Es el primer iSGLT2 aprobado en Europa en 2012, y está indicado cuando no se obtiene un adecuado control con metformina. Su selectividad por SGLT2 es 1.200 veces superior que por SGLT1. La concentración plasmática máxima se obtiene a las 1,5 h, con una vida media aproximada de 12 h8. La dosis terapéutica de 10 mg induce una glucosuria media de 70 g/día que condiciona una pérdida de 280 kcal/día. Esta glucosuria inducida se asocia a una mayor sensibilidad muscular a la insulina y, paradójicamente, a un incremento de la concentración de glucagón y la producción endógena de glucosa, con poca relevancia en el control glucémico9. Su desarrollo clínico ha sido extenso, con más de 5.000 pacientes aleatorizados en 14 ensayos clínicos de fase III en los diferentes estadios de la DM2 y tratamientos tanto en monoterapia como en combinación con metformina, sulfonilureas, insulina, pioglitazona y sitagliptina, en poblaciones especiales como la de insuficiencia renal moderada y la de pacientes con riesgo alto de eventos cardiovasculares. El análisis agrupado de los estudios ha demostrado que es efectiva al reducir la HbA1c una media del 0,79%10–14.

En monoterapia con 10mg/día, se obtuvo una reducción de la HbA1c del 0,89% y un descenso ponderal de 3,2 kg15. Combinada con metformina, la HbA1c se redujo un 0,84%, con un descenso de 2,86 kg que se mantuvo a largo plazo16,17.

En la tabla 1 se presentan los principales resultados de los estudios pivotales10–14,18–32.

La empagliflozina es un inhibidor de iSGLT2 aprobado en Europa en 2014. Su concentración plasmática máxima se obtiene en 1,5 h, con una vida media de 12 h. Es el de mayor selectividad por SGLT2 frente a SGLT1, unas 2.500 veces superior. A dosis de 10 y 25 mg, inducen una glucosuria de 66,4 y 78,4 g/día que origina una pérdida de 265 y 313 kcal/día respectivamente. Con empagliflozina también se ha comunicado un aumento en la producción de glucagón33. Se la ha estudiado ampliamente en 12 ensayos clínicos de fase III, con más de 14.000 pacientes, en distintas etapas evolutivas de la DM2 y diversos tratamientos en poblaciones especiales como en todos los estadios de la insuficiencia renal y pacientes con eventos cardiovasculares. En monoterapia o en combinación, con la dosis de 10 mg se ha demostrado una reducción media aproximada de HbA1c del 0,73%, y con la dosis de 25 mg, del 0,82%, con un descenso ponderal del 1-3,1% y de la presión arterial sistólica (PAS)20–25 incluso en pacientes con insuficiencia renal en estadio 2-3a34. En la tabla 1 se muestran los resultados de los principales estudios20–26.

Disponible en Europa desde 2015, inhibe, dependiendo de la dosis, tanto SGLT2 como SGLT1, transportador que se encarga de la absorción de glucosa y galactosa en el tracto gastrointestinal. Su concentración plasmática máxima se obtiene entre 1 y 2 h, con una vida media de 13 h. Su selectividad por SGLT2 es 160 veces superior que por SGLT1. A dosis de 300 mg, tiene un efecto clínicamente relevante en el SGLT1 intestinal, posiblemente secundario a altas concentraciones intraluminales del fármaco previas a su absorción. Una posible ventaja que puede ofrecer la inhibición dual es la reducción de la absorción intestinal de glucosa, con capacidad de estimular la secreción del péptido similar al glucagón tipo 1 y así potenciar la secreción posprandial de insulina, lo cual contribuye a mejorar la glucemia posprandial. Las dosis de 100 y 300 mg inducen una glucosuria media de 70 y 119 g/día respectivamente y promueve una pérdida de 308 y 476 kcal/día35. Su desarrollo clínico ha sido extenso, con 15 ensayos de fase III, más de 10.285 pacientes en los distintos estadios y con diferentes tratamientos de la DM2, en poblaciones especiales como mayores de 75 años, la insuficiencia renal moderada y pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares. Los estudios27–32 (tabla 1) han demostrado su efectividad para reducir la HbA1c en monoterapia, doble o triple terapia con HGO o combinada con insulina. Con 100 y 300 mg, la reducción media de la HbA1c fue del 0,72 y el 0,89% respectivamente27–29,31,32. Cuando se comparó canagliflozina 300 mg con sitagliptina 100 mg combinada con metformina y sulfonilurea, se obtuvo mayor reducción de la HbA1c que con sitagliptina (0,37%) y una reducción ponderal de 2,8 kg30. Todos los estudios clínicos con canagliflozina han mostrado reducciones persistentes del 1-3,8% del peso corporal y la PAS27–32.

En pacientes con DM2 e insuficiencia renal, los iSGLT2, aunque tienen un buen perfil de seguridad, se reduce su eficacia debido a su mecanismo de acción34,36,37. En este tipo de pacientes, pueden ocasionar un deterioro transitorio del filtrado glomerular de causa hemodinámica y sin que se haya objetivado daño renal, evaluado mediante el cociente albúmina/creatinina. Con todos los fármacos de esta clase, se aconseja precaución en pacientes para los que un descenso de la presión arterial podría suponer un riesgo, por ejemplo, cuando se sigue un tratamiento antihipertensivo y hay antecedentes de episodios de hipotensión o para los mayores de 75 años. Las indicaciones de inicio y ajuste de dosis según el filtrado glomerular y la edad establecidos en las fichas técnicas se muestran en la tabla 2.

Hasta la fecha, todos los estudios con iSGLT2 han apreciado reducciones significativas de la presión arterial, mayores en la sistólica (de 1,66 a 6,9 mmHg) que en la diastólica (de 0,88 a 3,5 mmHg). Se cree que la reducción inicial de la PAS se debe a los efectos de la diuresis osmótica inducida por glucosuria, la natriuresis y la depleción de volumen intravascular, sin que se produzca aumento de la frecuencia cardiaca, hecho que se ha interpretado como una reducción relativa del tono del sistema nervioso simpático38. Sin embargo, los efectos a largo plazo pueden ser atribuibles a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y la pérdida ponderal.

En un análisis agrupado de 6 estudios de fase III con más de 4.000 casos tratados con canagliflozina, se observaron reducciones moderadas de la PAS respecto a placebo (3,3 y 4,5 mmHg con 100 y 300 mg respectivamente)39. Del mismo modo, los datos de 4 ensayos de fase III con más de 2.000 casos tratados con empagliflozina (10 o 25 mg) tanto en monoterapia como en combinación reportaron reducciones significativas en el grupo de tratamiento40. La duración del efecto es controvertida pues, en un estudio con dapagliflozina de 2 años de duración, los descensos de la PAS se limitaban en el tiempo y los valores volvían a su situación basal12. Aunque sea moderada, es bien conocido que una disminución de 5 mmHg de la PAS se asocia a una reducción del riesgo relativo de eventos cardiovasculares graves del 14,2%41.

Estos fármacos pueden ayudar a la mejora de la arquitectura vascular modulando los componentes del tejido conectivo que participan en el desarrollo de la rigidez arterial42. Con empagliflozina se ha observado un efecto vascular directo en reducción de la rigidez arterial43.

Se ha demostrado reducción ponderal en la mayoría de los pacientes tratados con iSGLT2, lo cual podría ser beneficioso, dada la potencial asociación de la obesidad con los eventos vasculares en la DM244. La pérdida inicial probablemente se deba al efecto diurético y la disminución del volumen intravascular que producen. Sin embargo, a largo plazo puede atribuirse a la pérdida calórica que la glucosuria origina (265–476 kcal/día).

Con dapagliflozina se obtienen reducciones medias de 3 kg el primer año, y se mantienen 2 años12. Canagliflozina produce también un efecto similar en el peso, con descensos de entre el 1,0 y el 3,8% aproximadamente a los 6 meses de tratamiento27–32. En un estudio a más largo plazo, Rosenstock et al24. comunicaron una disminución persistente de 2,2 kg en pacientes tratados con empagliflozina e insulina basal24.

Aunque las reducciones ponderales podrían valorarse como moderadas, hay estudios que demuestran que, con una pérdida de 2,25 kg, el cambio porcentual en la suma de factores de riesgo cardiovascular desciende un 48% en varones y un 40% en mujeres tras 16 años de seguimiento45.

Potencialmente de mayor interés es el cambio en la grasa visceral debido a su asociación con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares. Los estudios de composición corporal con los iSGLT226,46,47 mostraron que la pérdida ponderal se debía principalmente a la reducción de la grasa visceral. En estudios a corto plazo también se observaron reducciones significativas de los marcadores indirectos de la adiposidad visceral48. Se está realizando un estudio que examina la influencia de la dapagliflozina en el tejido adiposo epicárdico con la hipótesis de que reducirlo mejoraría la contractilidad cardiaca49.

En pacientes con DM2, debido al aumento en la expresión del SGLT2, la reabsorción de sodio está aumentada y origina una disminución de la carga de soluto en la mácula densa, lo que condiciona vasodilatación de la arteriola aferente e hiperfiltración renal. Este cambio hemodinámico y tubular inicial promueve la aparición y la progresión de la microalbuminuria y el descenso gradual del filtrado glomerular. Con los iSGLT2 se ha demostrado nefroprotección, pues neutraliza este defecto de manera directa induciendo natriuresis que condiciona vasoconstricción de la arteriola aferente y reducción de la presión intraglomerular con disminución de la hiperfiltración50 e indirectamente limitando la entrada de glucosa a las células peritubulares, con lo que mejoran los marcadores inflamatorios y fibróticos, como se ha demostrado con la empagliflozina51. Los estudios específicos renales con iSGLT2 mostraron regresión y reducción de la microalbuminuria y descenso de la macroalbuminuria34,37,52. Estos efectos en la función renal causan una disminución de un 30-40% de la proteinuria independientemente del descenso de la PAS, la HbA1c y el peso. Por otro lado, la vía no clásica del SRAA puede influir en la protección renal a través de la enzima de conversión de la angiotensina, que degrada la angiotensina II a angiotensina 1/7 con efectos vasodilatadores, antiinflamatorios y antiproliferativos. El uso de iSGLT2 en pacientes con DM2 tratados con inhibidores del SRAA puede conferir beneficios en el tratamiento de la enfermedad renal diabética a través de la activación de la vía del SRAA no clásica50.

En algunos estudios se apreciaron pequeños cambios en los lípidos. En uno de ellos, con dapagliflozina asociada a metformina se incrementó el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) (del 1,8 al 4,4% respecto al basal), con reducción de los triglicéridos (del 2,4 al 6,2% respecto al basal), comparado con placebo a los 6 meses de tratamiento16. Con canagliflozina, se han comunicado incrementos tanto del cHDL (7,6%) como del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) (11,7%)47.

En estudios de 2 años de duración con dapagliflozina, empagliflozina y canagliflozina, los aumentos del cLDL fueron de 5, 6 y 3 mg/dl y los del cHDL, de 1, 3,5 y 0,6 mg/dl respectivamente, con un descenso medio de los triglicéridos de 9-10 mg/dl53. Un metanálisis que incluyó los estudios clínicos realizados con los distintos fármacos mostró un incremento moderado pero significativo de las cifras de cHDL sin cambios en el cLDL y los triglicéridos54. Son necesarios más estudios para evaluar la relevancia clínica de estos hallazgos.

Además de disminuir la glucemia, se ha comunicado una reducción de la concentración sérica de ácido úrico. Un análisis post-hoc de los datos de distintos estudios clínicos con canagliflozina mostró un descenso del 13% (0,7 mg/dl). Por otra parte, en la cohorte con hiperuricemia, la proporción de pacientes que alcanzaron concentraciones séricas de ácido úrico<6 mg/dl en la semana 26 fue del 23,5% con canagliflozina 100 mg y del 32,4% con 300 mg en comparación con el 3,1% con placebo. En los que presentaban hiperuricemia basal hubo una incidencia similar de crisis gotosas o litiasis renal, pero sin diferencias con respecto a placebo55. Datos similares se han comunicado con dapagliflozina17 y empagliflozina20,22,23.

Esta reducción de los títulos de ácido úrico posiblemente esté relacionada con GLUT9, un transportador que secreta urato pasivamente a la orina y los intercambia por glucosa. Queda por demostrar si este efecto puede traducirse en resultados beneficiosos a largo plazo, ya sea en la función renal o en las complicaciones macrovasculares.

En la figura 2 se resumen esquemáticamente los posibles mecanismos fisiopatológicos de la protección cardiovascular y renal con iSGLT256.

Figura 2.

Posibles mecanismos de la protección cardiovascular y renal con los inhibidores del cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Las líneas continuas muestran mecanismos demostrados por datos existentes. Las líneas discontinuas indican otros posibles mecanismos en estudio. Ang 1/7: angiotensina 1/7; ECA: enzima de conversión de la angiotensina; HbA1c: glucohemoglobina; PA: presión arterial; SGLT2: cotransportador renal de sodio-glucosa tipo 2. Adaptada con permiso de Rajasekeran et al56..

(0.33MB).

La hipoglucemia es un factor que limita el logro de los objetivos de control, especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular, debido a su asociación con arritmias ventriculares, por lo que siempre debe tenerse en cuenta el tándem hipoglucemia-macroangiopatía cardiaca como factor clave en la planificación de la estrategia terapéutica.

Los iSGLT2, por su mecanismo de acción independiente de la insulina, producen unas tasas de hipoglucemia muy bajas (0,9-4,3%) y de carácter leve. El mayor incremento se aprecia cuando se combinan con sulfonilureas o insulina, lo que hace aconsejable reducir la dosis de ambos fármacos cuando se combinen con iSGLT2, con el fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia57.

Como inducen glucosuria, pueden facilitar la aparición de infecciones del tracto genital y urinario. Una revisión sistemática de los datos de seguridad de los pacientes tratados con dapagliflozina58 mostró una clara asociación entre el tratamiento y las infecciones genitales micóticas (el 5% de los tratados frente al 0,9% del grupo placebo) que, por lo general, fueron de naturaleza leve y respondieron a la terapia antifúngica estándar. El primer episodio suele ocurrir durante los primeros meses de tratamiento en ambos sexos, y en una minoría pueden ser recurrentes. Los diagnósticos más frecuentes son las balanitis micóticas y las vulvovaginitis, con una tasa de ocurrencia 7 veces superior en mujeres, principalmente premenopáusicas con antecedentes de infección genital y obesidad, independientemente de la HbA1c.

Las infecciones del tracto urinario, habituales en pacientes con DM2, no aumentan de manera significativa con el uso de los iSGLT2. Los estudios con dapagliflozina a dosis de 10 mg/día muestran un mínimo incremento con respecto a placebo (el 4,3 frente al 3,7%)59. Los síntomas fueron los típicos, respondieron a los antibióticos convencionales y no obligaron a suspender el tratamiento. Los principales factores predisponentes fueron la edad>65 años, el sexo femenino y el antecedente de infecciones recurrentes. Datos similares se han comunicado con empagliflozina60 y canagliflozina30. Con esta, la incidencia se incrementó algo en pacientes ancianos o con más de 12 años de DM2.

El tratamiento con iSGLT2 puede aumentar el riesgo de que se produzca la cetoacidosis denominada euglucémica61, la mayoría de los casos en pacientes con diabetes mellitus tipo 1. Se han comunicado también en algunos casos de DM2, especialmente pacientes con escasa reserva pancreática por enfermedad de larga evolución, con autoinmunidad pancreática latente o pertenecientes a grupos étnicos cuya DM2 tiene rápida tendencia a la cetosis. El dato más característico de este tipo de cetoacidosis es que no se suele reconocer la descompenación por presentarse con glucemias <250 mg/dl debido a la glucosuria y con una cetonuria no demasiado elevada, hallazgos que no hacen sospechar que los síntomas sean secundarios a una cetoacidosis, con lo que se retrasa la intervención correctora. En algunos casos se identificaron factores precipitantes, como la reducción o supresión de la insulina, procesos intercurrentes, menor ingesta por enfermedad aguda o cirugía y el abuso de alcohol. Únicamente está aprobada la indicación para DM2 y no se puede utilizar en la diabetes mellitus de tipo 1 hasta que concluyan los estudios clínicos en curso y se apruebe una nueva indicación. Se aconseja retirarlo transitoriamente en prevención de situaciones que puedan originar deshidratación o ayuno prolongado y en cirugía electiva.

Aunque con los iSGLT2 se ha demostrado un efecto beneficioso en los factores de riesgo cardiovascular clásicos, en cumplimiento de las normativas de las agencias reguladoras internacionales, se han tenido que realizar estudios específicos para evaluar el efecto en el riesgo cardiovascular.

Estos estudios tienen diferencias tanto en el número como en el tipo de diabéticos incluidos (pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o factores de riesgo de sufrirla o una combinación de ambos). Una característica común a 3 de ellos62–64 es el criterio de valoración primario, una variable combinada de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) e ictus no mortales, mientras que los otros 2 se centran principalmente en resultados renales65,66 (tabla 3).