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INTRODUCCIÓN. ATEROTROMBOSIS Y ATEROINFLAMACIÓN
La trombosis coronaria es la causa más frecuente de morbimortalidad y la manifestación más grave de la aterosclerosis1 y, aunque la muerte por las enfermedades coronarias ha descendido en los últimos 20 años en EE.UU. y Europa, se ha incrementado en otras regiones2.
El conocimiento de la fisiopatología tanto de la formación del ateroma3 como de las causas de su inestabilidad y su rotura que llevan a la trombosis4,5 se ha acrecentado y ha permitido la implementación de nuevas medidas terapéuticas para disminuir los acontecimientos trombóticos que siguen a un episodio coronario agudo.
La trombosis puede ocluir total o parcialmentela luz vascular y condicionar ya sea el infarto de miocardio con o sin desnivel del segmento ST6¸ o bien acontecimientos coronarios agudos sin lesión miocárdica detectable.
El mecanismo de formación del trombo sobre una placa aterosclerótica es complejo y la base fisiopatológica puede estar relacionada con la rotura del ateroma (fig. 1), la erosión superficial de la íntima o con los fenómenos hemorreológicos que se producen en la cara distal del ateroma con respecto a la corriente sanguínea. En todas estas circunstancias el trombo está formado, con participación diferente según los mecanismos fisiopatológicos, por plaquetas y fibrina, lo que condiciona habitualmente un trombo mixto7,8. Basado en este mecanismo de oclusión arterial, y tomando la trombosis como una complicación del ateroma, se crea el concepto de aterotrombosis y la terapia se orienta a frenar los mecanismos de coagulación extrínseco e intrínseco y a inhibir la activación plaquetaria. No obstante, resulta claro que la trombosis constituye el hecho final de un mecanismo que durante años se ha dejado de lado, como es la inflamación. Tratar la trombosis coronaria constituye una terapéutica útil y necesaria pero algo tardía, pues el proceso ya pudo haber determinado alteraciones importantes (a veces casi mortales) del sistema cardiovascular. Y es así como la ateroinflamación aparece como el eje central de la progresión del ateroma no complicado que lleva a la aterotrombosis. Es razonable, entonces, conocer los mecanismos que preceden a la rotura de la placa para encontrar una terapia alternativa que se adelante a la oclusión arterial trombótica.
Fig. 1. Participación de diversos factores en la formación del trombo. El signo más indica la importancia relativa de cada uno de ellos.
LA INFLAMACIÓN Y LOS ACONTECIMIENTOS CORONARIOS AGUDOS
La idea de que la inflamación está relacionada con los cuadros miocárdicos isquémicos agudos se remonta a hace más de 60 años2. Hay evidencias importantes acerca del componente inflamatorio en la patogenia de la rotura del ateroma en los acontecimientos coronarios agudos9,10. La inflamación es más importante en la rotura aguda de la placa aterosclerótica que en los cuadros de oclusión trombótica coronaria completa secundaria a una placa estable. También la inflamación es menos evidente en los cuadros oclusivos dependientes de la erosión superficial del endotelio, sin rotura del ateroma11,12. La proliferación de las células musculares lisas (accelerated progression pattern) es menos frecuente (30%) en los pacientes con angina estable que en aquellos con angina inestable (64-100%).
La pared vascular inflamada influye en la patogenia y condiciona la evolución de los pacientes con angina inestable determinando la inestabilidad de la placa y la disfunción de las células endoteliales13-16. Las células inflamatorias segregan enzimas proteolíticas que tienden a degradar la placa fibrosa. Las sustancias fibrinolíticas, conjuntamente con el sistema de las metaloproteinasas (colagenasas, estromalisinas y gelatinasas), degradan la matriz extravascular17,18 y contribuyen a la rotura de la placa. La base fisiopatológica de estas alteraciones está regulada por mediadores proinflamatorios19,20. Estas observaciones indican y avalan la importancia de la inflamación en los episodios que ocurren en la evolución de los pacientes con angina inestable.
Después de la rotura se exponen a la circulación los componentes del núcleo lipídico21, mayormente lípidos, microcalcificaciones y detritos celulares que incluyen macrófagos activados y células musculares lisas, altamente trombogénicos, que juntamente con la exposición del factor tisular22 condicionan la formación local de trombina, la activación de las plaquetas y la formación de fibrina. La inflamación seguida de rotura en el hombro del ateroma y la trombosis subsecuente determinan la progresión de la placa aterosclerótica20.
No obstante, aun cuando una de las lesiones es la clínicamente activa y da lugar a la sintomatología en los síndromes coronarios agudos, se trataría de una manifestación local de un proceso sistémico multifocal21,23 con componentes inflamatorios.
En estas condiciones la infección, especialmente por Chlamydia pneumoniae, puede alcanzar y anidar en la placa ateromatosa por su afinidad con la célula endotelial. C. pneumoniae es transportada desde el árbol respiratorio por los macrófagos derivados de los monocitos de la sangre periférica, existiendo entonces una infección latente que se activa durante la inflamación. Éstas son posibilidades que se han planteado pero que los estudios no han podido aclarar (fig. 2). El uso de antibióticos en la prevención de las complicaciones isquémicas en pacientes con coronariopatías agudas y crónicas no ha dado resultados homogéneos ni permitido certificar la importancia de la infección en las coronariopatías24-27. Aun cuando tampoco se ha podido corroborar una correlación directa entre infección por C. pneumoniae e inflamación28,29, los macrólidos utilizados en estos estudios tienen, además de su acción antibacteriana, efectos antiinflamatorios. Tal vez los distintos resultados obtenidos en las diversas investigaciones deriven de las diferencias en esa capacidad antiinflamatoria27,28.
Fig. 2. Se plantean tres posibilidades por las que Chlamydia pneumoniae podría participar en el proceso inflamatorio: a) se anida en una placa de ateroma ya inflamada; b) ya se encuentra como inquilina en la placa y la inflamación la activa participando así en el proceso, o c) es directamente la causa de la inflamación de la placa ateromatosa.
Además de los mecanismos inflamatorios mencionados, algunos componentes del sistema de coagulación, como la trombina, tienen la capacidad de favorecer la inflamación30. La expresión del factor tisular tanto en las células endoteliales como en los monocitos está en parte regulada por citocinas proinflamatorias como la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)31. Por tanto, existen varios mecanismos sinérgicos que determinan y mantienen la inflamación31 (fig. 3).
Fig. 3. Los factores de riesgo alteran el endotelio arterial y condicionan fenómenos inflamatorios; la agregación plaquetaria y la exposición del factor tisular por el endotelio y los monocitos generan trombina que, a la vez que induce la formación del trombo, favorece la inflamación.
Como consecuencia de la inflamación crónica, marcadores como la proteína C reactiva (PCR), citocinas (interleucina 6, TNF), moléculas de adhesión (molécula 1 de adhesión intercelular, ICAM-1), el fibrinógeno y algunos otros factores de la coagulación pueden encontrarse aumentados en el plasma, y alguno de ellos puede ser de valor pronóstico de futuros acontecimientos cardiovasculares32-34. La interleucina 18, que induce la producción de interferón gamma por los linfocitos T y que tiene un papel central en la cascada de la inflamación, se ha encontrado como un fuerte predictor de muerte de causa cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria tanto en angina estable como inestable35. Por otra parte, la PCR tendría una acción proinflamatoria directa sobre el endotelio vascular. Efectivamente, la infusión experimental de PCR humana recombinante induce la expresión en células endoteliales humanas de moléculas de adhesión VCAM, ICAM y E-selectina36. Cierra así un círculo donde los factores de agresión celular condicionan la inflamación y los productos que se forman favorecen el mismo proceso inflamatorio.
En los síndromes coronarios agudos, la combinación de aspirina y heparina es el tratamiento antitrombótico estándar. Cuando se suspende el tratamiento, puede detectarse un incremento de los marcadores de trombosis (fragmento 1 + 2, fibrinopéptidos, complejo trombina-antitrombina), que reaparecen aun después del uso de abciximab37,38 o se encuentran disminuidos tras el empleo de eptifibatide. Es probable que estos resultados discordantes con fármacos con efectos similares estén indicando que la causa de esa reactivación puede ser variada y múltiple, y tal vez el proceso inflamatorio intraplaca impide la passivation de la placa aterosclerótica.
Confirmando esta posibilidad, Lincoff et al39 han demostrado que el abciximab suprime el aumento de los marcadores de inflamación circulantes (PCR, interleucina 6, TNF) en pacientes sometidos a revascularización coronaria percutánea, y plantean que algunos de los efectos beneficiosos que se obtienen a largo plazo pueden derivar de cierta actividad sobre la inflamación.
El clopidogrel, cuya acción primaria es su efecto inhibidor de la agregación plaquetaria, disminuye la expresión de P-selectina y, bloqueando la interacción plaquetas-células endoteliales-monocitos, modularía el proceso inflamatorio40. Igualmente, los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) reducen la incidencia de acontecimientos clínicos coronarios y las concentraciones elevadas de los marcadores inflamatorios séricos. Los efectos de las estatinas se observaron tanto en pacientes con colesterol elevado como en aquellos con valores normales, lo que indica que esa capacidad de prevención es independiente de su acción hipolipemiante y probablemente relacionada con su actividad antiinflamatoria41. De forma semejante podrían actuar agentes antidiabéticos, como las tiazolidinedionas, que disminuyen los valores de PCR, reducción que es paralela a la de las metaloproteinasas, conjunto de enzimas que favorecen la rotura de la placa de ateroma40. La angiotensina II, además de su acción vasoconstrictora, puede favorecer la inflamación de la íntima, y ciertos efectos clínicos beneficiosos de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina pueden derivar de su capacidad para inhibir esa actividad proinflamatoria34.
Asimismo se han postulado reacciones inmunitarias innatas contra bacterias y virus como base de la aterosclerosis. Los lipopolisacáridos bacterianos, a través de los toll like receptors (TLR), que se encuentran notablemente aumentados en las lesiones ateroscleróticas41, estimulan a las células musculares lisas y la inflamación de las células endoteliales y de los macrófagos, lo que hace pensar en un mecanismo por el cual las bacterias pueden favorecer el proceso inflamatorio del ateroma41. El hallazgo reciente de que el polimorfismo del TLR-4, que disminuye la respuesta a los microorganismos gramnegativos, está asociado a una disminución del riesgo de aterosclerosis42 refuerza esta participación de los TLR en la inflamación y el ateroma.
Trabajos recientes han detectado un aumento del número de pacientes con afecciones coronarias y muerte en el período invernal y durante epidemias de gripe43. En estas circunstancias puede existir una reacción autoinmune que estimula y prolonga el proceso inflamatorio, ya que la infección con el virus de la gripe promueve la infiltración de macrófagos en la pared arterial44. Dos estudios relacionan el beneficio de la vacuna contra la gripe y las coronariopatías. Naghavi et al45 observan que pacientes con coronariopatías crónicas que habían sido vacunados contra la gripe presentaban una asociación negativa en la posibilidad de padecer un nuevo cuadro de infarto de miocardio. Por su parte, Gurfinkel et al46 obtienen una disminución de la muerte cardiovascular en pacientes con infarto de miocardio, con o sin elevación del segmento ST, vacunados contra la gripe.
Varios mecanismos de lesión endotelial condicionan un estado inflamatorio local (fig. 3). El desarrollo de las lesiones en diversas enfermedades, como las dislipemias, la hiperhomocisteinemia, la hipertensión, la diabetes, la obesidad, el síndrome metabólico y la disfunción renal, está relacionado con la inflamación39 y la inmunidad podría estar comprendida entre estos estados de alto riesgo y la inflamación ser el factor mediador central.
LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS
Las ciclooxigenasas regulan la formación de tromboxano A2 y de prostaciclina y participan en el proceso inflamatorio. Existen dos isoformas de la ciclooxigenasa (COX) derivadas de genes separados47. La COX-1 es constitutiva de diversos tejidos y es la responsable de la conversión del ácido araquidónico en los endoperóxidos cíclicos que dan lugar a la formación de un fuerte agregante plaquetario y vasoconstrictor, el tromboxano A2, y un fuerte inhibidor de la agregación plaquetaria y vasodilatador, la prostaciclina, además de otras sustancias intermedias con diversa actividad biológica. Por su parte la COX-2 es la enzima rápidamente inducible en el sitio de la inflamación es expresada por las células endoteliales, las células musculares lisas y los macrófagos en las lesiones ateroscleróticas, y tiene gran importancia en el proceso inflamatorio48.
La aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen un efecto inhibidor no selectivo de la COX-1 y COX-2.
Aun cuando en estudios previos donde se utilizaron antiinflamatorios no pudo demostrarse, ya fuera por la medicación utilizada o por el diseño aplicado en la investigación, una disminución de las complicaciones trombóticas después de un episodio coronario agudo49,50, existen pautas fisiopatológicas como las descritas anteriormente y hechos clínicos que hacen pensar en la necesidad de incluir ciertos antiinflamatorios en el arsenal terapéutico de esta enfermedad.
Burleigh et al51 encuentran que la COX-2 favorece las lesiones ateroscleróticas en ratones deficientes en receptores para la LDL e indican la posibilidad de que los antiinflamatorios podrían utilizarse en la prevención de la aterosclerosis.
La inhibición de la COX-2 puede disminuir la inflamaci&oacu te;n vascular y con ello reducir la infiltración monocítica, mejorar la disponibilidad del óxido nítrico y, de esa forma, reducir la progresión de la aterosclerosis y mejorar la estabilidad de la placa52.
En el Physicians' Health Study53, Ridker et al encuentran que la PCR es un marcador predictivo en el infarto de miocardio y que el uso de aspirina se asocia a una reducción significativa del riesgo, y apuntan que ello se debe a su actividad antiinflamatoria. En estudios en ratones varias citocinas aumentadas durante la aterogénesis experimental se ven reducidas significativamente por el tratamiento con aspirina54.
Se ha descrito una nueva generación de AINE que inhiben selectivamente la COX-2. Entre ellos se incluyen el celecoxib, el meloxicam y el rofecoxib.
Estos fármacos producen, contrariamente a los antiinflamatorios con mayor efecto de inhibición de la COX-1, una disminución en la formación de la prostaciclina del endotelio vascular sin modificar la formación de tromboxano plaquetario y, con ello, pueden condicionar un riesgo trombótico (fig. 4). Así, se encontró en el estudio VIGOR55 un aumento de las complicaciones trombóticas cardiovasculares del rofecoxib con respecto al naproxeno, un AINE con mayor efecto inhibitorio de la COX-1. En cambio, en el estudio CLASS56, donde se compararon el celecoxib y los AINE ibuprofeno y diclofenaco, no hubo diferencias en las complicaciones trombóticas coronarias.
Fig. 4. La aspirina y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que inhiben la ciclooxigenasa 1 (COX-1), reducen la formación tanto de prostaciclina del endotelio vascular como del tromboxano de la plaqueta. Los AINE con acción preferencial sobre la COX-2 no modifican la generación del tromboxano plaquetario, mientras inhiben la formación de la prostaciclina endotelial. Las flechas indican «inhiben» y las flechas cortadas indican «sin efecto».
Si bien es teóricamente posible, a través del análisis de varios estudios no pudo corroborarse que el rofecoxib (y tal vez otros inhibidores de la COX-2) produzca un mayor número de complicaciones cardiovasculares. Los resultados parecen depender no del aumento de las complicaciones trombóticas inducidas por el rofecoxib, sino del efecto protector que resulta de la actividad antiplaquetaria del naproxeno57,58.
El uso concomitante de aspirina y heparina es la medicación aceptada en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. A través de la inhibición de la formación del tromboxano A2 plaquetario por la aspirina se equilibraría la carga trombótica que, teóricamente, podrían determinar los inhibidores específicos de la COX-2.
El meloxicam posee una potente actividad antiinflamatoria y baja toxicidad gástrica59,60 inhibiendo más fuertemente la síntesis de prostaglandina en el sitio de la inflamación que en la mucosa gástrica61, con lo que los efectos digestivos son menos frecuentes.
Postulamos que la disminución de la ateroinflamación llevaría a la reducción de los acontecimientos aterotrombóticos. Con ese concepto realizamos un estudio piloto62 en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, donde se incluyó a 120 enfermos tratados con heparina y aspirina, a 60 de los cuales se les administraron, en el momento del ingreso, 15 mg de meloxicam por vía intravenosa, seguidos de 15 mg diarios por vía oral que se mantuvieron durante 30 días. Durante el ingreso en la unidad coronaria (media, 4,4 días) la conjunción de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte fue significativamente menor (p = 0,007) en el grupo tratado con meloxicam. Resultados también significativos se obtuvieron cuando se tomaron como puntos finales infarto de miocardio más maniobras de revascularización miocárdicas más muerte (p = 0,034). Estas variables se mantuvieron diferentes tanto a los 30 como a los 90 días de seguimiento. Al tratarse de un estudio piloto será necesario llevar a cabo un estudio a mayor escala para corroborar los resultados obtenidos por nuestro grupo52.
El concepto de aterotrombosis es fisiopatológicamente tardío en la cascada de acontecimientos. La ateroinflamación se ubica en una etapa más temprana y cuando la afección isquémica miocárdica aún no se ha producido. Creemos, por tanto, que hay suficientes fundamentos fisiopatológicos y bases clínicas para seguir investigando, en los síndromes coronarios agudos, las posibilidades terapéuticas de los diversos AINE con inhibición preferencial de la COX-2. Su uso en las coronariopatías crónicas es otra posibilidad por investigar.
Correspondencia: Dr. R. Altman.
Centro de Trombosis de Buenos Aires.
Viamonte, 2008. 1056 Buenos Aires. Argentina.
Correo electrónico: draltman@arnet.com.ar