Publique en esta revista
Información de la revista
Vol. 67. Núm. 10.
Páginas 857-859 (Octubre 2014)
Compartir
Compartir
Descargar PDF
Más opciones de artículo
Vol. 67. Núm. 10.
Páginas 857-859 (Octubre 2014)
Carta científica
DOI: 10.1016/j.recesp.2014.05.015
Acceso a texto completo
Miocardiopatía no compactada familiar asociada con una mutación nueva en el gen de la alfa-actina cardiaca
Familial Left Ventricular Noncompaction Associated With a Novel Mutation in the Alpha-cardiac Actin Gene
Visitas
...
María Rodríguez-Serranoa,b, Diana Domingoa,b,c, Begoña Iguald, Ana Canoe, Pilar Medinac, Esther Zorioa,c,
Autor para correspondencia
zorio_est@gva.es

Autor para correspondencia:
a Servicio de Cardiología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
b Departamento de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España
c Grupo Acreditado en Hemostasia, Trombosis, Arteriosclerosis y Biología Vascular, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, España
d Unidad de Imagen Cardiaca, ERESA, Valencia, España
e Sección de Cardiología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
Información del artículo
Texto completo
Bibliografía
Descargar PDF
Estadísticas
Figuras (1)
Tablas (1)
Tabla. Resultados de la evaluación clínica de la familia
Texto completo
Sra. Editora:

La miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (MNCVI) se caracteriza por la presencia de múltiples trabeculaciones ventriculares prominentes y recesos intertrabeculares profundos1. Se identifican antecedentes familiares en un 18-50% de los adultos y la prevalencia estimada en estudios ecocardiográficos es de un 0,014-1,300%. Su base genética es heterogénea1-3 y se han descrito solo dos mutaciones en el gen de la alfa-actina cardiaca (ACTC1)3: la ACTC1M271V y la ACTC1E101K, adicionalmente asociadas a miocardiopatía hipertrófica apical, llenado restrictivo y defectos del tabique4. Como en otros trastornos familiares hereditarios, identificar una mutación patogénica puede ser de gran utilidad para el cribado de los familiares en riesgo5.

Presentamos a una familia con MNCVI causada por la nueva mutación ACTC1I289T heterocigota. Los familiares afectados presentaron distinto curso evolutivo, diferentes manifestaciones clínicas que consistieron en MNCVI aislada, MNCVI asociada a comunicación interauricular y miocardiopatía restrictiva asociada a comunicación interauricular.

A una niña de 9 meses de edad, se le practicó un trasplante cardiaco en otro hospital debido a una miocardiopatía restrictiva con dilatación auricular, deterioro de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y una pequeña comunicación interauricular por ostium secundum asociada (figura, probando, IV:1). En el momento del alta se notificó la presencia de una MNCVI en la evaluación macroscópica del corazón no sospechada con anterioridad. No se realizó estudio histológico ni se conservaron muestras del corazón explantado para ulterior examen. Se ofreció a los familiares de primer grado un estudio diagnóstico detallado, aprobado por el comité local de ética de investigación, y se amplió el árbol genealógico conforme a los resultados obtenidos. Esta evaluación incluyó electrocardiograma, ecocardiografía y obtención de muestras de sangre para estudios genéticos. La realización de resonancia magnética cardiaca, prueba de esfuerzo y electrocardiograma-Holter se dejó a criterio del cardiólogo. La MNCVI se definió con los criterios de Jenni (miocardio no compactado/compactado telesistólico > 2 según la ecocardiografía) y/o de Petersen (miocardio no compactado/compactado telediastólico > 2,3 según la resonancia magnética cardiaca)1.

Figura.

Árbol genealógico. ACTC1: gen de alfa-actina cardiaca; CIA-OS: comunicación interauricular de tipo ostium secundum; HVI: hipertrabeculación del ventrículo izquierdo; IM: infarto de miocardio; MCR: miocardiopatía restrictiva; MNCVI: miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo; NE: no evaluado. Los círculos indican mujeres y los cuadrados, varones; los símbolos negros corresponden a individuos afectados. Esta figura se muestra a todo color solo en la versión electrónica del artículo. *Evaluación macroscópica en el momento del trasplante cardiaco.

(0,21MB).

Se llevó a cabo una secuenciación de Sanger (genes de la cadena pesada de la beta-miosina cardiaca o MYH7, proteína C de unión a la miosina C3, Nkx2.5 y ACTC1) en el ADN genómico del tío materno de la probando, puesto que inicialmente no se disponía de esta última para el estudio genético. Se identificó la mutación ACTC1I289T heterocigota y se realizó estudio genético familiar en cascada. No se identificó ninguna otra mutación en el resto de los genes analizados. En la tabla se presentan los resultados del estudio en los individuos afectados (II:4, III:4, III:6 y IV:1) y no afectados (no se pudo estudiar a ningún otro familiar).

Tabla.

Resultados de la evaluación clínica de la familia

Posición  Sexo/edad (años)  Historia clínica  ECG  Ecocardiografía  RMC  Holter  Pruebas de esfuerzo  Genética: mutaciónACTC1I289T heterocigota 
II:3  M/59  Asintomática  Normal  Normal  —  —  —  No portador 
II:4  V/66  Disnea, clase I-II/IV de la NYHA  RS, BAV de primer grado, QS en derivaciones inferiores  Un año antes de este estudio, en otro centro: ecocardiografía dentro de los límites normalesAl inicio de este estudio: MNCVI; VI de tamaño normal; FEVI, 36%; deterioro moderado de FEVDEn el seguimiento: diámetros del VI en el límite superior con hipertrabeculación; FEVI, 25%; FEVD, normal  MNCVI; FEVI, 48%; CTG intramiocárdica en la pared inferior y la parte posterior del tabique  RS, extrasístoles ventriculares aisladas no destacables, extrasístoles auriculares, aisladas, en dobletes y en salvas no destacables  Normal  Portador 
III:2  M/33  Asintomática  Normal  Normal  —  —  —  No portador 
III:4  M/32  Historia clínica previa: CIA-OS reparada a los 10 años de edad; un aborto espontáneo (hidropesía)En el seguimiento: disnea NYHA I-II/IV  Normal  Tres años antes de este estudio, en otro centro: ecocardiografía dentro de los límites normalesAl inicio de este estudio: VI de tamaño normal; FEVI, 53%; hipertrabeculación apical y septal, patrón de llenado restrictivo; VD de tamaño normal, con deterioro leve de la FEVDEn el seguimiento a 1 año: diámetros del VI en el límite superior (51/43 mm); FEVI, 36%; patrón de llenado restrictivo; hipertrabeculación apical que no cumple los criterios de MNCVI; insuficiencia tricuspídea moderada, sin hipertensión pulmonar; diámetros del VD en el límite superior con deterioro leve de la FEVDEn el seguimiento a 2 años: mejora de FEVI y FEVD  Tres años antes de este estudio, en otro centro: hipertrabeculación en los segmentos lateral e inferolateral; VI de tamaño normal; FEVI, 51%Al inicio de este estudio: MNCVI más prominente en los segmentos anterolateral e inferolateral; VI dilatado; FEVI, 55%; FEVD, 46%; CTG subepicárdica en los segmentos inferior y lateral; segmentos apicales biventriculares acinéticos  RS, extrasístoles auriculares y ventriculares aisladas y muy poco frecuentes  Normal  Portador 
III:5  V/37  Asintomática  Normal  Normal  —  —  —  No portador 
III:6  V/31  Disnea, clase II/IV de la NYHA  RS, retraso de activación ventricular inespecífico  MNCVI; VI dilatado (65/52 mm) de forma esférica; FEVI, 25%; patrón de llenado restrictivo; insuficiencia mitral grave; VD de tamaño normal, con FEVD preservada  MNCVI; VI dilatado; FEVI, 27%; prolapso de valva mitral posterior, con insuficiencia mitral grave  RS; extrasístoles auriculares escasas en dobletes y salvas; extrasístoles ventriculares aisladas (1.908), en dobletes (43) y una salva (5 latidos)  Extrasístoles ventriculares y una taquicardia ventricular no sostenida (3 latidos) en el ejercicio máximo  Portador 
III:5  M/33  Asintomática  Normal  Normal  —  —  —  No portador 
IV:1  M/3  Trasplante cardiaco a los 9 meses de edad debido a insuficiencia cardiaca refractaria; sin otros eventos clínicos  RS a 150 lpm; crecimiento de aurícula izquierda e hipertrofia del VI y alteración inespecífica de la repolarización ventricular  Antes del trasplante cardiaco: VI dilatado (36/27 mm); FEVI, 46%; patrón de llenado restrictivo; insuficiencia mitral y tricuspídea moderada-grave; hipertensión pulmonar moderada; CIA-OS 5mmEn el momento del trasplante cardiaco: hipertrabeculación del VI  —  —  —  Portador 

ACTC1: gen de alfa-actina cardiaca; BAV: bloqueo auriculoventricular; CIA-OS: comunicación interauricular de tipo ostium secundum; CTG: captación tardía de gadolinio; ECG: electrocardiograma; FEVD: fracción de eyección del ventrículo derecho; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; M: mujeres; MNCVI: miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo; NYHA: New York Heart Association; RMC: resonancia magnética cardiaca; RS: ritmo sinusal; V: varones; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.

La secuenciación génica reveló la mutación ACTC1I289T heterocigota, que no constaba en la lista del National Center for Biotechnology de los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen ACTC1. Aunque se han identificado centenares de variantes en los genes sarcoméricos y desmosómicos, se han descrito solo unos pocos polimorfismos y < 30 mutaciones en el gen ACTC1 causantes de algún tipo de miocardiopatía, lo cual indica que los cambios que se producen en este gen ACTC1 son mal tolerados. La actina es esencial para la morfología, la adhesión y la migración celular. Esta nueva variante altera un residuo aminoacídico conservado (I289) de la proteína y sustituye un aminoácido no polar (isoleucina) por otro polar y sin carga eléctrica (treonina), con lo que da lugar a modificaciones moderadas de sus propiedades fisicoquímicas relacionadas con la hidrofugacidad, la carga eléctrica, la polaridad y la masa de la proteína (distancia de Grantham, 89 [0-215]). La predicción de los análisis in silico (SIFT [Sorting Intolerant from Tolerant], Polyphen-2 y Pmut) no confirmó ni descartó su patogenicidad (resultados no concluyentes con bajo nivel de confianza). El residuo aminoacídico conservado I289 se sitúa en un subdominio 3, que es importante para la estabilidad y la polimerización de los filamentos de actina6 y está próximo al lugar de unión de la miosina, alterado posiblemente por la presencia de la mutación ACTC1I289T. Además, esta mutación ACTC1I289T mostró una cosegregación perfecta con el fenotipo de MNCVI, con una penetrancia del 100% en los individuos que se pudo estudiar.

Hay que reconocer que un estudio genético más exhaustivo podría haber incluido otros muchos genes. No obstante, se dio por terminado por lo que respecta a su relación coste-eficacia por tres razones: a) los resultados de este estudio concordaban con los de un estudio previo que relacionó la MNCVI y los defectos septales debidos a una mutación de ACTC14; b) la variante mostraba una fuerte cosegregación con el fenotipo, y c) se consideró probablemente patogénicas a las consecuencias moleculares de la variante. Otros datos funcionales obtenidos de modelos animales pueden ser útiles para confirmar el papel causal de la mutación ACTC1I289T.

En resumen, se presenta la descripción fenotípica de una familia con MNCVI causada por una nueva mutación de ACTC1I289T heterocigota con una elevada penetrancia. Es de destacar que en la literatura científica esta es la tercera mutación de la ACTC1 causante de MNCVI junto con comunicación interauricular de tipo ostium secundum en algunos de los familiares afectados.

FINANCIACIÓN

Este trabajo contó con el apoyo del Instituto de Salud Carlos III (PI11/00019, CP09/00065 y RD12/0042/0029), la Generalitat Valenciana (PROMETEO 2011/027), y la Agence Nationale de la Recherche (ANR-13-BSV1-0023-03).

Agradecimientos

Damos las gracias a los pacientes que participaron en el estudio y a Biobanco La Fe por su apoyo técnico (PT13/0010/0026).

Bibliografía
[1]
E. Oechslin, R. Jenni.
Left ventricular non-compaction revisited: a distinct phenotype with genetic heterogeneity?.
Eur Heart J., 32 (2011), pp. 1446-1456
[2]
L. Monserrat Iglesias.
Miocardiopatía no compactada: una enfermedad en busca de criterios.
Rev Esp Cardiol., 61 (2008), pp. 112-115
[3]
Y.M. Hoedemaekers, K. Caliskan, M. Michels, I. Frohn-Mulder, J.J. Van der Smagt, J.E. Phefferkorn, et al.
The importance of genetic counseling. DNA diagnostics, and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy.
Circ Cardiovasc Genet., 3 (2010), pp. 232-239
[4]
L. Monserrat, M. Hermida-Prieto, X. Fernandez, I. Rodríguez, C. Dumont, L. Cazón, et al.
Mutation in the alpha-cardiac actin gene associated with apical hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular non-compaction, and septal defects.
Eur Heart J., 28 (2007), pp. 1953-1961
[5]
Ackerman MJ1, C.A. Marcou, D.J. Tester.
Medicina personalizada: diagnóstico genético de cardiopatías/canalopatías hereditarias.
Rev Esp Cardiol., 66 (2013), pp. 298-307
[6]
M.M. Mundia, R.W. Demers, M.L. Chow, A.A. Perieteanu, J.F. Dawson.
Subdomain location of mutations in cardiac actin correlate with type of functional change.
Copyright © 2014. Sociedad Española de Cardiología
Idiomas
Revista Española de Cardiología

Suscríbase a la newsletter

Opciones de artículo
Herramientas
es en

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?