen fuerte asociación con un mayor riesgo de muerte6,7. En los pacientes con estenosis aórtica sintomática, el CA125 está elevado y muestra correlación con la intensidad de los síntomas y los resultados clínicos40. La disponibilidad de este marcador es amplia, su empleo es coste-efectivo, tiene una semivida larga y no parece que le influyan de manera relevante la edad, la función renal o el índice de masa corporal6,7.

Anteriormente, nuestro grupo ha demostrado que los valores de CA125 altos basales y en las determinaciones longitudinales después de un TAVI se asocian a resultados clínicos adversos9. Los datos del presente estudio confirman esos resultados previos en una cohorte de tamaño considerablemente mayor y esclarecen su papel para afinar la predicción del riesgo.

Se observa que el CA125 es un marcador potente e independiente pronóstico de la mortalidad a largo plazo, incluso tras un ajuste multivariable. La información obtenida con este marcador en la situación basal mejoró significativamente la capacidad predictiva del EuroSCORE. En comparación con el EuroSCORE, una sola determinación del CA125 en situación basal tuvo similar capacidad predictiva de la mortalidad tras el TAVI, según lo indicado por el estadístico C y los resultados del análisis univariable. Esta capacidad predictiva se mantuvo inalterada incluso después de un ajuste multivariable estricto mediante el EuroSCORE y otros predictores potentes de los resultados clínicos adversos tras el TAVI. Otros análisis adicionales revelaron que la adición de este biomarcador al EuroSCORE mejora la estratificación del riesgo y reclasifica a la mitad de la población, principalmente pacientes que no habían sufrido ningún evento clínico. El valor pronóstico adicional del CA125 pareció más relevante en los pacientes con un riesgo elevado dado su valor alto del EuroSCORE.

Consecuencias clínicas

Los mecanismos que relacionan los valores de CA125 elevados con el aumento del riesgo de mortalidad tras el TAVI no están claros. Se han observado cifras de CA125 altas en presencia de una mayor sobrecarga de líquidos y actividad proinflamatoria, y su presencia también tiene fuerte relación con la gravedad de la enfermedad y los resultados clínicos adversos en la insuficiencia cardiaca6–8. Así pues, a los pacientes con valores altos de CA125 en la situación inicial se los puede considerar pacientes con una insuficiencia cardiaca más grave. Los pacientes con un EuroSCORE alto son los que tienen una carga de comorbilidad elevada. Cuando se combina la información del EuroSCORE elevado (pacientes con una comorbilidad alta) con la del CA125 elevado (pacientes con un estadio avanzado de insuficiencia cardiaca), el beneficio aportado por el TAVI puede ser escaso, según indica la sustancial tasa de mortalidad observada en este estudio (alrededor del 55% de mortalidad en los 2 años del TAVI). Por otra parte, el uso del CA125 identifica a los pacientes con comorbilidades que no presentan signos bioquímicos de insuficiencia cardiaca y tienen una mortalidad menor que la esperada según lo indicado por el EuroSCORE solo.

Limitaciones

Nuestros datos indican ausencia de efectos beneficiosos del TAVI en cuanto a la mortalidad de los pacientes valores altos de CA125 y EuroSCORE. Sin embargo, no se puede descartar un efecto beneficioso del TAVI en otras medidas importantes como la calidad de vida y la mejora de los síntomas de esta población de pacientes. Así pues, toda posible conclusión respecto a si el TAVI es apropiado para estos pacientes debe establecerse con precaución.

Aunque el CA125 parece ser útil para la estratificación del riesgo basal en el TAVI, es necesario esclarecer mejor sus consecuencias funcionales y si la normalización de los valores elevados de CA125 con la intensificación del tratamiento antes del TAVI tiene influencia en el pronóstico.

CONCLUSIONES

El CA125 aporta una información pronóstica adicional que va más allá de la proporcionada por el EuroSCORE y mejora significativamente la predicción del riesgo. La elevación de ambos marcadores conlleva mal pronóstico.

AGRADECIMIENTOS

Este proyecto fue financiado en parte por subvenciones de la Swiss National Science Foundation (SPUM 33CM30-124112); Abbott Inc. Europe, la Foundation for Cardiovascular Research – Zurich Heart House, Zurich, y las subvenciones PIE15/00013 (fondos ISCIII y FEDER), RD12/0042/0010 (FEDER) y FIS 15/00837 del Instituto de Salud Carlos III.

CONFLICTO DE INTERESES

T.F. Lüscher recibió subvenciones de investigación para su centro de AstraZeneca, Bayer Healthcare, Biosensors, Biotronik, Boston Scientific, Medtronic, MSD, Merck, Roche y Servier, incluidos pagos por conferencias.

¿QUÉ SE SABE DEL TEMA?

  • Las puntuaciones de riesgo convencionales no han resultado exactas en la predicción de los riesgos periintervención y posintervención en los pacientes tratados con TAVI. Los valores de CA125 elevados se han asociado a resultados clínicos adversos tras el TAVI.

¿QUÉ APORTA ESTE ESTUDIO?

  • El presente estudio amplía la utilidad pronóstica de este biomarcador al demostrar que el CA125 aporta una información pronóstica incremental que va más allá de la proporcionada por una puntuación de riesgo comúnmente utilizada. La combinación del CA125 y el EuroSCORE mejoró significativamente la predicción del riesgo medida con la mejora de reclasificación neta y la MDI. Los pacientes con valores elevados tanto del EuroSCORE como del CA125 presentaron un mal pronóstico, mientras que los que tenían valores bajos tuvieron un pronóstico excelente.

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